CN101035513A - 组织增强植入物和方法 - Google Patents

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Abstract

一种组织增强植入物和方法，以及适用于人体组织增强的组合物，所述组合物包含结晶葡聚糖微粒。

Description

组织增强植入物和方法
技术领域
本发明通常涉及用于组织增强(tissue enhancement)的生物相容性植入物(implant)和方法。
背景技术
组织增强，诸如软组织增强已用于医疗和美容目的。所述增强可以是外科性的(如整形手术增强)和非外科性的(如注射能够增加和提高组织性能的生物材料)。此处使用的术语“增强”包括组织体积的增加(例如：组织增大)和/或组织功能的改善。术语“生物材料”是用于人体治疗的材料，如提供组织增强的材料。
例如，医学软组织增强可用于治疗HIV阳性个体的面部消瘦或脂肪萎缩。面部脂肪萎缩指导致瘦骨嶙峋的憔悴的外表的面颊和颞部皮下脂肪消失。该情况可以从轻微而变得严重。如同其他脂肪萎缩的症状，或身体脂肪异常症状(例如四肢和臀部脂肪消失)，对面部消瘦唯一确定已知的是它存在。还未能确定其确切原因并且预防该症状的成功方案尚不清楚。最近开发出的一种面部消瘦的美容治疗方法，聚乳酸(PLA)微球(以商标New-Fill_进行销售)在欧洲临床试验和轶事性报道(anecdotalreport)中显示出很好的耐受性。虽然该治疗方案已在欧洲和墨西哥得到批准，但New-Fill进入美国的前景仍然是不确定的。
美容性软组织增强已被用于增加面颊、嘴唇、胸部、臀部和腿部的体积以及用于减少皮肤的皱纹和褶皱。其他美容性软组织增强已被用于鼻成形术(鼻整形)。
最近，荷兰Rofil Medical International已经以商标Reviderm Intra_开发了一种含有葡聚糖微球和透明质酸(也称为hylan gel)的软组织增强组合物。该组合物被用于减少皮肤的皱纹和皱褶。如Rofil网站，www.rofil.com所提供的，Reviderm Intra_每1ml注射液中含有如下成分：20mg透明质酸、25mg葡聚糖微球、9mg氯化钠、1mg磷酸盐缓冲剂以及用无菌水添加至1ml。所述微球分散在稳定的交联药用级透明质酸凝胶中。所述微球为正球形并具有40～60微米的尺寸。从www.rofil.com网站上葡聚糖微球的照片看，显示这些微球为交联的可膨胀微球。
葡聚糖微球的功能为刺激注射部位处的新组织的生长以抚平皱纹。换言之，所述微球引发胶原质的合成，进而建立新的胶原质网络，同时补充软组织中透明质酸的储备。透明质酸恢复皮肤里天然体液的平衡以强化皱纹的移除。
www.rofil.com网站推荐在每个疗程中小剂量多次注射RevidermIntra_。因为葡聚糖微球和透明质酸是可生物降解的，此填充物能维持12～24个月。因此，Reviderm Intra_要求重复施用，并且作为软组织填充物只具有有限的持续时间。
发明内容
本发明的一个优选方面提供了一种适用于人体组织增强的含有结晶葡聚糖微粒的组合物。
本发明的另一个优选方面提供了一种人体组织增强的方法，所述方法包括将含有结晶葡聚糖微粒的组合物引入人体组织以增强人体组织。
附图说明
图1是在MW为40.0kDa的葡聚糖的55.0％(重量/重量，W/W)水溶液中自发形成的结晶葡聚糖微粒的照片。
图2A是图1中所示结晶葡聚糖微粒的截面的照片。
图2B是图2A中所示微粒的截面的照片。可以看到微粒的微孔结构。
图3是结晶葡聚糖微粒的聚集体的照片。
图4是含有如图3所示的结晶葡聚糖微粒的皮下注射植入物的照片。
图5是含有如图3所示的结晶葡聚糖微粒的肌肉注射植入物的照片。
图6A、6B和6C是已注入有含结晶葡聚糖微粒的植入物的小鼠肌肉的截面的照片(分别为注入后第1天、第4天和第28天)。
图7A和7B是已注入有含结晶葡聚糖微粒的植入物的小鼠肌肉的截面的照片(注入后第180天)。
图8A、8B、8C、8D、8E、8F和8G是已注入有含结晶葡聚糖微粒的植入物的小鼠皮肤的截面的照片(分别为注入后第1天、第4天、第28天、第180天、第180天和1年)。
图9是在肌肉注射后第14天带荧光标记的大分子从含结晶葡聚糖微粒的植入物中缓慢释放至小鼠肌肉组织内的照片。
图10是从植入物中释放质粒DNA后小鼠肌肉组织中报告基因表达的照片。
图11是PEG水溶液在含如图1所示的结晶葡聚糖微粒的葡聚糖(MW 500kDa)水溶液中形成的乳液的照片。
图12是含有如图1所示的结晶葡聚糖微粒的葡聚糖(MW 500kDa)水溶液在PEG水溶液中形成的乳液的照片。
图13是PEG水溶液在含有如图1所示的结晶葡聚糖微粒的葡聚糖(MW 500kDa)水溶液中形成的肌肉注射乳液的照片。
图14是PEG水溶液在含有如图1所示的结晶葡聚糖微粒的葡聚糖(MW 500kDa)水溶液中形成的皮下注射乳液的照片。
图15A和15C示意性地描述了不同种类的颗粒和相在水性两相系统中的分配行为。
图15B是基于两相系统的植入物结构的截面照片。
具体实施方式
现在将在下文中参考附图更完整地描述本发明，所述附图中显示了本发明的实施方式。然而，本发明可以体现在很多不同形式中而不应认为局限于在此列出的实施方式。另外，提供了这些实施方式以使本公开内容是详细和完整的，并将本发明的范围完整地告知本领域技术人员。全文中相同的附图标记指代相同的要素。
本发明人已经意识到含结晶葡聚糖微粒的组合物可用于增强组织，例如软组织。当涉及到组织时，术语“增强(enhance，enhancement)”包括组织增大(即，组织体积的增加)和/或组织功能的改善。对于软组织增强，结晶葡聚糖微粒具有很多优势。其溶解产物可以通过正常生理途径容易地从体内排出。葡聚糖微粒无毒、无致免疫性、生物相容、可生物降解且不含动物产品。微粒制造过程中不需要使用如果遗留在微粒中会对人体有害的有机溶剂。在结晶葡聚糖微粒中不涉及化学交联。这会形成其多孔结构可用于生物分子的扩散和吸收的多孔微粒。可选的是，例如生长因子等组织增强剂可以位于葡聚糖微粒的孔中用于随时间从孔中进行受控释放。这将增加组织增强的持续时间。此外，结晶葡聚糖微粒的表面特性很容易为贴壁依赖性细胞而进行优化。
术语组织增强包括任何合适的组织所需的任何合适的增强技术。优选所述组织是人体软组织。术语增强包括，但不局限于增加组织体积，去除或减少皮肤皱纹和/或皱褶，治疗面部消瘦或脂肪萎缩和向进行整形手术的组织内提供填充材料。因此，术语组织增强包括外科性的增强以及非外科性的增强或整容增强。所述含有结晶葡聚糖微粒的组合物可用于修复美容缺陷、组织内先天性异常和/或后天缺损。
组合物优选包含含有例如溶剂等生物相容性流体载体的悬浮液，其中葡聚糖微粒位于所述生物相容性流体载体中。优选的流体载体包括水，例如无菌水。然而，PBS(磷酸盐缓冲液盐水)和适当的有机溶剂(例如醇类溶剂)也可与水组合使用。所述流体载体可占组合物的1体积％～99体积％，同时微粒和治疗试剂(如果存在的话)可占组合物的99体积％～1体积％。
优选所述组织增强组合物包含通过在组织中形成植入物而用作组织增强剂的多孔结晶葡聚糖微粒。所述增强组合物可用作填充物(即，增加组织的体积)和用于刺激注射部位处的新组织生长。
作为另一种选择，所述组织增强组合物包含多孔的结晶葡聚糖微粒和附加的组织增强剂。最优选的是，至少一部分所述组织增强剂位于葡聚糖微粒的孔中。因此，所述组合物可用作受控释放系统。一些组织增强剂可位于葡聚糖微粒的表面和/或位于葡聚糖微粒之间。
在一个实施方式中，受控释放组织增强剂包含肉毒杆菌毒素，例如肉毒杆菌毒素A型(例如以商标BOTOX_销售的存在于包含人体血清白蛋白和NaCl的组合物中的毒素)、B型、F型、C1型、D型、E型和/或G型。如美国专利6,585,993所描述(此处整体引入作为参考)，所述含肉毒杆菌毒素的组合物可以肌肉注射以治疗眉部皱纹(眉间线，glabellarline)、通过耻骨直肠肌肌肉的括约肌间注射治疗便秘、通过注入眼睑肌肉治疗睑痉挛，以及治疗上肢痉挛。如美国专利6,585,993所述，根据最终用途，所述组合物可以包含5～200单位肉毒杆菌毒素。例如，将5～10单位的毒素用于治疗具有皱纹的眉部。
与肉毒杆菌毒素一起使用多孔结晶葡聚糖微粒是有利的，这是因为与不含有葡聚糖微粒的组合物相比可以使用更少量的毒素，而且因为高毒性的毒素可在长时间内从孔中受控释放。因此，在将组合物注入皮肤以后，组织并不立即接触大量毒素。这提高了毒素注射的安全性，并延长了治疗的持续时间。
可选的是，微粒可以在其至少部分表面上进一步包含细胞粘着促进剂或细胞。所述细胞优选是来自受治疗者的自体细胞。最优选的是，所述细胞是来自于与被治疗的组织相同类型的自体细胞，例如脂肪细胞、肌肉细胞、真皮细胞和表皮细胞。“细胞粘着促进剂”指任何因为其存在于微粒之中或与微粒相结合而能够促进或增强细胞对微粒表面的粘着性的化合物。这些化合物通常是通过共价键或通过蛋白质与葡聚糖之间的粘着而结合在微粒表面上的蛋白质。
所述组合物还可以可选地包含治疗剂或预防性试剂、放射不透性试剂(radio-pacifying agent)、造影剂或其他可检测的物质、靶向剂或其混合物，为组织提供除增强以外的治疗性益处或其他益处。“治疗剂”指任何为整个有机体提供改善其生物或生理性质的治疗效果和/或治疗或治愈哺乳动物的一种或多种疾病的任何物质。治疗剂的例子有预防或缓解炎症影响的消炎剂或抗菌剂、抗病毒剂或抗组胺剂。
在一个优选实施方式中，将所述包含多孔结晶葡聚糖微粒的组织增强组合物封装(package)起来用于组织增强。在该实施方式的一个方面，所述组合物以施用于人的一定剂量放置在容器中。所述容器可以包括任何能够容纳悬浮液、凝胶或固体形式的组合物的容纳物。例如，所述容器可以包括塑料或玻璃瓶、试管、滴管、小袋和/或其他合适的容器。最优选的容器形式是预先填充的注射器，因为其方便且易于操作。
在另一个优选方面，所述容器包括用于指导通过例如注射等对人施用所述组合物的说明书。该说明书可以印刷在该容器上，例如直接印刷在该容器上或者印刷在附着在该容器上的标签上，或者与该容器一起包装，例如印刷在纸上与容器一起包装在纸板盒中或者药袋中。该说明书可以描述每剂组合物的施用量、剂量施药的频率、施药位置、注射时如何计量组合物的剂量和/或任何其他对保健从业者和/或美容专家合适的指示。作为选择，所述说明书可包括用于以电子学方法或可听见地获取剂量和施用说明书的指导，例如指向包含说明书的网站的链接或者提供有声说明书的电话号码或者录音。
在本发明的另一个优选方面，含有结晶葡聚糖微粒的组织增强组合物在适用于人体组织增强的试剂盒中提供。所述试剂盒可在销售点提供，或者可以由保健从业者和/或美容专家在施用组合物前由分开的部件组装而成。所述试剂盒包括含有结晶葡聚糖微粒的组合物，和用于将结晶葡聚糖微粒提供至人体组织内以增强组织的设备。所述设备可以包括任何合适的设备，例如注射器和针头。优选在施用组合物前将所述组合物从贮存容器中供给至注射器。
一种人体组织增强的方法包括将含有结晶葡聚糖微粒的组合物引入人体组织以增强人体组织。优选将所述组合物引入到诸如皮组织等人体软组织中。如果需要，所述组合物可进一步含有附加的软组织增强剂，所述软组织增强剂可随时间从微粒孔中受控释放。组织增强是指因外部作用导致的诸如皮肤和相关区域等组织的自然状态的任何改变。例如，可通过皮组织增强改变的区域包括但不局限于表皮、真皮、皮下层、脂肪、立毛肌、毛干、汗孔和皮脂腺等。
一种优选的施用方法是将组合物注射至受治疗者的需要组织增强的区域。所述注射可通过注射器、导管、针头和其他用于注射或注入液体介质中的微粒的方法进行。在优选实施方式中，将可注射组合物注射给受治疗者是通过将组合物注射到受治疗者需要组织增强的区域而进行。所述注射可在受治疗者身体的需要进行治疗的任何区域进行，包括但不局限于面部、颈部、躯干、手臂、手、腿部和脚部。可以注入指定区域的任何位置，例如表皮、真皮、脂肪、肌肉或皮下层。也可以将所述组合物体外注射到器官、器官组成部分、或组织中，然后将这些器官、器官组成部分或组织包埋至受治疗者身体、器官或器官组成部分内。根据受治疗的特定组织缺陷的属性和位置决定注射频率和注射量。
皮肤组织增强方法适用于皮肤轮廓缺陷的治疗，所述皮肤轮廓缺陷通常由衰老、环境性暴露、体重减少、怀孕、受伤、手术或诸如HIV诱发的脂肪萎缩、痤疮和癌症等疾病导致。所述轮廓缺陷包括但不局限于皱眉纹、愁纹(worry lines)、皱纹、眼角皱纹、木偶纹、妊娠纹，和由损伤、创伤、咬、手术、疾病或事故导致的内外伤疤。
在一个优选方面，诸如嘴唇、胸部、臀部、面颊和腿部组织等软组织例如可以通过增大组织体积得到增强。因此，提高人体软组织体积的方法包括将有效量的含有结晶葡聚糖微粒的软组织填充组合物提供到人体软组织中以增大软组织的体积。
在另一优选方面，将含有结晶葡聚糖微粒和可选的软组织增强剂的组合物引入到诸如表皮、真皮、脂肪、皮下层或肌肉等人体皮肤组织中，以通过去除或减少皮肤组织的皱纹和褶皱中的至少一种而增强所述软组织。因此，去除或减少人体皮肤组织的皱纹和褶皱中的至少一种的方法包括将有效量的含有结晶葡聚糖微粒的软组织增强组合物注射到含有皱纹和褶皱中的至少一种的人体皮肤组织中以去除或减少所述皱纹和褶皱中的至少一种。
在另一个优选方面，在整容手术后将含有结晶葡聚糖微粒的组合物作为填充物引入到进行了所述整容手术的人体软组织中。所述组合物可以包含所述流体载体并通过注射引入。
在另一个优选方面，将含有结晶葡聚糖微粒的组合物引入人体软组织以治疗脂肪萎缩。因此，治疗人体脂肪萎缩的方法包括将含有有效量结晶葡聚糖微粒的组合物引入到受脂肪萎缩侵袭的人体软组织区域。
虽然上述说明集中于增强人体软组织，但本发明的方法和组合物不应当被看作如此限定。上述方法和组合物也可用于增强除人以外的哺乳动物的组织以及治疗与哺乳动物组织有关的各种医学症状和疾病。
葡聚糖微粒可通过任何适当的不涉及有意交联的结晶过程制得。优选地，但并非必需地是，不使用有机溶剂，在水性溶液中形成微粒。生产非交联的、多孔结晶葡聚糖微粒的方法包括诸如葡聚糖水溶液等葡聚糖溶液的制备、进行结晶过程以形成结晶多孔葡聚糖微粒，并且如果需要，从溶液中分离结晶多孔葡聚糖微粒。
如果需要使可选的附加组织增强剂存在于组合物中，则在已经将微粒结晶从而形成水性悬浮液以后，在水中混合结晶葡聚糖微粒和组织增强剂。通过将增强剂提供到溶液中再进行结晶或者通过将分离出的微粒和增强剂提供到诸如第二水溶液等第二溶液中，可将增强剂渗透到微粒的孔中。可在将所述试剂加入到诸如水的溶剂中之前、同时和/或之后将微粒加入到该溶剂中。例如，可首先形成多孔微粒，然后将增强剂提供到含有微粒的溶液中以使增强剂渗透到微粒的孔中。当然，在此过程中一些增强剂也可附着到微粒的表面上。
如果附加增强剂存在于组合物中，则微粒优选具有足够的孔隙率以在孔中容纳增强剂并提供增强剂从孔中的延时释放。换言之，增强剂是随时间从孔中释放，例如在一小时中，例如在几小时到几个月里，而不是立即完全释放。因此，颗粒材料，孔径和孔体积可根据所使用的增强剂的类型、需要释放的增强剂的量、释放增强剂的持续时间、增强剂将释放的环境以及其他因素进行选择。优选的是，增强剂并未包封在微粒中(即，微粒并不作为壳内存在增强剂核的外壳)。然而，如果需要，除了位于微粒的孔中，部分增强剂也可封装在微粒壳中和/或附着在微粒表面。增强剂位于孔中提供了增强剂的优化的延时释放。相反，附着在微粒表面的增强剂通常释放过快，而封装在微粒中的增强剂通常不能及时释放而且会随着微粒壳的崩解立刻完全释放。
可以在形成微粒的溶剂中将微粒施用给哺乳动物。作为选择，也可以将它们从形成微粒的溶剂中移除并放置在水中或其他用于施用的水性溶液中，或者干燥并以干凝胶或粉末形式提供。
如下具体例子不应当看作对本发明范围的限制。
本发明人已通过试验发现，在0℃～99.9℃的温度范围，在分子量为1.0kDa～200.0kDa的葡聚糖的浓缩水溶液(10％～90％W/W)中自发形成了具有0.5微米～3.5微米平均直径的结晶葡聚糖微粒。优选将分子量为40kDa、50％W/W和60℃的葡聚糖水溶液用于结晶葡聚糖微粒的制备。微粒可具有任何合适的形状，例如规则或不规则的形状，但优选为球形，并优选直径为10微米或更小，例如0.5微米～5微米。
透射式电子显微镜揭示了所述结晶葡聚糖微粒的微孔结构(见图2A、2B)。优选的是，微粒的孔隙率是至少10体积％，例如约10％～约50％，更优选为约20％～约40％。因此，所述结构包括具有位于浓缩悬浮液中的颗粒或干凝胶中的颗粒之间的大孔隙率的区域的微孔性微粒。
结晶葡聚糖微粒的水性悬浮液的喷雾干燥已显示出可制造具有10.0微米～150.0微米的直径范围的结晶葡聚糖微粒的基本球形的聚集体。(见图3)。
形成葡聚糖微粒的方法的非限制性例子如下。在500ml实验室烧杯中将50.0g来自Amersham Biosciences的葡聚糖T40(40kDa分子量)加入到50.0g无菌蒸馏水中以得到50％w/w溶液。在60℃(例如水浴)下，将混合物在磁力搅拌器上以50rpm进行搅拌直到葡聚糖完全溶解并得到澄清溶液。可以对所述溶液进行真空处理以除去所有夹杂的空气。将所述澄清溶液例如用盖子(诸如Tyvek_盖子)遮盖后放置在60℃的实验室烘箱中。3.5小时后，作为形成结晶葡聚糖微粒的结果得到混浊粘性悬浮液。
为去除未结晶葡聚糖，用250ml无菌蒸馏水通过例如3,000g、30分钟的离心来洗涤微粒三次，或通过过滤例如1份微粒和10份水的稀释微粒悬浮液(使用3×250ml蒸馏无菌水，通过无菌过滤器)来洗涤微粒。将微粒放置在500ml实验室烧杯中并在60℃的实验室烘箱中干燥8～12小时以达到约3～5％的水分水平。所得干燥粉末由平均直径为约2微米的颗粒构成。
结晶葡聚糖微粒或其聚集体的浓缩悬浮液在小鼠实验中试用作植入物以测试其注入到动物体内后的生物相容性。
图4和图5显示了在实验动物(小鼠)的皮下(图4)和肌肉内(图5)注射后组织里的植入物。在180天里没有在动物组织中检测到炎性反应。
图6A、6B和6C分别显示了在注射后1天、4天和28天时小鼠肌肉组织中的植入物。图7A和7B均显示了注射后180天时小鼠肌肉组织中的植入物。
图8A、8B和8C分别显示了皮下注射后第4天、第11天和第28天时的植入物。图8D和8E均显示了皮下注射后180天时的植入物。图8F和8G均显示了皮下注射后一年时的植入物。如图8G所示，在植入部位形成了正常组织而不是疤痕组织。因此，植入物在人体软组织中保留至少一年而不是完全降解，且基本上没有不利作用。
在实验中已证实了大分子从植入物中的缓慢释放，在所述实验中，将大分子溶解在结晶葡聚糖微粒或其聚集体的水性悬浮液中，然后进行注射。
图9和图10显示了含有荧光标记大分子(FITC-葡聚糖，MW 500kDa)的植入物以及在肌肉注射后第14天大分子从植入物向小鼠肌肉组织中的缓慢释放(图9)和在质粒DNA从植入物中释放后在小鼠肌肉组织中报告基因的表达(图10)。
基于结晶葡聚糖微粒及其聚集体的植入物的自组装结构可在两相系统的基础上形成。
诸如油滴、脂质体、微米和纳米颗粒和细胞等胶体系统可以分散在结晶葡聚糖微粒的悬浮液中并进行注射，以便在施用到哺乳动物体内后形成植入物释放型治疗剂。
例如，在油的情况下，可形成特定种类的植入物结构，其中由分散在水或诸如多糖(例如葡聚糖)等有机高分子的水溶液中的结晶葡聚糖微粒或其聚集体构成的外壳围绕着油核。所述结构可称为胶囊。应当注意的是所述外壳可包括当胶囊被组织包围时产生的近似球状的外壳。然而，当胶囊位于例如骨头等屏障(barrier)附近时，所述胶囊所包含的核可以位于以下两侧之间：一侧是一个或多个微粒壁，而另一侧是所述屏障。此外，尽管将油用作说明性实例，但所述核可包含其他材料，例如其他聚合物、细胞等。
应用两相水性系统来形成胶囊结构。当不同聚合物的水溶液在一定浓度以上混合时，它们经常形成不可混溶的液体两相溶液。每一相通常包括超过90％的水而且能被缓冲并使其等渗。如果将颗粒悬浮液加入到这样的系统中，通常发现颗粒在两相中分配不均。因为在这些系统中的分配直接取决于颗粒表面性质，所以该优先分配行为可以作为用于区分颗粒的分离过程的基础。具有不同表面性质的颗粒表现出充分不同的分配行为。
在两相系统中颗粒的竞争性相吸收依赖于聚合物的化学性质。两相聚合物法已应用于分离或区分细胞、蛋白、核酸和矿物(“Partitioning inAqueous Two-Phase Systems”，1985，H.Walter，D.Brooks，和D.Fisher编著，Academic Press出版)。
结晶葡聚糖微粒在来源于例如葡聚糖/聚乙二醇(PEG)混合物的相系统中的分布试验揭示出葡聚糖微粒优先存在于葡聚糖相中，而其他PEG相能分散在该葡聚糖相中从而形成W/W乳液，而在PEG相的体积大于葡聚糖相的体积的情况下则相反，如图11和图12所示。
图11是PEG水溶液在含有结晶葡聚糖微粒的葡聚糖水溶液中形成的乳液的照片。在图11的结构中，PEG相的体积小于葡聚糖相的体积。葡聚糖相含有葡聚糖和结晶葡聚糖微粒。因此，PEG相形成一个或多个由葡聚糖/葡聚糖微粒外壳包围的球状核(即封闭孔结构)。
图12是含有结晶葡聚糖微粒的葡聚糖水溶液在PEG水溶液中形成的乳液的照片，其中PEG相的体积大于葡聚糖相的体积。在该情况下，葡聚糖相形成一个或多个由PEG相包围的含葡聚糖微粒的球体(即当PEG消散在组织液中时在活体内形成的开放孔结构植入物)。如图12中可以看到，较小体积(液滴)的葡聚糖相形成大球状的葡聚糖/葡聚糖微粒核(图12右下角)，较小的含有葡聚糖/葡聚糖微粒的球体加入其中并与其融合。
因此，当第一相(例如PEG相和其内含物，诸如治疗剂和/或增强剂或含有它们的微粒或制造它们的细胞)的体积与第二相(例如葡聚糖相和其内含物，诸如葡聚糖微粒)的体积的比率小于1时，则通过自组装形成由第二相外壳包围第一相核的胶囊。如果组合物含有优先分配进入PEG相的治疗或增强剂和优先分配进入葡聚糖相的葡聚糖微粒，则通过自组装，治疗或增强剂有选择地分配进入PEG核而微粒有选择地分配进入并形成围绕该PEG核的外壳。
乳液可通过混合分别制备的葡聚糖相和PEG相而制得，而且二者可以是分别优先存在于PEG相或存在于葡聚糖相中的不同类型的颗粒的悬浮液。原则是颗粒向不同聚合物相内的分配取决于它们的表面结构和聚合物溶液中的颗粒的界面能。
将含有结晶葡聚糖微粒的水性两相系统注射入实验动物组织中揭示了如图13和图14所示的具有胶囊结构的植入物的形成。在该两相系统中葡聚糖相的体积大于PEG相的体积。图13和图14均显示了通过自组装在活体内(即在注射入哺乳动物组织中后)形成了具有PEG核和葡聚糖/葡聚糖微粒外壳的胶囊。所述外壳包括相邻微粒间的大孔区域以及微粒自身中的微孔区域。
应当注意的是所述葡聚糖微粒可以由与两相系统中提供的溶液中的葡聚糖分子量不同的葡聚糖制得。因此，所述结晶葡聚糖微粒可以在较低分子量葡聚糖溶液中形成，例如5kDa溶液，而不是提供至两相系统中的葡聚糖溶液，它可以是500kDa的葡聚糖。较低分子量溶液可以用以减少结晶时间和提高结晶速率。另外，较低分子量的微粒在活体中可更快地溶解。
由两相系统形成的胶囊结构是有利的，因为与从包含含有微粒的单相的组合物中释放相比，它允许治疗或增强剂从核中更均匀和更长时间地释放。另外，相信通过使用胶囊结构，与使用单相系统相比，需要更少量的微粒即可实现相同或更好的试剂延时释放。另外，通过控制两相系统中微粒的量，相信可以控制微粒外壳的厚度。两相系统中更大量的微粒导致更厚的外壳。因此，可以通过控制外壳的厚度来控制从胶囊核中释放试剂的数量、持续时间和/或时机。因此，可为每一个患者或每一组患者定制试剂的释放方式。
应当注意的是虽然将PEG和葡聚糖用作两相材料的实例，但也可以替代使用任何其他能够显示出如下相形成行为的适合材料。图15A示意性地描述了不同类型的颗粒在水性两相系统中的分配行为。例如，图15A中显示了三种类型的分子或分子聚集体(其为优选颗粒10、12和14)以及两相16和18。然而，可以有两种或三种以上颗粒。所述颗粒可以是由有机和/或无机材料、脂质体、活体细胞、病毒和大分子制得的诸如微球或纳米球体等微粒。第一类颗粒10优先在第一相16内析出。第二类颗粒12优先析出至第一相16和第二相18之间的界面。第三类颗粒14优先在第二相18内析出。因此，由前述非限制性实例类推，第一颗粒10可含有治疗或增强剂，第二颗粒12和/或第三颗粒14可含有结晶葡聚糖微粒，第一相16可包含PEG相且第二相18可包含葡聚糖相。
如果将较少量的第一相16提供至较大量的第二相18中，如图15A的区域20所示，将在第二相18中形成胶囊型结构，所述胶囊型结构包含其中含有第一类颗粒10的浓缩物的第一相16的离散的球体。第二类颗粒12可位于相16、18的界面处并作为胶囊的外壳。颗粒14分散在第二相18中和/或形成胶囊外壳。
相反，如果将较少量的第二相18提供至较大量的第一相16中，如图15A的区域22所示，将在第一相16中形成胶囊型结构，所述胶囊型结构包含其中含有第三类颗粒14的浓缩物的第二相18的离散的球体。第二类颗粒12可位于相16、18的界面处并作为胶囊的外壳。颗粒10分散在第一相16中和/或形成胶囊外壳。两相系统20和22可以例如通过注射或手术植入到哺乳动物(例如动物或人)中用作植入物。因此，胶囊形成了结构化的三维植入物，其中核用作透过外壳受控释放的治疗或增强剂的贮藏地或仓库。相反，具有均匀微粒分布的植入物是非结构化的植入物。
此外，颗粒(即，分子聚集体)10、12和14可由液体材料(例如油)或能够有选择地分配进入其中一相的大分子替代。应当注意的是当某种颗粒和试剂有选择地分配时，术语“有选择地分配”不一定意味着该颗粒或试剂100％分配进入其中一相。然而，有选择地分配的物质中的大部分、优选80％的被分配物质分配至其中一相。
图15B描述了基于图15A中示意性描述的两相系统的植入物结构的截面的扫描电子显微镜图像。将包括第一葡聚糖相、第二PEG相和结晶葡聚糖微粒的两相水性组合物注射入琼脂糖凝胶中。该凝胶组合物通过阻止结晶葡聚糖微粒从注射侧扩散而模拟哺乳动物组织。图15B中的图像描述了核-外壳植入物结构的形成。所述核包括由外壳34包围的区域30和32。区域30是在切割凝胶以进行截面SEM成像前填充有PEG相区域的空隙。当在横切过程中切割凝胶时，PEG相区域从凝胶中滴出。区域32是位于结晶葡聚糖微粒中包含PEG液滴的核外围部分。区域34是含有用以包围含有PEG的核并将其保持在适当位置的结晶葡聚糖微粒的外壳。
不希望限制于特定理论，本发明人相信如图15B所示的核-外壳结构可以通过如图15C示意性显示的自组装形成。当第一相16和第二相18(例如不同的、不相容聚合物的水溶液)存在于合适的储存容器19(诸如玻璃烧杯或小瓶)中时，一相16浮在另一相18上。当将该两相式组合物注射入限制颗粒16和18自由流动的材料(例如哺乳动物组织或诸如模拟该组织的凝胶等基体材料)中时，组合物自组装为核-外壳结构。首先，以较小体积存在的相形成近似球形，如图15C的中间部分所示。随后球形体相互联合以形成由其它相的外壳包围的近似球形的单相核，如图15C的底部所示。虽然已经描述了多相系统的两相系统实例，但如果需要，多相系统中可具有多于两相。
提供对本发明的前述描述是为了说明和描述的目的。并非试图穷尽本发明所披露的精确形式或将本发明限制于所披露的精确形式，并且考虑到上述教导可以进行改进和变化或由本发明的实践可以获得所述改进和变化。选择附图和描述是为了解释本发明的原理和其实际应用的目的。本发明的范围应当由所附权利要求及其等同物所限定。在本说明书中所提及的所有公报、专利申请和专利在此以参考的方式整体引入。在此处使用的过渡术语“包括”是包括性的或开放性的而不排除附加的、未描述的元素或方法步骤。

Claims (59)

1.一种包含多孔结晶葡聚糖微粒的组合物，其中，将所述组合物封装以用于组织增强。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述结晶葡聚糖微粒具有0.5微米～5.0微米的平均直径。
3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物基本由流体载体介质中的结晶葡聚糖微粒构成。
4.如权利要求1所述的组合物，其中，将所述组合物封装以通过注射用于组织增强。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，将所述组合物封装以用于组织增强，所述组织增强是通过增加所述组织的体积来增强所述组织。
6.如权利要求1所述的组合物，其中，将所述组合物封装以用于组织增强，所述组织增强是去除或减少皮肤组织的皱纹和皱褶中的至少一种。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，将所述组合物封装以用于组织增强，所述组织增强是治疗脂肪萎缩。
8.如权利要求1所述的组合物，所述组合物进一步包含位于所述结晶葡聚糖微粒的孔中的软组织增强剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中，所述软组织增强剂包括肉毒杆菌毒素。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述软组织增强剂随时间从孔中受控释放。
11.一种适用于人体组织增强的试剂盒，所述试剂盒包含：
结晶葡聚糖微粒；和
用于将所述结晶葡聚糖微粒提供至人体组织内以增强所述组织的第一单元。
12.如权利要求11所述的试剂盒，所述试剂盒进一步包含位于所述葡聚糖微粒的孔中的软组织增强剂。
13.如权利要求12所述的试剂盒，其中，所述软组织增强剂包括肉毒杆菌毒素。
14.如权利要求13所述的试剂盒，其中，所述软组织增强剂随时间从所述的孔中受控释放。
15.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述结晶葡聚糖微粒具有0.5微米～5.0微米的平均直径。
16.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述第一单元是用于将所述结晶葡聚糖微粒提供至人体组织内以通过增加所述组织的体积而增强所述组织的单元。
17.如权利要求16所述的试剂盒，其中，所述组织选自唇部、胸部、臀部、面颊和腿部组织。
18.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述第一单元是用于将所述结晶葡聚糖微粒提供至人体皮肤组织内以去除或减少所述皮肤组织的皱纹和皱褶中的至少一种的单元。
19.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述第一单元是用于将所述结晶葡聚糖微粒注射入人体组织的单元。
20.一种用于人体软组织增强的组合物，所述组合物包含：
流体载体；和
位于所述流体载体中的用于人体软组织增强的第二单元。
21.如权利要求20所述的组合物，其中，所述第二单元包括多孔结晶葡聚糖微粒并且所述流体载体包括水。
22.如权利要求20所述的组合物，所述组合物进一步包括位于所述葡聚糖微粒的孔中的软组织增强剂。
23.如权利要求20所述的组合物，其中所述第二单元是用于通过增加组织的体积来进行组织增强的单元。
24.如权利要求20所述的组合物，其中所述第二单元是用于通过去除或减少皮肤组织的皱纹和皱褶中的至少一种来进行组织增强的单元。
25.如权利要求20所述的组合物，其中所述第二单元是用于治疗脂肪萎缩的单元。
26.一种人体组织增强方法，所述方法包括将含有结晶葡聚糖微粒的组合物引入到人体组织中以增强所述人体组织。
27.如权利要求26所述的方法，所述方法进一步包括位于所述葡聚糖微粒的孔中的用于增强人体软组织的软组织增强剂。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述软组织增强剂随时间从所述的孔中受控释放。
29.如权利要求26所述的方法，其中，所述组合物进一步包括流体载体。
30.如权利要求26所述的方法，其中，将所述结晶葡聚糖微粒引入到人体软组织中。
31.如权利要求30所述的方法，其中，通过增加所述软组织的体积而增强所述组织。
32.如权利要求31所述的方法，其中，所述组织选自唇部、胸部、臀部、面颊和腿部组织。
33.如权利要求26所述的方法，其中，将所述结晶葡聚糖微粒引入到人体皮肤组织中以去除或减少所述皮肤组织的皱纹和皱褶中的至少一种。
34.如权利要求26所述的方法，其中，将所述结晶葡聚糖微粒注射入人体皮肤组织中。
35.如权利要求26所述的方法，其中，在整容手术后将所述结晶葡聚糖微粒引入到进行了所述整容手术的人体软组织中作为填充物。
36.如权利要求26所述的方法，其中，将所述结晶葡聚糖微粒引入到人体软组织中以治疗脂肪萎缩。
37.如权利要求26所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒具有0.5微米～5.0微米的平均直径。
38.如权利要求26所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒在人体软组织中形成植入物。
39.如权利要求38所述的方法，其中，所述植入物在所述人体软组织中保留至少一年而不是完全降解，且基本没有不利作用，使得在植入物部位形成正常组织而不是形成疤痕组织。
40.如权利要求38所述的方法，其中，所述组合物包含形成植入物的两相组合物，所述植入物包含围绕中空核区域的葡聚糖微粒外壳。
41.一种治疗人体脂肪萎缩的方法，所述方法包括将包含有效量的结晶葡聚糖微粒的组合物引入到受脂肪萎缩侵袭的人体软组织区域。
42.如权利要求41所述的方法，其中，所述组合物进一步包含流体载体。
43.如权利要求42所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒在所述人体软组织中形成植入物。
44.如权利要求42所述的方法，其中，所述植入物在所述人体软组织中保留至少一年而不是完全降解，且基本没有不利作用。
45.如权利要求42所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒具有0.5微米～5.0微米的平均直径。
46.一种去除或减少人体皮肤组织的皱纹和皱褶中的至少一种的方法，所述方法包括将有效量的含有结晶葡聚糖微粒的软组织增强组合物注射到具有皱纹和皱褶中的至少一种的所述人体皮肤组织中以去除或减少所述皱纹和皱褶中的至少一种。
47.如权利要求46所述的方法，其中，所述组合物进一步包含流体载体和位于所述葡聚糖微粒的孔中的皱纹和皱褶去除剂。
48.如权利要求47所述的方法，其中，所述皱纹和皱褶去除剂包括肉毒杆菌毒素A。
49.如权利要求46所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒在人体软组织中形成植入物。
50.如权利要求49所述的方法，其中，所述植入物在人体软组织中保留至少一年而不是完全降解，且基本没有不利作用，使得在植入物部位形成正常组织而不是形成疤痕组织。
51.如权利要求46所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒具有0.5微米～5.0微米的平均直径。
52.一种增加人体软组织体积的方法，所述方法包括将有效量的含有结晶葡聚糖微粒的软组织填充物组合物提供到人体软组织中以提高所述软组织的体积。
53.如权利要求52所述的方法，其中，所述组合物进一步含有流体载体。
54.如权利要求52所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒在所述人体软组织中形成植入物。
55.如权利要求54所述的方法，其中，所述植入物在所述人体软组织中保留至少一年而不是完全降解，且基本没有不利作用，使得在植入物部位形成正常组织而不是形成疤痕组织。
56.如权利要求54所述的方法，其中，所述组合物包含形成植入物的两相组合物，所述植入物包含围绕中空核区域的葡聚糖微粒外壳。
57.如权利要求54所述的方法，其中，所述结晶葡聚糖微粒具有0.5微米～5.0微米的平均直径。
58.如权利要求54所述的方法，其中，所述软组织选自唇部、胸部、臀部、面颊和腿部软组织。
59.如权利要求54所述的方法，其中，在整容手术后将所述组合物引入到进行了所述整容手术的人体软组织中作为填充物。
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