CN101029058A - 一种99mTcN核标记的哌嗪类氨荒酸盐配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种99mTcN核标记配合物，其通式为99mTcN(PDTC)2，式中99mTcN代表锝氮核，PDTC代表一类含有哌嗪类结构的氨荒酸盐化合物，整个配合物呈电中性。本发明通过改变哌嗪结构中氮原子上的取代基团，制备得到的标记化合物在脑和肿瘤中有较高的摄取，对脑的区域解剖试验和抑制试验结果表明，该类配合物表现出对σ受体的特异性结合，该类配合物可作为一类新型的σ受体显像剂，用于人体和动物器官的脑受体和肿瘤显像。
Description
技术领域
本发明涉及一种99mTcN核标记的哌嗪类氨荒酸盐配合物及其制备方法和在人体和动物器官或组织的显像剂中的应用，特别是在脑的σ受体显像剂和肿瘤显像剂中的应用。
背景技术
近年来，σ受体被定义为一类独立的受体，其主要存在于中枢神经系统、内分泌、免疫和某些周边组织，在调节神经、内分泌和免疫响应中起着重要作用。此外，σ受体在许多肿瘤细胞系中有高度表达，如黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、肺癌和前列腺癌等。因而σ受体可以作为放射性药物的靶分子，实现对其高度表达的脑和肿瘤的显像。
研究表明，很多哌嗪类化合物对σ受体都具有较高的亲和性，许多11C、18F及123I标记的哌嗪类化合物被设计合成用于σ受体显像剂的研究，比如123I标记的[123I]-4-iodo-N-(4-(4-(2-methoxyphenyl)-piperazin-1-yl)butyl)-benzamide([123I]-BPB)，显示了与σ受体较高的亲和性，在脑中也有较高的摄取。但是正电子核素11C和18F的半衰期较短，建造PET中心耗资巨大，目前在发展中国家的应用受到限制。而123I是加速器生产的核素，价格昂贵，限制了其在临床上的广泛应用。99mTc理想的核性质使其成为核医学中应用最广泛的核素，所以99mTc标记的受体放射性药物是目前研究的热点方向之一。采用整体法设计合成的99mTc标记配合物：[N-[2-((2-oxo-2-(4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl)ethyl)(2-mercaptoethyl)acetyl)-2-aminoethanethio；ato]technetium(V)oxide(PPPE-MAMA’-99mTcO)是第一个被报道的99mTc标记的哌嗪类σ受体显像剂，但该配合物脑和肿瘤摄取低，不适合作为σ受体显像剂应用临床。公开号为CN1786009的中国专利申请中还记载了一种作为肿瘤显像剂的99mTcN(CPEDTC)2配合物，在肿瘤中显示了较高的摄取，但是该配合物的靶/非靶比值不够理想。因而在这些成果的基础上，设计新的99mTc标记的哌嗪类化合物，研制具有较高脑摄取和肿瘤摄取的σ受体显像剂具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目在于提供一种具有高脑摄取或肿瘤摄取的99mTc标记的哌嗪类配合物，将其作为有较高医学应用价值的σ受体显像剂，应用于脑的σ受体显像或肿瘤显像。
本发明的技术方案为：
提供一种99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物，通式为99mTcN(PDTC)2，其结构如式(I)，其中，R可以为-CH3或-CH2CH3。
本发明还提供一种99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物的制备方法，制备路线如下：
包括以下步骤：
(1)将氮原子上烷基取代的哌嗪类化合物加入反应容器中，在搅拌下向反应容器中加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，再缓慢滴加二硫化碳，搅拌反应2～3小时，整个反应过程控制在10℃以下，反应完毕之后旋去溶剂，再用异丙醇和乙醚重结晶，最后得到所述含哌嗪结构的氨荒酸盐系列配体的浅黄色晶体；其中，所述氢氧化钠或氢氧化钾和二硫化碳的加入量与所述哌嗪类化合物摩尔数相等；所述氮原子上的烷基为-CH3或-CH2CH3：
(2)取[99mTcN]int中间体溶液0.1～2.0ml加入盛有0.1～1.0ml pH＝7.4的磷酸缓冲溶液和0.1～2.0mg步骤(1)制备的配体的青霉素小瓶中，摇匀，静置5～30分钟，得到本发明所述的配合物。
上述步骤(1)中哌嗪类化合物氮原子上是-CH3取代时，步骤(2)制得的是分子式为99mTcN(MPDC)2的99mTcN标记的N-甲基哌嗪氨荒酸盐；上述步骤(1)中哌嗪类化合物氮原子上是-CH2CH3取代时，步骤(2)制得的是分子式为99mTcN(EPDC)2的99mTcN标记的N-乙基哌嗪氨荒酸盐。
上述步骤(2)所述的[99mTcN]int中间体溶液是按照以下方法制备的：取1～5ml新鲜99mTcO4淋洗液注入SDH药盒中，摇匀，固体完全溶解后，静置5～30分钟得到[99mTcN]int中间体溶液。
上述SDH药盒是根据公开号为CN1583770的专利申请的记载，按照以下方法制备的：
所用原料丁二酰二酰肼、1，2-丙二胺四乙酸和SnCl2·2H2O的重量比为1～20∶1～20∶0.005～0.5，先将丁二酰二酰肼和1，2-丙二胺四乙酸混合，用已除氧的二次水溶解，再加入用浓度为1～6mol/l的盐酸溶解过的SnCl2·2H2O，混匀、定容，用1mol/l的盐酸或0.1～1.0mol/l的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～9.0，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤灭菌后，将滤液分装至无菌洁净的青霉素小瓶中；将上述青霉素小瓶置于冻干机中，控制温度在-45～-40℃，预冻2小时，然后真空干燥，自然升温并最终控制温度在25～28℃，保持4小时，真空度为0.7Pa，再向上述青霉素小瓶中充氮1分钟，然后将装有白色粉末的青霉素小瓶用橡胶塞密封，再用铝盖进一步密封，经质检合格后，贴好标签，得到所述SDH药盒。
上述方法制备得到的本发明配合物的放射化学纯度大于95％。
本发明还提供了上述99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物作为人体和动物的脑σ受体显像剂和肿瘤显像剂的两种应用。
有益效果
1.本发明配合物具有较高的脑摄取
A.本发明的配合物小鼠生物分布试验
取18～20g的昆明小鼠进行生物分布实验。尾静脉注射0.1ml(约0.74MBq)的实施例2和3制备的99mTcN(PDTC)2类配合物，并于注射后5分钟、30分钟、60分钟和120分钟时断颈处死，取血、心、肝、肺、肾、脑、肌肉、骨和脾等相关器官和组织，称重并测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量(ID％/g)，并以全脑为靶器官，计算其与血、肌肉和的摄取剂量比值。结果见表1，2。
表1.99mTcN(MPDC)2的小鼠生物分布数据(ID％/g，am±s，n＝3)
| t/min | |||||
| 5mm | 30min | 60min | 120min | ||
| 组织 | 血心肝肺肾肉骨脾脑 | 4.00±0.195.38±0.4617.50±1.916.81±0.588.10±0.263.36±0.282.61±0.505.63±0.424.36±0.32 | 3.66±0.614.15±0.5621.11±1.586.63±1.526.57±0.372.58±0.092.29±0.297.27±0.993.18±0.32 | 2.76±0.502.78±0.1418.14±0.685.43±0.294.93±0.292.09±0.352.06±0.437.04±0.382.33±0.33 | 2.86±0.412.11±0.2215.35±1.765.01±0.283.77±0.291.30±0.372.02±0.518.70±1.201.82±0.20 |
| 靶/非靶 | 脑/血脑/骨脑/肉 | 1.091.671.30 | 0.871.391.23 | 0.841.131.11 | 0.640.901.40 |
表2.99mTcN(EPDC)2的小鼠生物分布数据(ID％/g，am±s，n＝3)
| t/min | |||||
| 5mm | 30min | 60min | 120min | ||
| 组织 | 血心肝肺肾肉骨脾脑 | 4.48±0.085.78±0.4028.86±4.718.89±2.1910.26±0.303.56±0.213.55±0.325.67±0.354.85±0.34 | 3.42±0.183.71±0.2929.72±0.728.68±1.277.68±0.472.43±0.272.67±0.376.98±0.603.24±0 | 3.33±0.203.66±0.2237.63±2.9612.45±0.927.22±1.362.44±0.583.29±0.518.27±1.463.45±0.22 | 5.53±0.163.24±0.2933.17±0.6113.13±2.517.35±1.121.91±0.254.12±1.1617.27±2.052.91±0.56 |
| 靶/非靶 | 脑/血脑/骨脑/肉 | 1.081.371.36 | 0.951.211.33 | 1.041.051.41 | 0.530.711.52 |
B.本发明的配合物小鼠脑区域分布试验
取18～20g的昆明小鼠按照药典的方法进行生物分布实验。尾静脉注射0.1ml(约0.74MBq)的实施例2和3制备的99mTcN(PDTC)2类配合物，并于注射后5分钟、30分钟、60分钟和120分钟时断颈处死，取小脑、海马、前皮层、后皮层、纹状体、间脑和剩余脑部分(ROB)，称重并测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量(ID％/g)，结果见表3，4。
表3.99mTcN(MPDC)2的小鼠脑区域分布数据(ID％/g，am±s，n＝3)
| t/min | ||||
| 5min | 30min | 60min | 120min | |
| 小脑海马前皮层后皮层纹状体间脑其余部分 | 4.28±0.464.87±0.574.13±0.074.16±0.514.59±0.784.83±0.294.36±0.64 | 3.23±0.173.31±0.793.74±0.423.44±0.383.59±0.673.48±0.333.02±0.03 | 2.19±0.292.38±0.402.46±0.402.37±0.362.41±0.732.54±0.292.26±0.28 | 1.45±0.281.66±0.321.61±0.161.65±0.271.69±0.161.59±0.271.57±0.23 |
表4.99mTcN(EPDC)2的小鼠脑区域分布数据(ID％/g，am±s，n＝3)
| t/min | ||||
| 5min | 30min | 60min | 120min | |
| 小脑海马前皮层后皮层纹状体间脑其余部分 | 3.89±0.133.93±0.423.89±0.043.94±0.754.16±0.044.34±0.263.89±0.48 | 3.26±0.053.23±0.463.35±0.163.18±0.183.19±0.463.23±0.083.22±0.04 | 3.20±0.133.51±0.584.06±0.453.44±0.563.53±0.083.30±0.013.29±0.31 | 3.01±0.323.23±0.333.56±0.293.45±0.463.21±0.343.11±0.303.26±0.34 |
C.本发明配合物的小鼠σ受体抑制实验脑区域分布
取18～20g的昆明小鼠按照文献的方法进行σ受体抑制实验。先以5mg/kg的剂量尾静脉注射σ受体抑制剂氟哌啶醇，然后尾静脉注射0.1ml(约0.74MBq)的实施例2和3制备的99mTcN(PDTC)2类配合物，并于注射后60分钟时断颈处死，取小脑、海马、前皮层、后皮层、纹状体、间脑和剩余脑部分(ROB)，称重并测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量(ID％/g)，结果见表5，6，与同时相的空白试验进行对比。
表5.99mTcN(MPDC)2的σ受体抑制实验脑区域分布数据，并对比空白(ID％/g，am±s，n＝3)
| 空白 | 抑制 | |
| 小脑海马前皮层后皮层纹状体间脑其余部分 | 2.19±0.292.38±0.402.46±0.402.37±0.362.41±0.732.54±0.292.26±0.28 | 1.71±0.152.09±0.261.83±0.061.78±0.211.88±0.071.81±0.191.64±0.30 |
表6.99mTcN(EPDC)2与空白对照的σ受体抑制实验脑区域分布(ID％/g，am±s，n＝3)
| 空白 | 抑制 | |
| 小脑海马前皮层后皮层纹状体间脑其余部分 | 3.20±0.133.51±0.584.06±0.453.44±0.563.53±0.083.30±0.013.29±0.31 | 2.85±0.313.28±0.213.01±0.313.20±0.633.35±0.582.84±0.442.96±0.42 |
脑的区域分布试验和σ受体抑制试验结果表明，本发明的配合物在大脑皮层、小脑、纹状体和间脑等σ受体高度表达的组织中均具有较高的摄取，加入σ受体抑制剂后，这些部位的摄取明显降低，表明这两个配合物对σ受体具有特异性结合。
总之，上述配合物的小鼠生物分布试验结果表明，本发明的两个配合物均具有较高的脑初始摄取值和较好的脑滞留，以及与脑中σ受体的亲和能力。
2.本发明配合物比现有技术具有更理想的靶/非靶比值
荷瘤小鼠体内生物分布试验
试验方法：取荷瘤乳腺癌MA-891 TA-2小鼠，尾静脉注射0.1ml(约0.74MBq)本发明实施例3制备的配合物，并于注射后1小时、2小时和4小时时断颈处死，取血、心、肝、肺、肾、脑、肌肉、骨、脾和肿瘤等相关器官和组织，称重并测其放射性计数，计算每克组织的摄取剂量(ID％/g)，并以肿瘤为靶器官，计算其与血、肌肉和骨的摄取剂量比值。
本发明实施例3的配合物在荷瘤乳腺癌MA-891 TA-2小鼠的生物分布结果中表现为比99mTcN(CPEDTC)2具有更高的肿瘤/血，肿瘤/肌肉，肿瘤/骨的比值，有利于显像时获取更清晰的图像，便于肿瘤的诊断。结果比较如下表7所示。
表7.99mTcN(EPDC)2与99mTcN(CPEDTC)2在荷瘤乳腺癌MA-891 TA-2小鼠中给药后2小时的生物分布数据比较(ID％/g，am±s，n＝3)
| 99mTcN(EPDC)2 | 99mTcN(CPEDTC)2 | ||
| 组织 | 瘤血肉骨 | 2.65±0.401.42±0.130.63±0.151.13±0.13 | 3.96±1.552.85±0.623.64±1.041.79±0.66 |
| 靶/非靶 | 瘤/血瘤/肉瘤/骨 | 1.864.202.35 | 1.391.092.21 |
附图说明
图1是99mTcN(MPDC)2的HPLC分析
图2是99mTcN(EPDC)2的HPLC分析
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步说明本发明的特点，但本发明并不局限于下列实施例。
实施例1
SDH药盒的制备
本实施例药盒按照公开号为CN1583770的专利申请文件所记载的方法制备。具体方法为：配方采用表8所示的配方。
表8.制备SDH药盒配方
| 丁二酰二酰肼 | 1，2-丙二胺四乙酸 | SnCl2·2H2O |
| 10mg | 5mg | 0.05mg |
按配方将原料用已除氧的二次水溶解、混匀、定容，用1.0mol/L的盐酸或1.0mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤灭菌后，将滤液分装至无菌洁净的青霉素小瓶中；将上述青霉素小瓶置于冻干机中，控制温度在-45～-40℃，预冻2小时，然后真空干燥，自然升温并最终控制温度在25～28℃，保持4小时，真空度为0.7Pa，再向上述青霉素小瓶中充氮1分钟，将装有白色粉末的青霉素小瓶用橡胶塞密封，再用铝盖进一步密封，经质检合格后，贴好标签，得到SDH药盒。
实施例2
99mTcN(MPDC)2的合成
(1)MPDC的合成
将甲基哌嗪9.27g加入单口烧瓶中，在搅拌下加入氢氧化钠水溶液(3.708g，20ml)，再缓慢滴加8ml二硫化碳，搅拌反应2～3小时，整个反应过程控制在10℃以下，反应完毕之后旋去溶剂，再用异丙醇和乙醚重结晶，最后得到浅黄色晶体甲基哌嗪氨荒酸盐(MPDC)。产率为43.8％。
产物的红外光谱数据为：
v(cm-1)：3318.8(-OH，结晶水)，2810.8～2938.8(C-H)，1407.4(C-N)，996.6(C＝S)1H-NMR谱(CD3OD)数据为：
δ：2.33(s，3H，-CH3)，2.48，2.49，2.50(t，4H，2×-
CH 2
-NCH3)，4.48(s，4H，2×-
CH 2
-NCS2)元素分析结果为：实测值(理论值)：
C(％)：32.28(32.00)，H(％)：6.29(6.22)，N(％)：11.98(12.44)
(2)制备99mTcN(MPDC)2
取1ml新鲜99mTcO4淋洗液注入实例1制备的药盒中，摇匀，固体完全溶解后，静置15分钟得到[99mTcN]int中间体溶液。取[99mTcN]int中间体溶液0.5ml加入盛有0.5ml pH＝7.4的磷酸缓冲溶液，1.0mg的哌嗪类氨荒酸盐配体的青霉素小瓶中。摇匀，静置15分钟，用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)进行鉴定。
实施例3
99mTcN(EPDC)2的合成
(1)制备EPDC
将乙基哌嗪4.125g加入单口烧瓶中，在搅拌下加入氢氧化钾水溶液(1.44g，8ml)，再缓慢滴加4ml二硫化碳，搅拌反应2～3小时，整个反应过程控制在10℃以下，反应完毕之后旋去溶剂，再用异丙醇和乙醚重结晶，最后得到浅黄色晶体乙基哌嗪氨荒酸盐(EPDC)。产率为48.5％。
产物的红外光谱数据为：
v(cm-1)：3350.2(-OH，结晶水)，2818.4～2969.1(C-H)，1415.6(C-N)，997.0(C＝S)1H-NMR谱(CD3OD)数据为：
δ：1.00(t，3H，-CH3)，2.46～2.53(6H，-
CH 2
-N-
(CH 2)2
-)，4.48(4H，2×-
CH 2
-NCS2)元素分析结果为：实测值(理论值)：
C(％)：32.68(33.07)，H(％)：6.304(7.00)，N(％)：10.52(10.89)
(2)制备99mTcN(EPDC)2
取1ml新鲜99mTcO4淋洗液注入实施例1制备的药盒中，摇匀，固体完全溶解后，静置15分钟得到[99mTcN]int中间体溶液。取0.5ml[99mTcN]int中间体溶液加入盛有0.5ml的pH＝7.4的磷酸缓冲溶液，1.0mg的哌嗪类氨荒酸盐配体的青霉素小瓶中。摇匀，静置15分钟，用薄层色谱(TLC)和高效液相色谱(HPLC)进行鉴定。
薄层色谱(TLC)鉴定：
体系1：载体为聚酰胺薄膜，展开剂为生理盐水。体系2：载体为聚酰胺薄膜，展开剂为二氯甲烷/甲醇(V/V＝9∶1)的混合溶液。
表9.薄层色谱鉴定的体系中各组分的Rf值
| 体系 | 99mTcO4 - | 99mTcO2·XH2O | [99mTcN]int 2+ | 99mTcN(PDTC)2 |
| 12 | 0.10.1 | 0.10.1 | 0.7～1.00.1 | 0.10.9～1.0 |
使用薄层色谱(TLC)方法检测的放化纯大于90％。
高效液相色谱(HPLC)鉴定：
使用高压液相色谱仪(SCL-10AVP)，反相C18柱(KR100-5，250×4.6mm)，放射性探头为500PR系列，Packard Bioscience Company。将制备好的标记溶液稀释至0.5mCi/ml，进样5μl，设置流速为1.0ml/min，流动相A相为二次水，B相为甲醇，梯度淋洗：0～10min 70％B；10～20min 70～90％B；20min～40min 70％B。
99mTcN(MPDC)2的保留时间为7.50min，99mTcN(EPDC)2的保留时间为12.90min，都为单峰，说明产物都是单一组分，放射化学纯度均大于95％。
Claims (7)
1.一种99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物，其特征在于：配合物的通式为99mTcN(PDTC)2，其结构如式(I)，其中，R为-CH3或-CH2CH3。
2.一种权利要求1所述的99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将氮原子上烷基取代的哌嗪类化合物加入反应容器中，在搅拌下向反应容器中加入氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，再缓慢滴加二硫化碳，搅拌反应2～3小时，整个反应过程控制在10℃以下，反应完毕之后旋去溶剂，再用异丙醇和乙醚重结晶，最后得到所述含哌嗪结构的氨荒酸盐系列配体的浅黄色晶体；其中，所述氢氧化钠或氢氧化钾和二硫化碳的加入量与所述哌嗪类化合物摩尔数相等；所述氮原子上的烷基为-CH3或-CH2CH3；
(2)取[99mTcN]int中间体溶液0.1～2.0ml加入盛有0.1～1.0ml pH＝7.4的磷酸缓冲溶液和0.1～2.0mg步骤(1)制备的配体的青霉素小瓶中，摇匀，静置5～30分钟，得到本发明所述的配合物。
3.根据权利要求2所述的99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的[99mTcN]int中间体溶液是通过以下方法制备的：取1～5ml新鲜99mTcO4淋洗液注入SDH药盒中，摇匀，固体完全溶解后，静置5～30分钟得到[99mTcN]int中间体溶液。
4.根据权利要求3所述的99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物的制备方法，其特征在于：所述SDH药盒通过以下方法制备：
所用原料丁二酰二酰肼、1，2-丙二胺四乙酸和SnCl2·2H2O的重量比为1～20∶1～20∶0.005～0.5，先将丁二酰二酰肼和1，2-丙二胺四乙酸混合，用已除氧的二次水溶解，再加入用浓度为1～6mol/l的盐酸溶解过的SnCl2·2H2O，混匀、定容，用1mol/l的盐酸或0.1～1.0mol/l的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0～9.0，用孔径为0.22μm的微孔滤膜过滤灭菌后，将滤液分装至无菌洁净的青霉素小瓶中；将上述青霉素小瓶置于冻干机中，控制温度在-45～-40℃，预冻2小时，然后真空干燥，自然升温并最终控制温度在25～28℃，保持4小时，真空度为0.7Pa，再向上述青霉素小瓶中充氮1分钟，然后将装有白色粉末的青霉素小瓶用橡胶塞密封，再用铝盖进一步密封，经质检合格后，贴好标签，得到所述SDH药盒。
5.根据权利要求2所述的99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物的制备方法，其特征在于：制备得到的本发明配合物的放射化学纯度大于95％。
6.一种权利要求1所述的99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物作为人体和动物的脑σ受体显像剂的应用。
7.一种权利要求1所述的99mTcN核标记的含哌嗪结构的氨荒酸盐配合物作为人体和动物的肿瘤显像剂的应用。
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