CN101027066B - 两亲聚降冰片烯衍生物及其使用方法 - Google Patents

两亲聚降冰片烯衍生物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本文描述了显示抗细菌活性和低溶血活性的聚降冰片烯衍生物。还描述了包括聚降冰片烯衍生物的抗细菌组合物和药物组合物，以及使用它们的方法。显示实质性的抗细菌活性和低溶血活性的这些组合物可能适合于材料应用和治疗用途。

Description

两亲聚降冰片烯衍生物及其使用方法
涉及申请的相关文献
这申请要求2004年8月18日递交名称为“非溶血两亲阳离子聚合物”的美国临时申请号60/602,362的优先权，其全部内容引入本文作为参考。
背景技术
包括低聚物化合物的大分子抗菌活性已经从两个主要的方面进行了研究，这两个主要的方面中大部分是互相独立的。一组研究集中在从多细胞生物体中得到的天然宿主防御肽(host-defense peptides)的结构与其活性的关系。这些肽由于其长度、氨基酸组成及其抗微生物活性从强到弱而具有数目众多的多样性。尽管有这种多样性，大多数都是具有一定程度疏水性的阳离子肽。对作用机理的进一步研究表明抗微生物肽是通过与细胞膜带负电荷并且疏水的成分有益的相互作用渗入微生物细胞膜，然后聚集随后破裂。提示这一机理是造成抗菌肽不同的作用强度和作用速度的原因。有报道表明宿主防御肽及其合成的类似物对不同的细菌和哺乳动物细胞呈现不同程度的活性。尽管宿主防御肽对相对于宿主生物体的微生物细胞膜具有选择性，但在一定浓度范围内，许多宿主防御肽是抗细菌的，而对人体细胞无毒，因此被认为是潜在的治疗剂。已经提示这种选择作用是由于肽的疏水性和亲水性成分的平衡和空间排列所造成的，这种平衡和空间排列区分了带有较多负电荷的微生物细胞膜的外表面和多细胞动物的中性且富含胆固醇的细胞膜。旨在研究天然肽的结构与活性关系的研究最近发展成为很多研究工作，来制备针对抗微生物肽的合成模仿物(mimics)。包括天然肽的立体异构体，α-肽，β-肽，环状α-肽，类肽，和聚芳基酰胺，所有这些物质都是分子量在3000g/mol以下的低聚物。这些实例中的很多实例除了把阳离子性质作为研究目标之外，也研究两亲分子的二级结构，典型的是螺旋结构。取决于肽的类型，其表面的两亲结构导致选择活性的增加或损失，表明稳定的两亲分子的二级结构不是选择性抗菌活性的先决条件。在一些药剂可能治疗性应用的例子中也把其抗酶降的能力作为研究目标。
与抗微生物肽研究相独立的第二方面包括对呈现不同程度抗菌活性的合成阳离子聚合物的研究。与肽模仿物相比，这类聚合物的制备比较便宜而且不很麻烦。在许多例子中，有报道阳离子聚合物的抗菌活性呈现比其小分子对应物高的抗菌活性。最通用的聚合物有季铵、聚季铵化合物、鏻功能聚合物。这类聚合物由于其在相对低浓度下对人体细胞的毒性(这是这类聚合物与肽模仿物起作用的重要区别)，主要以固体的形式用作潜在的消毒剂、生物杀灭覆层或滤器。与这些阳离子聚合物的目标用途相一致，在大多数情况下，只报道抗菌活性，而不对其溶血活性进行报道。在一个例子中，报道一种水溶性吡啶聚合物对试验动物皮肤有低的急性毒性。两例在工业中广泛用作消毒剂和生物杀灭剂的抗菌阳离子聚合物是聚六亚甲基双胍(PHMB)和聚ε-赖氨酸。有报道PHMB和类似的双胍功能聚合物对不同的哺乳动物细胞有不同程度的毒性。在大多数情况下，聚ε-赖氨酸由于其能成为非毒性成分的生物降解性而被认为是对环境友好的抗微生物防腐剂。这类抗微生物聚合物的抗菌和溶血作用的直接比较还未见报道。Gelman等人最近报道了低分子量、疏水性改性的阳离子聚苯乙烯的抗菌活性将其与马加宁π有效衍生物进行了比较。在他们的最初研究中，在对抗微生物肽模仿物和聚合消毒剂-阳离子聚苯乙烯的交叉研究已经显示与马加宁衍生物相似的抗菌活性，但高度溶血。最近，报道了具有与马加宁衍生物相似的活性和选择性的表面两亲低分子量聚对苯乙炔撑(polyphenyleneethynylene)的选择性活性。通过调节它们的膜破坏活性而对非溶血、抗菌、并且是高分子量聚合物的成功设计到目前为止因此还没有反响。开环易位聚合(ROMP)由于其自然特性(living nature)及其功能基团的耐受性已经被成功用于制备具有生物活性的明确定义的聚合材料中。其实例包括带有寡肽、寡核苷酸、碳水化合物、抗癌药物及抗生素药剂的聚合物。基于ROMP的技术正在发展成为将多种功能引入聚合材料以寻求得到有效的生物活性的一项强有力的合成手段。有报道模块降冰片烯衍生物的合成和ROMP以制备显示脂类膜破坏活性的明确定义的两亲聚合物。高于一定分子量的阳离子两亲聚合物看来对作为细菌膜的粗略模型的脂囊泡显示出最高的膜破坏活性。
这里提出了跨越大范围分子量的模块降冰片烯衍生物的窄聚合物分子量分布的(多分散型的)均聚物和无规共聚物的抗菌和溶血活性。结果表明，通过控制水溶性两亲聚合物的疏水/亲水平衡，有可能获得在抗菌和溶血活性之间的高选择性，而不需要预先安排好的作为合成设计部分的两亲二级结构。对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌两者的整体效果显示取决于在重复单元上的烷基取代物的长度。因此，设计出既具有有效的抗菌活性又非溶血性的简单聚合物是可能的。
概述
本发明的一个实施方案提供了聚合物及其使用方法，包括作为药用和非药用抗微生物制剂的聚合物的用途。本发明的另一些实施方案提供了聚合物的组成和制备这些聚合物的方法。
本发明的一个实施方案是一种聚合物，所述的聚合物包括第一聚降冰片烯单体和第二聚降冰片烯单体。在一些实施方案中，所述的第一和第二聚降冰片烯单体可能是不同的或相同的。在进一步的实施方案中，所述的单体可能是这样的聚合物，所述的聚合物呈现无规、嵌段或交替型式。在某些实施方案中，所述的聚合物可能包括具有亲水和疏水侧链或表面的单体单元，使得所述的单体单元是两亲的。在另一个实施方案中，所述的聚合物可能包括具有亲水侧链的单体和具有疏水侧链的单体，这两种类型的单体沿所述聚合物骨架分布。
另一个实施方案是一种包括下列通式的聚降冰片烯的两亲单体：
Figure G05831977920070326D000031
其中Ri可能是极性或非极性，R2，如果存在的话，具有与R1相反的极性。在进一步的实施方案中，提供了由所述聚降冰片烯单体单元形成的聚合物，由此，所述的聚合物是两亲的。所述的聚合物可能是均聚物或共聚物。
在优选的实施方案中，所述的聚降冰片烯选自由
组成的组，或其组合。在更优选的实施方案中，提供了包括Poly3的两亲聚合物。在另一个更优选的实施方案中，提供了包括poly2和poly3的两亲共聚物。在这样的两亲共聚物中，单体单元可能沿骨架以嵌段、无规或交替的方式分布。
进一步的实施方案是包括极性聚降冰片烯单体单元和非极性聚降冰片烯单体单元的两亲共聚物。在优选的实施方案中，聚降冰片烯单体单元可能选自由以下通式组成的组：
Figure G05831977920070326D000041
和其组合，其中R1可能是极性或非极性的，R2，如果存在的话，可能是极性或非极性的，因此这些单体可能是亲水性的或疏水性的。在这样的两亲共聚物中，单体可能沿骨架以嵌段、无规或交替的方式分布。
另一个实施方案是包括两亲聚合物或共聚物以及药学上可接受的赋形剂或稀释剂的药物组合物，所述的两亲聚合物或共聚物包括聚降冰片烯单体。在一个实施方案中，所述药物组合物的两亲聚合物可能包括两亲聚降冰片烯单体的均聚体或两亲聚降冰片烯单体的共聚物。在另一个实施方案中，所述药物组合物的两亲共聚物可能包括极性聚降冰片烯单体和非极性聚降冰片烯单体。在进一步的实施方案中，所述的单体可能以共聚物的形式存在，使得所述的聚合物显现出无规、嵌段、或交替型式。
本发明的另一个实施方案是治疗微生物或细菌感染的方法，包括给予治疗有效量的在这里所描述的两亲聚合物或共聚物或者包括在这里所描述的两亲聚合物或共聚物的药物组合物。
本发明进一步的实施方案所针对的是一种为低分子肝素过量用药提供解毒剂的方法，包括给予在这里所描述的两亲聚合物或共聚物。
另一个实施方案所针对的是抑制或防止微生物生长的方法，所述的方法包括使所述的微生物与有效量的两亲聚降冰片烯聚合物或共聚物接触。在进一步的实施方案中，所述的聚合物或共聚物可能附着于或存在于一基底上。
本发明进一步的方面提供了一种抗微生物组合物，所述的抗微生物组合物包括在这里所描述的聚降冰片烯聚合物或共聚物和一组合物，所述的组合物选自由涂料、漆、覆层、清漆、嵌缝胶、水泥沙浆、粘合剂、树脂、膜、化妆品、皂、洗剂、洗手剂和清洗剂。
本发明的另一个实施方案针对的是覆层(coating)，所述的覆层包含聚降冰片烯聚合物或共聚物，这种覆层可能对不同的材料应用都有用，包括HVAC系统、电子元件等。
附图说明
为了充分理解本发明的特性和优点，应当参考下面的连同附图的详细说明，附图中：
图1.poly2(A)和poly3(B)随着浓度升高的溶血曲线。
图2.由25μg/mL的poly2(A)，Mn＝10050g/mol，(poly(22-co-30(B)，Mn＝153OOg/mol，以及poly(3)(C)，Mn＝KBOO g/mol引起的在3分钟时中性囊泡(Cholesterol/SOPC)和带负电囊泡(SOPS/SOPC)的溶胞作用。溶胞(lysis)百分数值在各个竖条的上方给出。
图3.未处理和用0.5％(重量)和1.0％(重量)poly3处理的聚氨酯涂料的菌落计数。
详细说明
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解本发明不限于所描述的特定过程、组合物或方法学，因为这些可以变化。也可以理解的是在描述中所使用的术语仅是为了描述特定的版本或实施方案，并且不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由附加的权利要求书限定。
也必须指出的是，如在此处和附加权利要求书中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“一(the)”包括复数涵义，除非上下文中清楚地另外指出。因此，例如“成纤维细胞”的涵义是一个或多个成纤维细胞或本领域技术人员所公知的等同物，等等。除非另有定义，此处所使用的所有技术或科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的相同含义。尽管与此处描述的类似或等同的任意方法和材料能够用于实践或测试本发明的实施方案，现在描述优选方法、装置和材料。此处提及的所有出版物在此引入作为参考。在此没有什么应解释成一种许可：由于现有的发明，本发明没有资格写上如此提早日期的公开内容。
这里所描述的用于用途的方法预计是预防用途和已有状况的治疗的治疗用途。如此处所使用，术语“约”是指待用数的数值加或减10％。因此，约50％是指45％-55％的范围。
“给予”一词当与治疗剂一起使用时，是指将治疗剂直接给予目标组织内或目标组织上，或将治疗剂给予患者，从而使治疗剂对所为目标的组织产生正面的影响。因此，如这里所用到的，“给予”一词当与共聚物一起使用时，能够包括，但不局限于，将共聚物向患者系统给药，通过，例如静脉注射，从而使治疗剂到达目标组织；或者口服，从而使治疗剂到达目标组织。“给予”一组合物可能通过注射、局部或者口服给药、或者通过结合其他已知技术的任何方法来完成。
如此处所使用，术语“治疗剂”是指用于治疗、抗击、改善、防止或改进患者有害的状况或疾病的一种试剂。在某种程度上，本发明的实施方案针对的是指减少或防止患者细菌感染。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是指计算用来取得所要达到的效果，即治疗或防止细菌感染的预定量。本发明的共聚物的治疗有效量代表性地是指一种量，使得当所述的治疗有效量的本发明的共聚物以生理相容的赋形剂组合物给予时，足以在所述的组织中达到有效的全身或局部浓度。本发明化合物的有效量可以通过患者症状或微生物计数或浓度等的改善来测定。
本发明的一个实施方案提供了非肽类、两亲单体以及这些单体的聚合物及无规共聚物，和在各种用途中的使用方法，包括作为抗微生物剂的在医药和非医药应用中的用途。本发明进一步的实施方案提供了包括这些两亲聚降冰片烯单体、聚合物和共聚物的组合物及其制备方法。
本发明的单体是具有如下通式的聚降冰片烯：
Figure G05831977920070326D000061
或其组合，其中R1是极性或非极性的，R2，如果存在的话，是极性或非极性的，使得所述的单体是两亲的。在优选的实施方案中，所述的单体选自由
Figure G05831977920070326D000071
组成的组，或其组合。这种两亲聚降冰片烯单体可以被聚合形成聚合物或共聚物。在优选的实施方案中，两亲聚合物包括poly3。在另一个优选的实施方案中，两亲共聚物包括poly2和poly3，优选以约10∶1到约1∶10的比例，更优选以约1∶1的比例，并且是无规的型式。
另一个实施方案是包括极性聚降冰片烯单体单元和非极性聚降冰片烯单体单元的两亲共聚物。共聚物之中极性和非极性单体的比例在约100∶1到约1∶100的范围内，优选10∶1到约1∶10，更优选约1∶1。在优选的实施方案中，单体单元可以包括：
Figure G05831977920070326D000081
本发明的极性和非极性基团或聚降冰片烯单体单元的侧链包括烷基、亚烷基、烷基炔基(alkylynes)、芳基、亚芳基、烷氧基、环烷基、卤素、杂芳基、杂环、烷基氨基和烷基硫代基团。在优选的实施方案中，极性基团或侧链可以是(CH2CH2NH)n-CH2CH2NH2，其中n＝1，2或3；
Figure G05831977920070326D000082
更优选的极性基团包括甲胺、乙胺和丁胺。优选的非极性基团包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、和戊基。
在进一步的实施方案中，Ri的树枝状衍生物被可以合成，例如Ri可以是
Figure G05831977920070326D000091
本发明的聚合物可以是两亲降冰片烯单体的均聚体或由具有亲水和疏水侧链的单体单元构成的无规共聚物，这种单体单元可能是沿共聚物骨架无规分布的。
本发明进一步的实施方案提供制备这种聚合物和共聚物的方法。在一个实施方案中，聚合物可以通过单体单元前体的共聚合来制备。在另一个实施方案中，无规共聚物可以通过不同单体前体的共聚合来合成。所需的共聚用单体的含量和分子量可以通过改变共聚用单体的进料比和催化剂与单体之比来加以控制。
本发明的无规共聚物可以通过使用链转移试剂来控制聚合度来合成，并且由此，本发明的无规共聚物具有比不用链转移试剂合成的共聚物低的平均聚合度和平均分子量。本发明的共聚物典型地具有约4或者5至约50到100的平均聚合度。优选的共聚物具有约4或5至约20，或从约5至约30平均聚合度。
链转移试剂控制聚合度的应用导致以相对高的产率制备本发明的低分子量的共聚物，而且避免了耗时的柱色谱分级，这在不采用链转移试剂所进行的聚合中为获得低分子量的聚合物通常是需要的。因此，本发明的共聚物易于制备，价格低，适合工业化化生产。
本发明的聚合物和共聚物是两亲的，能够破坏微生物细胞膜的完整性，导致微生物生长抑制或死亡。因所述的聚合物和共聚物具有抗微生物活性，包括抗细菌、抗真菌、抗病毒活性，是有用的抗微生物试剂。本发明的聚合物和共聚物具有宽泛的抗微生物活性，对各种各样的微生物都有效，包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、原生动物等。而且，通过对分子量和/或疏水侧链的选择，本发明的聚合物和共聚物的相关抗微生物活性和溶血特性能够得到控制，从而生产出抗微生物且对哺乳动物无毒的聚合物和共聚物。
本发明的聚合物和共聚物在许多应用领域中都可用作有用的抗微生物试剂。例如，本发明的聚合物可以治疗的方式用来治疗动物的微生物感染，包括人类和非人类脊椎动物，如野生动物、家养动物、农场动物等。治疗动物的微生物感染通过给予动物有效量的本发明聚合物或共聚物的药物组合物来治疗的。共聚物组合物全身或局部来给予，或者给予任何身体部位或组织。因为聚合物和共聚物有宽泛的抗微生物活性，因此它们对治疗动物的各种感染是有用的。
本发明的聚合物和共聚物的两亲性质形成另一治疗用途的基础，作为解毒剂用于与肝素治疗有关的出血并发症。因此，本发明的聚合物和共聚物可以用于一种方法，该方法通过给予动物有效量的聚合物或共聚物的药物组合物为动物肝素过量用药提供解毒剂。
本发明的聚合物和共聚物还可以用作消毒剂或防腐剂。因此，本发明的聚合物和共聚物可以用于通过使微生物与有效量的聚合物和共聚物接触，以杀灭或抑制微生物生长的方法中。例如，本发明的共聚物可以用作消毒剂或防腐剂应用于例如化妆品、皂、洗剂、洗手剂、涂料、清洁剂和抛光剂等中，或应用于食品、食品容器、及食品加工和处理器具。用作这些用途的共聚物以溶液、分散液或者混悬液被给予。本发明的聚合物和共聚物还可以被并入塑料，所述的塑料可以被模制或成型为制品，或者附加在或固定在一表面上，以提供，杀死或抑制表面接触的微生物生长的表面介导杀微生物剂。而且，通过选择本发明的聚合物和共聚物分子量和/或疏水基团，其物理特性能够针对特定用途而优化。例如，具有长烷基链本发明的共聚物，由于长链烷基基团的高熔点而更象玻璃(glassier)，因而更适用于某些用途。水溶性两亲聚合物(如纤维素衍生物)已在食品或涂料中被用作增稠剂，聚合物溶液的粘度可以通过改变分子量和疏水基团的组成来控制。
本发明公开了两亲聚合物和共聚物。聚合物通常被定义为由单体亚单元组合的合成化合物，在分子量上是多分散的。聚合物最通常的是由一锅合成法制得。本文所述的术语“聚合物”，是指一种包括大量重复单体或单体单元的大分子。术语“聚合物”包括均聚物和共聚物，均聚物由一种类型的单体构成，共聚物由两种或更多种不同单体构成。术语“共聚物”包括单体无规分布(无规共聚物)、交替(交替共聚物)、或嵌段(嵌段共聚物)的聚合物。本发明的共聚物是无规共聚物。这里术语“无规共聚物”是指单体无规分布的共聚物。
聚合物和共聚物可以具有如下通式的单体单元：
Figure G05831977920070326D000111
或它们的组合，其中
R1是极性或非极性的，R2是非极性的，以至于单体可以是亲水性的、疏水性的或两亲的。在一个优选的实施方案中，单体可以是两亲的，包括这种两亲单体单元的聚合物或共聚物可以形成，在另一个优选的实施方案中，单体可以是疏水性的、亲水性的，包括这种亲水性和疏水性单体的两亲共聚物可以被形成。
本发明优选的聚合物和共聚物也可以是的平均聚合度(DP)为如下那一些：从约4至约50、从约4至约30、从约5至约25、从约5至约20、从约5至约15、从约5至约10、从约5至约12、从约5至约10或从约6至约8。在本发明的某些方面，优选的聚合物和共聚物是DP为如下的那一些：从约4至约15、或从约4至约10。尤其优选的是DP从约4至约10，或从约6至约8的那些共聚物。
在本发明的一些实施方案中，优选的聚合物和共聚物是是DP为如下的那一些：从约5至约50、从约5至约30、从约5至约20、从约6至约20、从约6至约15、从约6至约12、从约6至约10或从约6至约8。尤其优选的是DP从约6至约10，或从约6至约8的那些。
本发明优选的聚合物和共聚物是n是1-m，m为约0.1至约0.9，约0.1至约0.6，约0.35至约0.60，约0.35至约0.55，约0.50至约0.60，约0.45至约0.55，或约0.35至约0.45的那一些。
本发明的聚合物和共聚物有约4个单体单元至约50到约100个单体单元，平均分子量的范围从约500道尔顿至约10,000到约20,000道尔顿，或从约1,000道尔顿到约10,000至约20,000道尔顿。优选的共聚物是具有约4至约30个单体单元、约5至约30个单体单元、约4至约20个单体单元或约5至约20个单体单元，平均分子量的范围从约500道尔顿至约10,000道尔顿，约1,000道尔顿至约10,000道尔顿，约1,000道尔顿至约5,000道尔顿，或约1,000道尔顿至约4,000道尔顿的那些。尤其优选的聚合物和共聚物是具有约5至约10个单体单元，或约6至约8个单体单元，平均分子量为约500道尔顿至约2,000道尔顿，或约1,000道尔顿至约2,000道尔顿的那些聚合物或共聚物。
本文所用的术语“聚合物骨架”、“共聚物骨架”或“骨架”是指聚合物的部分，该部分是包括一经聚合而在单体之间形成链的连续的链。聚合物骨架的组成可以由其构成的单体的同一性(identity)来描述，不考虑聚合物骨架的分支或侧链的组成。
术语“聚合物侧链”、“共聚物侧链”或“侧链”指伴随着聚合，形成聚合物骨架之延伸的单体的部分。
本文所用的术语“两亲”是描述具有离散的疏水性和亲水性区域的结构。两亲聚合物或共聚物要求疏水单元(element)和亲水单元同时存在于骨架上。
本文所用的术语“微生物”包括细菌、藻类、真菌、酵母、支原体、分支杆菌、寄生虫和原生动物。
本文所用的术语“抗微生物剂”、“杀微生物剂”或“生物杀灭剂”是指抑制、防止或破坏微生物生长或繁殖的材料。这种活性可以是杀菌的也可以是抑菌的。这里的术语“杀菌”是指杀死微生物。术语“抑菌”是指抑制微生物生长，这种抑制在某种条件下是可逆的。
本文所用的术语“烷基”本身或作为另一基团的部分是指含1-12个碳的直链和支链脂族烃基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
本文所用的术语“亚烷基”是指直链或支链二价脂族烃基，长度为含1-20个碳原子，或更优选长度为含1-10个碳或1-6个碳原子。亚烃基的例子包括，但不局限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
本文所用的术语“烷氧基”是指与氧原子结合的1-20个碳原子的直链或支链脂族烃基，除非其长度受到限制包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。优选地，烷氧链的长度为1-10个碳原子、更优选长度为1-8个碳原子，甚至更优选长度为1-6个碳原子。
本文所用的术语“芳基”本身或作为另一基团的部分是指单环或双环芳香族基团，在环部分包含6-12个碳原子，优选在环部分包含6-10个碳原子，如碳环基团、苯基、萘基和四氢萘基。
本文所用的术语“亚芳基”是指从环上两个环碳原子去掉一个氢原子得到的二价芳基(如单环或双环芳族基团)，在环中包含6-12个碳原子，优选在环中包含6-10个碳。亚芳基团的例子包括，但不局限于o-亚苯基、亚萘基、苯-1，2-二基等。
本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一基团的部分是指含有3-9个碳原子的环烷基团，优选含3-8个碳。典型例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基。
本文所用的术语“卤素”或“halo”本身或作为另一基团的部分是指氯、溴、氟、碘。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5-14个环原子的基团；在环状排列中6、10或14的7π-电子共享在环阵列中；并含有碳原子，1、2或3个氧、氮、或硫杂原子。杂芳基团的例子包括：噻吩基、咪唑基(imadizolyl)、噁二唑基、异噁唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、吡唑基、吡嗪基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzoxaizolyl)、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基、喹唑啉基、菲啶基、吖啶基、
Figure G05831977920070326D000131
啶基、菲吡咯基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。优选的杂芳基团包括1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、5-氨基1，2，4-三唑、咪唑、噁唑、异噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、3-氨基-1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、吡啶和2-氨基吡啶。这里的术语“杂亚芳基”指从两个环原子除去氢得到的二价杂芳基团。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环”、“杂环的”是指稳定的5-到7-元单元环或双元环、或稳定7-到10-元双元杂环系，其中的任意环都可以是饱和或不饱和的，并且，由碳原子和1到3个选自由N、O和S组成的组的杂原子组成，并且其中，所述的氮和硫杂原子可以任选被氧化，所述的氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括任何上文定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。尤其有用的是含有1个氧或硫、1-3个氮原子、或者1个氧或硫联合1个或2个氮原子的环。杂环可以在任何杂原子或碳原子上结合以便形成稳定的结构。这样的杂环基团的例子包括：哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代吖庚因基(2-oxoazepinyl)、吖庚因基(azepinyl)、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基，咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基，异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜和噁二唑基。
本文所用的术语“烷氨基”本身或作为另一基团的部分是指被一个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基基团。“二烷氨基”本身或作为另一基团的部分是指被两个烷基基团烷基取代的氨基，每个烷基基团具有1-6个碳原子。
本文所用的术语“烷基硫代”本身或作为另一基团的部分是指被一个具有1-10个碳原子、或优选具有1-6个碳原子的烷基取代的硫代基团。
除了另有定义，本文所用的短语“任选地被取代”通常指一个或多个基团任选地被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自由氨基、羟基、硝基、卤素、氰基、硫羟、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C1-s芳基组成的组。
本文所用的术语“治疗”、“被治疗”和“治疗中的”是指治疗措施和预防或防止措施，目的是防止或减慢(减轻)不希望的生理状况、障碍(disorder)或疾病，或者达到有益的或希望的临床结果。为了本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不局限于，症状的减轻，生理状况、障碍或疾病程度的降低，生理状况、障碍或疾病的状态的稳定(即，不恶化)，生理状况、障碍或疾病的延迟发作或减慢进程，生理状况、障碍或疾病状况的改善，生理状况、障碍或疾病的好转(不管是部分的还是全部的)，不管是可察觉的还是不可察觉，或者是增进或改善。治疗包括引起临床上的显著的响应而没有过度的副作用水平。治疗也包括与如果没有接收处理所预期的存活相比存活延长。
本文所用的术语“动物”包括，但不局限于，人类和非人类脊椎动物，如野生动物、家养和农场动物。
在本发明的一些方面中，本发明的聚合物和共聚物是，称为前体药物(prodrugs)的衍生物。表达方式“前体药物”是指已知的直接起作用的药物的衍生物，这种衍生物与所述的药物相比具有增强的递送特征和治疗价值，并能够通过酶或化学过程转变为所述的活性药物。
当任何变化形式在对任意上述通式所述的任意成分或任意共聚物上发生一次以上时，对每次出现的定义与其在每次其他出现时的定义无关。此外，当取代基和/或变化形式的组合是允许的，条件仅为这类组合产生稳定的化合物。
可以理解本发明包括本发明的聚合物和共聚物的立体异构体、非对映异构体和旋光异构体及其混合物在治疗微生物感染、杀灭微生物或抑制微生物生长、和动物中的低分子量肝素过量用药提供解毒剂的应用。此外，可以理解本发明的聚合物和共聚物的立体异构体、非对映异构体和旋光异构体及其混合物在本发明的范围中。作为非限制性实例，混合物可以是外消旋物或混合物可以包括一种特定的立体异构体超过另一种的不等比例。此外，本发明的聚合物和共聚物可以以基本上纯的立体异构体、非对映异构体和旋光异构体提供。
在本发明的另一个方面中，本发明的聚合物和共聚物，尤其是那些具有阳离子侧链的聚合物和共聚物可以以可接受的盐(即药物上可接受的盐)的形式提供来治疗微生物感染、杀灭微生物或抑制微生物生长、以及作为动物低分子量肝素过量用药的解毒剂。聚合物和共聚物盐可提供于药物应用，或作为制备共聚物的药物上所需形式的中间体。一种认为可以被接受的共聚物盐是盐酸加成盐。例如，氯离子可以作为带阳离子侧链聚合物和共聚物的反荷离子存在。当药物活性剂有一个可以被质子化的氨基时，盐酸加成盐通常是可被接受的盐。因为本发明的聚合物或共聚物可以是多离子的，如聚胺，可被接受的共聚物盐可以以聚(胺 盐酸盐)的形式存在。其他可被接受的盐包括药物上可接受酸的共轭碱，如三氟醋酸盐，该药物可接受酸三氟醋酸(TFA)的共轭碱。
本发明的聚合物和共聚物已显示具有抗微生物活性。因此，本发明的聚合物和共聚物能够被用作抗微生物剂，并且，例如能被用于治疗动物的微生物感染的方法中。
因此，本发明提供了一种通过将本发明的聚合物或共聚物给予对需要治疗的动物来治疗微生物感染的方法。
例如，在某些方面中，本发明涉及一种对需要治疗动物治疗微生物感染的方法，所述的方法包括给予动物有效量的包括如上所定义的聚合物或共聚物和药物可接受的载体或稀释剂的药物组合物，或者有效量的包括如上所定义的聚合物或共聚物的药物组合物。
本发明的聚合物和共聚物能够用来治疗由任何类型微生物引起的微生物感染，所述的微生物包括，但不局限于，细菌、藻类、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、寄生虫和原生动物。因此，本发明的共聚物在治疗细菌感染、真菌感染、病毒感染、酵母感染、支原体感染、分枝杆菌感染、或原生动物感染中是有效的。
本发明的聚合物和共聚物还显示具有抗病毒活性，能够被用作抗病毒试剂。
因此，在某些方面中，本发明涉及一种对需要治疗的动物治疗病毒感染的方法，所述的方法包括给予所述的动物有效量的包括如上所定义的聚合物或共聚物和药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的聚合物和共聚物也可以用于治疗真菌感染的方法中。
免疫妥协个体处于发生全身性真菌感染的严重危险中，并且癌症和ADDS的高发病率强调了对开发有效和安全的抗真菌疗法的需求。许多现有的抗真菌药物作用于与细胞壁合成有关的分子靶(Debono，M.，和Gordee，R.S.，Ann.Rev.Microbiol.48：471-497(1994))。然而，许多这些靶物也在哺乳动物细胞中被发现，它们能够导致不需要的副作用，而且目前的治疗与严重的临床并发症有关，这些临床并发症包括肝脏和肾脏毒性。而且，如同细菌感染一样，耐药真菌正在以惊人的速度出现(DeLucca，A.J.，和Walsh，T.J.，《抗微生物剂与化疗杂志》(Antimicob.Agents Chemother.)45：1-11(1999))。因此，开发对全身性和局部用剂的新方法存在强烈的需求，这种剂能够快速、有效、安全地控制真菌感染同时将发生对其作用机理的耐受性的可能性最小化。
本发明的聚合物和共聚物也已显示具有抗真菌活性，因此能够被用作抗真菌剂，例如，用在治疗动物真菌感染的方法中。
因此，在某些方面中，本发明涉及一种对需要治疗的动物治疗真菌感染的方法，所述的方法包括给予所述的动物有效量的包括如上定义的聚合物或共聚物和药物上可接受的载体或稀释剂药物组合物。
本发明的聚合物和共聚物也能够用作与低分子量肝素治疗有关的出血并发症的解毒剂。
肝素通常用作医院环境中的抗凝血剂和抗血栓形成剂。然而，存在一些使得疗法复杂化的标准肝素(SH)的药物动力学参数。例如，SH的高血清蛋白结合活性排除了它被皮下给药，其快速的、不可预知的血浆清除使得持续监测活化的部分促凝血酶原激酶时间来评价有效性成为必需(Turpie，A.G.G.，《美国心脏杂志》(Am.Heart J.)135-.S329-S335(1998))。最近，低分子量肝素衍生物(LMWH)已经成为主要的血管血栓形成生理状况控制的护理标准(Hirsh，J.，和Levine，M.N.，《血管》(Blood.)79：1-17(1992))。然而，LMWHs作为抗血栓形成剂，因其改善的药物动力学和根据重量调节的剂量更可预测抗凝血反应，使得它获得了超过标准肝素(SH)的普及性。LMWHs是通过肝素的酶或化学裂解形成的，因其含有高亲和性的五糖序列而是有效的因子Xa抑制剂。但它们不是有效凝血酶抑制剂(Hirsh，J.，和Levine，M.N.，《血液》(Blood.)79：1-17(1992))。
SH和LMWH都有高净负(阴离子)电荷。出血并发症与使用这两种药剂的抗血栓形成疗法有关，并且过量用药会导致严重出血。鱼精蛋白因为带正电荷，能够中和肝素的影响，但鱼精蛋白治疗也有严重的不利的副作用，包括低血压、肺动脉高血压、特定血细胞(包括血小板和淋巴细胞)损伤(Wakefield，T.W.，等人，《手术研究杂志》(J.Surg.Res.)65：280-286(1996))。因此，对开发安全有效的与SH和LMWH抗血栓形成疗法有关的出血并发症的解毒剂存在强烈需求。
本发明的聚合物和共聚物已显示具有抑制肝素、尤其低分子量肝素的抗凝血的作用，能够被用作与低分子量肝素治疗有关的出血并发症的解毒剂。
因此，在某些方面中，本发明涉及为需要治疗的动物提供对低分子量肝素过量用药的解毒剂的方法，所述的方法包括给予所述动物有效量的包括如上定义的聚合物或共聚物以及药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，或者，有效量的包括具有如上定义的单体单元的聚合物或共聚物的药物组合物。
进一步，本发明的聚合物和共聚物作为治疗剂是有用的。在一特定的实施方案中，聚合物在口腔或牙齿周围应用以治疗或预防口腔的疾病或障碍是有用的。有效的传送方式包括，但不局限于，口服给药，如作为漱口剂、口胶剂、牙膏、液体制剂、泡沫或凝胶；非肠道给药、或并入可植入装置用于药剂的受控和/或持续释放。
本发明的某些方面中，本发明的聚合物和共聚物作为消毒剂是有用的。例如，覆层和涂料粘合剂都直接暴露于微生物污染中，并且被用于不希望微生物生长的地方。因此，本发明的共聚物可以被并入抛光剂、涂料、喷雾剂、或清洗剂中，这些都被配置应用于表面以抑制细菌种类在这些表面上的生长。这些表面包括，但不局限于，如工作台面、书桌、椅子、实验台、桌子、地板、床架(bed stand)、工具或设备、门把手、窗户和干式墙。本发明的聚合物和共聚物也可被并入皂、化妆品、洗液，如手洗液、及洗手剂。含有本发明的聚合物或共聚物的清洁剂、抛光剂、涂料、喷雾剂、皂、化妆品、洗液、洗手剂或清洗剂都具有抑菌性质。它们可以任选地含有适合的溶剂、载体、增稠剂、色料、香料、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、润湿剂、蜡、或油。例如，本发明的某些方面中，共聚物被并入外用配方中作为药物上可接受的皮肤清洁剂，特别用于人手表面。含有本发明的聚合物或共聚物的清洁剂、抛光剂、涂料、喷雾剂、皂、洗液、洗手剂，清洗剂等在家中和公共设施中都是有用的，尤其是但不是专有地用于医院环境中以预防医院感染。
在本发明的其他方面中，本发明的聚合物和共聚物作为防腐剂是有用的，并且可用于杀灭产品中微生物种类或抑制产品中微生物种类生长的方法中，例如，本发明的聚合物和共聚物可用作化妆品中的防腐剂。
所述的聚合物和共聚物还可以作为防腐剂添加到食品中。能够用本发明的聚合物和共聚物处理的食品包括，但不局限于，非酸性食品，如蛋黄酱、或其它蛋类制品；土豆制品，和其他蔬菜或肉制品。添加到食品的此聚合物和共聚物可以作为任何可食用配方中的部分，所述的可食用配方也可以包括合适的介质或载体，以使其方便的混入或溶解于特定食品中。介质或载体优选那些不与所关注食品的熟悉的可口滋味发生干扰的介质或载体，例如为食品加工技术中的普通技术人员所公知的那些介质或载体。
在本发明另外的方面中，本发明的聚合物和共聚物提供了表面介导的(surface-mediated)杀微生物剂，所述的表面介导的杀微生物剂只能杀灭与所述表面接触的生物体，并且作为表面介质消毒剂或防腐剂是有用的。
任何暴露于或易受细菌或微生物污染的物体都能用本发明的共聚物处理，提供微生物的表面。为了提供微生物的表面，采用合适的方法，包括共价键、离子相互作用、库仑力相互作用、氢键、或交联，将本发明的聚合物或共聚物附着于、施用在或并入几乎任何的基底中，所述的基底包括，但不局限于，木料、纸张、合成聚合物(塑料)、天然及合成纤维、天然及合成橡胶、布料、干式墙、玻璃、陶瓷。合成聚合物的例子包括可以是热固性或热塑性弹性可变形聚合物，包括，但不局限于，聚丙烯；聚乙烯；聚氯乙烯；聚对苯二酸乙二盐；聚氨酯；聚酯类，如聚交酯、聚乙交酯；橡胶，如聚异戊二烯、聚丁二烯、或乳胶；聚四氟乙烯；聚砜和聚乙烯砜聚合物或共聚物。天然纤维的例子包括棉花、羊毛、和亚麻制品。
食品源病源体污染的发生是一个一直受关注的问题，抗菌包装材料、器具、表面是很有价值的。在卫生保健和医疗设备领域，抗微生物仪器、包装和表面的应用是非常显然的。在人或动物的健康中内用或外用产品包括，但不局限于，外科手套、植入设备、缝合线、导管、透析膜、水滤器及器具，所有这些都能携藏和传播病原体。
本发明的聚合物和共聚物可以并入任何这些设备或器具中，以提供了表面介导的抗微生物表面，所述的表面杀灭与该表面接触的生物体或抑制与该表面接触的生物体的生长。例如，本发明的聚合物和共聚物能够并入可纺的纤维中，用于易被细菌污染的材料中，所述的材料包括，但不局限于，织物、手术服、和地毯。此外，眼用溶液和接触式镜片易被污染而引发眼部感染。结合本发明的聚合物和共聚物的用于接触式镜片和清洁溶液的抗微生物贮藏容器因此是很有价值的。
因此，在一些实施方案中，本发明涉及杀灭微生物或抑制微生物生长的方法，所述的方法包括以有效量的上述共聚物接触微生物，所述的共聚物，例如，如上定义的无规共聚物，或有具有如上定义的单体单元的无规共聚物。
本发明的聚合物和共聚物是在链转移试剂存在下利用自由基聚合反应合成的。自由基聚合的标准方法对于本领域的技术人员而言是公知的。(参见，例如，Mayo，F.R.，《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)65：2324-2329(1943)。还可参见，“聚合物合成：理论和实践(Polymer Synthesis：Theory and Practice)”第三版，D.Braun，H.Cherdron，H.Ritter，Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York；Sanda，F.，等人，《聚合物科学杂志：A部：聚合物化学》(Journal of Polymer Science：Part A：Polymer Chemistry)，Vol.36，1981-1986(1998)；Henríquez，C.，等人.，《聚合物》(Polymer)44：5559-5561(2003)；以及De La Fuente，J.L.，和Madruga，E.L.，《聚合物科学杂志：A部：聚合物化学》(Journal of PolymerScience：Part A：Polymer Chemistry)，Vol.38，170-178(2000))。也可参见下面的实施例1，其中给出了用于合成聚降冰片烯无规共聚物的方法。)例如，本发明的聚合物和共聚物通过两种单体直接聚合而被合成，为了生成聚合物和共聚物，每个单体都包含C-C双键。
如下式方案1所示，在存在链转移试剂的情况下，显示聚合物的自由基聚合的通常方案如图1A所示。
Figure G05831977920070326D000191
                             方案1
在自由基聚合过程中，如果合适，保护基团可以被加在单体的侧链基团上以保护所述的侧链。例如，叔丁氧羰基(″BOC″)保护基团被用来保护单体2-氨基乙基甲基丙烯酸盐酸盐的自由氨基。化学保护反应性基团的方法对于本领域普通技术人员而言是公知的。参见，例如，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第三版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.(1999)；以及，对于具有BOC保护基团的单体自由基聚合的描述，参见Sanda，F.，等人，《聚合物科学杂志：A部：聚合物化学》(Journal of Polymer Science：Part A：Polymer Chemistry)，Vol.36，1981-1986(1998).。合成方法的例子在2005年7月23日递交的、申请号为_＿＿＿＿＿＿名为“抗微生物共聚物及其用途”中也有描述，全文内容被并入本文作为参考文献。也可参见实施例1。
本发明合成共聚物中用到的单体可以通过商业方法获得或由对于本领域技术人员而言公知的方法制备。
本发明的聚合物和共聚物抗微生物活性可以通过对于本领域技术人员而言公知的方法测定。参见，例如，Tew，G.N.等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))。使用微肉汤稀释技术，应用大肠杆菌进行抗微生物试验，或者如果需要的话也可以利用其他菌株，如枯草芽胞杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鼠伤寒沙门氏菌、淋病奈瑟氏菌、巨大芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、藤黄微球菌或化脓性链球菌。可以筛选的其他特定的细菌菌种，包括氨比西林及链霉素抗性大肠杆菌D31，万古霉素抗性屎肠球菌A436，甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌5332。可以将发现具有活性的任何聚合物和共聚物纯化至同质并再次测试以得到精确的IC50。二次筛选包括肺炎克雷伯菌Kpl、鼠伤寒沙门氏菌S5、和铜绿假单胞菌10。传统上，微生物-肉汤稀释技术只能用来评价18-24小时之间的单一数据点，而可以将测定延长至24小时以监测细胞在整个生长期的生长。这些实验是在LB培养基(被典型用于为蛋白质表达而使细胞生长的丰富培养基)中进行的，并且代表了对活性的关键初步筛选。因为盐浓度、蛋白质、及其它溶质可以影响抗体的活性，因此可以在丰富培养基中表现无活性的材料在基本培养基中(M9)重新测试，以确定丰富培养基是否限制了活性。已经观察到在培养基和活性之间没有关系，这一结果与认为通过一般的膜破裂进行的作用方式是一致的。
可以进行标准试验以测定本发明的聚合物或共聚物是否具有抑菌或杀菌作用。这样的试验是本领域技术人员所公知的，并且例如通过下列步骤进行：将大肠杆菌细胞与要被测试的聚合物或共聚物一起培养过夜，然后按照本领域技术人员公知的步骤将该混合物铺板在琼脂平板上。参见，例如Tew，G.N.等(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))以及Liu，D.和DeGrado，W.F.(Liu，D.和DeGrado，W.F.，《美国化学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)725：7553-7559(2001))。
用于测定本发明的聚合物或共聚物的抗病毒及抗真菌活性的试验也是本领域技术人员所公知的。就抗病毒试验的实例而言，参见Belaid等，(Belaid，A.，等，《药物病毒学杂志》(J.Med.Virol.)66：229-234(2002))，Egal等，(Egal，M.等，《国际抗微生物剂杂志》(Int.J.Antimicrob.Agents)13：51-60(1999))，Andersen等，(Andersen，J.H.等，《抗病毒研究》(Antiviral Rs.)57：141-149(2001))，以及Bastian，A.和Schafer，H.(Bastian，A.和Schafer，H.，《肽调节》(Regul.Pept.)15：157-161(2001))。也可以，参见Cole，A.M.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci USA)99：1813-1818(2002).)。就抗真菌试验的例子而言，参见Edwards，J.R.等，《抗微生物剂与化疗》(Antimicrobial AgentsChemotherapy)33：215-222(1989)，和Broekaert，W.F.等，《FEMS微生物通讯》(FEMSMicrobiol.Lett.)69：55-60(1990))。这些文本中的每一个的全部内容都完整地被引入本文作为参考。
用于测定本发明聚合物或共聚物对细菌和真核细胞的细胞毒素选择性的试验对于本领域技术人员而言是公知的。例如，可通过测定聚合物或共聚物的溶血活性来评价细胞毒素选择性。溶血活性试验是通过在有聚合物存在时培养后测定人红细胞的溶血程度，并测定HC50值来进行的。HC50值表示导致50％血红蛋白释放时化合物的浓度。参见，例如Kuroda，K和DeGrado，W.F.，《美国化学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)727：4128-4129(2005)以及Liu，D.和DeGrado，W.F.，《美国化学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)723：7553-7559(2001)，以及其中引用的文献。还可参见Javadpour，M.M.等，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)39：3107-3113(1996)。
囊泡渗漏试验也可用来证实本发明的聚合物是否与磷脂双层作用并破坏磷脂双层，即一种细胞膜的模型。囊泡渗漏试验对于本领域技术人员而言是公知的，参见，例如Tew，G.N.等，(Tew，G.N.等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)99：5110-5114(2002))，和其中引用的文献。
用于测定本发明聚合物和共聚物中和肝素活性的试验对于本领域技术人员而言是公知的，且通常采用活化的部分促凝血酶原激酶时间试验(例如，通过在固定浓度肝素存在下，在试验物存在或不存在情况下测定活化血浆的凝血时间延迟)或因子X试验。参见，例如，Kandrotas(Kandrotas，R.J.，《临床药动学》(Clin.Pharmacokinet.)223-59-314(1992))，Wakefield等(Wakefield，T.W.等，《手术研究杂志》(J.Surg.Res.)63：280-286(1996))和Diness，V.和P.B.(Diness，V.O.和
Figure G05831977920070326D000202
P.B.，《血栓形成与止血》(Thromb.Haemost.)56：318-322(1986))，及其中引述的文献。还可参见Wong，P.C.等，《药物试验疗法杂志》(J.Pharm.Exp.Therap.)292：351-357(2000)，和Ryn-McKenna，J.V.等，《血栓形成与止血》(Thromb.Haemost)63：271-214(1990)。
本发明的聚合物或共聚物可以用于杀灭或抑制下列任何微生物或其混合物的生长，或另一方面，可以被给予来治疗由下列微生物或其混合物引起的局部和/或全身微生物感染或疾病：革兰氏阳性球菌，如葡萄球菌(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)和链球菌(无乳链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌)；革兰氏阴性球菌(淋病奈瑟氏菌和鼠疫耶尔森氏菌)和革兰氏阴性杆菌如肠杆菌科，如大肠杆菌，流感嗜血杆菌，柠檬酸杆菌属(弗氏柠檬酸杆菌、差异柠檬酸杆菌(citrob.divernis))，沙门氏菌属和志贺氏菌属；和弗朗西丝氏菌属(土拉热弗朗西丝氏菌)；革兰氏阳性杆菌，如芽孢杆菌属(炭疽芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌)；还有克雷伯氏菌属(肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌)，肠杆菌属(产气肠杆菌、成团泛菌)，哈夫尼菌属、沙雷氏菌属(粘质沙雷菌)，变形菌属(奇异变形菌，雷氏普罗威登斯菌、普通变形菌)、普罗威登斯菌属、耶尔森氏菌属和不动杆菌属。此外，本发明的共聚物抗微生物谱包括假单胞菌属(铜绿假单胞菌、嗜麦芽黄单胞菌)及严格厌氧菌，如，脆弱拟杆菌，有代表性的是消化球菌属、消化链球菌属和梭菌属；此外，支原体(肺炎支原体、人型支原体、解脲尿支原体)以及分枝杆菌，例如结核分枝杆菌。这一微生物目录纯粹是解释性的，而决不解释为起限定作用。
通过给予本发明的聚合物或共聚物可以治疗的微生物感染及疾病的例子包括，但不限于，诸如，耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、牙周病、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身性感染、支气管炎(急性和慢性)、脓毒性的感染、上气道疾病、弥漫性泛细支气管炎、肺气肿、痢疾、肠炎、肝脓肿、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、胃肠道感染、骨和关节感染、囊性纤维化、皮肤感染、术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、烧伤感染、烧伤、口腔感染、牙科手术后感染、骨髓炎、脓毒性关节炎、胆囊炎、腹膜炎附阑尾炎、胆管炎、腹内脓肿、胰腺炎、窦炎、乳般突起炎、乳腺炎、扁桃体炎、伤寒、脑膜炎和神经系统感染、输卵管炎、子宫内膜炎、生殖器感染、盆腔腹膜炎和眼部感染。
通过给予本发明的聚合物和共聚物可以治疗的病毒感染的例子包括，但不限于下列病毒导致的病毒感染：人免疫缺陷病毒(HIV-1，HIV-2)，肝炎病毒(例如，甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎病毒)，疱疹病毒(例如，单纯疱疹病毒1型和2型、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒和人疱疹病毒6型、7型和8型)、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、痘苗病毒和腺病毒。这一目录纯粹是解释性的，而决不解释为起限定作用。
通过给予本发明的聚合物或共聚物可以治疗的真菌感染及疾病的例子包括，但不限于，由壶菌纲、丝壶菌纲、根肿菌纲、卵菌纲、接合菌、子囊菌纲和担子菌纲引起的真菌感染。可以用这里提供的共聚物的组合物抑制或治疗的真菌感染，包括但不限于：例如，由假丝酵母属引起的念珠菌病，包括，但不限于由皮肤真菌引起的指甲感染(onchomycosis)、慢性皮肤粘膜念珠菌病、口腔念珠菌病、会厌炎、食管炎、肠胃道传染和泌尿生殖器的感染，所述的假丝酵母属包括，但不限于，白色念珠菌，热带念珠菌，平滑念珠菌(球拟酵母菌)(Candida(Torulopsis)glabrata)，近平滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，皱褶念珠菌和假热带念珠菌；例如由曲霉属导致的曲霉病，包括，但不限于，粒细胞减少，所述的曲霉菌包括，但不限于，烟曲霉，黄曲霉，黑曲霉和土曲霉；例如由接合菌导致的接合菌病，包括，但不限于，使得肺、窦和鼻脑感染，所述的接合菌例如毛霉菌，根霉属，犁头霉属，根毛霉属，小克银汉霉属，瓶霉属，团担子菌属(Basidobolus)和耳霉属(Conidobolus)；由例如新型隐球菌导致隐球菌病，包括，但不限于，中枢神经系统感染，如脑膜炎，和呼吸道感染；由例如白吉得毛孢子菌引起毛孢子菌病；由例如波氏假阿利什菌引起假阿利什利菌病；由例如镰刀菌属导致的镰刀菌感染，所述的镰刀菌属如茄病镰刀菌，串珠镰刀菌和增殖镰刀菌(Fusarium Proliferartum)；以及由以下导致的其他感染，如青霉属(泛发性皮下脓肿)；发癣菌属，例如，须癣毛癣菌和红色毛癣菌；葡萄穗霉属，例如纸葡萄穗霉，德氏霉菌，双极霉属，明脐菌属、淡紫拟青霉、甄氏外瓶霉(皮肤小结)，糠秕马拉色菌(毛囊炎)，链格孢属(皮肤结节性损伤)，出芽短梗霉菌(脾和播散感染)，红酵母属(播散感染)，毛壳菌(积脓)，白球拟酵母菌(真菌血症)，弯孢霉属(鼻咽感染)，小克银汉霉属(肺炎)，荚膜组织胞浆菌，皮炎芽生菌(B.dermatitidis)，粗球孢子菌，申克孢子丝菌和巴西副球孢子菌，白地霉(播散感染)。本发明的聚合物和共聚物还可用来杀灭任何上面所列真菌或抑制任何上面所列真菌的生长。以上所列只是说明性的，而决不解释为起限定作用。
本发明的聚合物和共聚物可以应用于人体受试者。因此，在本发明的某些方面中，这些聚合物和共聚物被给予人。
上述公开的方法也可应用于兽药应用，且可以用来治疗种类广泛的非人类脊椎动物。因此，本发明的某些方面中，在上述方法中给予本发明的聚合物和共聚物于非人类脊椎动物，如野生动物、家养动物或农场动物，包括，但不限于牛、绵羊、山羊、猪、狗、猫、和家禽包括鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟等。
下面是通过给予本发明的聚合物或共聚物可以治疗的非人类脊椎动物中微生物感染的例子，猪：结肠腹泻(coli diarrhoea)、肠毒血病、脓毒病、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-无乳(agalactiae)综合症、乳腺炎；反刍动物(牛、绵羊、山羊)：腹泻、脓毒病、支气管肺炎、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、支原体病、生殖器感染；马：支气管肺炎、关节病、产褥和产后感染、沙门氏菌病；狗和猫：支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿路感染、前列腺炎；家禽(鸡、火鸡、鹌鹑，鸽子、观赏鸟及其他)：支原体病、大肠杆菌感染、慢性呼吸道疾病、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、鹦鹉热。这个目录只是说明性的，而决不解释为起限定作用。
就那些将本发明的聚合物和共聚物用作消毒剂和/或防腐剂的应用而言，如清洁剂、抛光剂、涂料、喷雾剂、皂、清洗剂，该聚合物和共聚物可以并入清洁剂、抛光剂、涂料、喷雾剂、皂、或清洗剂配方，任选地合并有合适的溶剂、载体、增稠剂、色料、香料、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、湿润剂、蜡或油。如果将本发明的聚合物和共聚物用作食品中的防腐剂，该聚合物和共聚物可以作为任何可食用配方的部分添加至食品，所述的可食用配方还可以含有便于混入或溶入食品的合适介质或载体。加入或并入清洁剂、抛光剂、皂等配方或食品中的量将足以杀灭所需微生物种类或抑制所需微生物种类的生长，且易于本领域技术人员确定。
就那些将本发明的聚合物和共聚物用作表面介导的杀微生物剂的那些应用而言，如在一些应用中用作消毒剂和用作防腐剂{例如，包括，但不限于，医疗设备如导管、绷带、和植入设备，或食品容器、食品加工和处理器具)，聚合物和共聚物可以借助通过合适的方法，包括共价键、离子相互作用、库仑力相互作用、氢键或交联附着于、施加于或并入几乎任何基底，所述的基底包括，但不限于，木料、纸张、合成聚合物(塑料)、天然及合成纤维、天然及合成橡胶、布料、干式墙、玻璃及陶瓷。
将本发明的聚合物和共聚物附着于、施加于、并入合适的材料和基底的步骤公开在WIPO公开号WO 02/100295中，将该文献的内容完整地引入本文作为参考。合适的基底和材料也公开在WO 02/100295中。
本发明的聚合物和共聚物可以以常规方式通过任何主动的途径给予。给予可以是全身、局部或经口给予。例如，给予可以是，但不限于，非肠道、皮下、静脉内、肌肉、腹膜内、透皮、口服、含服、或眼部途径，或者经阴道内、通过吸入、通过存积注射、或通过植入物。因此，给予本发明的聚合物和共聚物(单独给予或结合其他药物一起给予)的方式可以是，但不局限于，舌下、可注射(包括皮下或肌肉注射的短效、存积、植入和药丸剂型)，或利用阴道霜剂、栓剂、阴道栓、阴道环、直肠栓剂、宫内节育器及透皮剂型如贴剂和霜剂。
具体的给予方法将依赖于适应症(例如，给予共聚物是用来治疗微生物感染还是提供与肝素治疗相关的出血生理状况的解毒剂)。给予方式可以取决于目标病原体或微生物。具体的给予途径和剂量方案的选择由临床医师根据临床医师公知的方法进行调整或滴定以获得最优的临床反应。给予共聚物的量是指治疗上有效的量。给予的剂量将取决于被治疗的受试者的特征，如，被治疗的特定动物，其年龄、体重、健康状态、同时治疗的类型(如果有的话)，治疗的频率，并且易于由本领域技术人员(如临床医师)确定。
例如，本发明的另一个实施方案提供了一种适合于治疗或预防口腔疾病的本发明聚合物或共聚物的组合物，以及通过给予无规共聚物治疗口腔疾病方法。适合治疗口腔疾病的组合物包括，但不限于，糊剂、凝胶剂、口胶剂、局部用液体制剂、喷雾剂、吸入剂、植入设备，用于释放入口腔组织。
含有本发明聚合物和共聚物及合适的载体的药物配方可以是：固态剂型，包括，但不限于，片剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂(pellet)、药丸(pill)、粉末、颗粒剂；局部用剂型，包括，但不限于溶液、粉末、流体乳剂、流体混悬剂、半固体、软膏剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂和胶冻剂，和泡沫；非肠道剂型，包括，但不限于，溶液、混悬液、乳剂、和干粉；它们包括有效量的本发明聚合物或共聚物。本领域中还已知活性成分可以被包在有药物上可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、滑润剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲液、湿润剂、增湿剂、增溶剂、防腐剂等的这类制剂中。给予方式和方法是本领域中公知的，且本领域的技术人员可以参考药理学参考书用于指导。例如，《现代制药学》(Modern Pharmaceutics)，Banker & Rhodes，MarcelDekker，Inc.(1979)；和Goodman & Gilman的《治疗剂的药学基础》(The PharmaceuticalBasis of Therapeutics)，第六版，MacMillan Publishing Co.，New York(1980)。
本发明聚合物和共聚物可以被配制用于通过注射，如非肠道给予，如弹丸(bolus)注射或连续输注。可以通过在约15分钟到约24小时期间内的经皮下连续输注来给予本发明的共聚物。用于注射的配方可以以单位剂量形式存在，如安瓿或多剂量容器，其中加入防腐剂。这些组合物可以采取在油或水载体中的混悬液、溶液或乳剂这样的形式，并且可以包含配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
为了口服给药，可以通过将这些化合物与本领域公知的药物上可接受载体结合，所述的聚合物和共聚物可以被容易地配制。这些载体使得本发明的这些化合物被配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、结晶浆液、混悬液等，用于被治疗病人经口摄取。口服使用的药物制剂可以通过加入固体赋形剂、任选地研磨所得到的混合物，以及，如需要，在加入合适的助剂后，加工颗粒混合物得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂包括，但不限于，填充剂，如糖类，包括，但不限于，乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；纤维素制品，如，但不限于，玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如需要，可加入崩解剂，如，但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
可以提供带有合适覆层的糖衣丸。为了这个目的，可以采用浓糖溶液，所述的浓糖溶液可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以在片剂或糖衣丸覆层中可添加染料或色料，以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括，但不限于，由明胶制成的推入配合式胶囊、及由明胶和诸如甘油或山梨醇的增塑剂制成的密封软胶囊。推入配合式胶囊可以包含活性组分，所述的活性组分在与填充物，如乳糖；粘合剂，如淀粉；和/或滑润剂，如滑石粉或硬酯酸镁；以及，任选的，稳定剂的混合物中。在软胶囊中，活性化合物能被溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油、液体石蜡、液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。所有用于口服给药的配方应当在剂量上适合这样的给予。
对于口腔含化(buccal)给药，聚合物和共聚物组合物可以采用以常规方式配制的例如片剂或锭剂形式。
对于通过吸入给药，用于按本发明应用的聚合物和共聚物借助于合适的推进剂由加压药包或喷雾器以气溶胶喷雾剂的形式被方便地递送，所述的推进剂为例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。就加压气溶胶而言，剂量单位可通过提供递送经计量的量的阀来确定。可以配制用于吸入器或吹入器例如明胶的胶囊和药筒，所述的胶囊和药筒含有所述化合物和诸如乳糖或淀粉的合适的粉末基质的粉末混合物。
本发明的聚合物和共聚物还可以被配制成直肠用组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如，包含常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯类。
除了上述制剂之外，本发明的聚合物和共聚物还可以被制成积存制剂(depotpreparation)。这种长效配方可以通过植入(例如皮下的或肌内的)或通过肌内注射给予。
积存注射剂可以在约1个月到约6个月或更长间隔被给予。因此，例如，所述化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂来配制，或被配成微溶衍生物，例如作为微溶的盐。
在透皮给药中，本发明的聚合物和共聚物，例如，可以被应用于膏药或可以通过透皮治疗系统来应用，这些透皮治疗系统最终提供给生物体。
所述聚合物和共聚物的药物组合物还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此种载体或赋形剂的实例包括，但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，例如聚乙二醇。
本发明的聚合物和共聚物还可以与其他活性成分合并给药，其他活性成分的实例，诸如，例如辅药、蛋白酶抑制剂、或其他相容性的药物或化合物，已见这种组合在实现这里所描述的方法的所需要的效果方面是需要的且有益的(如控制由有害微生物引起的感染，或治疗与肝素疗法相关的出血并发症)。例如，本发明的聚合物和共聚物可与其它抗生素一起给药，所述的其他抗生素包括，但不限于万古霉素、环丙沙星、merapenem、奥昔利平和阿米卡星。
下列实施例将进一步使本发明的性质典型化，但不应被解释为限制本发明的范围，本发明的范围仅由待批的权利要求书来定义。
实施例1
材料：(三环己基膦)(1，3-二
Figure G05831977920070326D000261
基咪唑烷-2-亚基)亚苄基二氯化钌，第二代Grubbs催化剂，购于Strem Chemical。硬脂酰-油酰-磷脂酰胆碱(SOPC)和磷脂酰丝氨酸(SOPS)购于Avanti Polar-Lipids，Inc.。用于合成亚甲基环戊二烯衍生物的环戊二烯由二环戊二烯热诱导裂解后蒸馏得到。化合物1-3，1-4的均聚物，和[(H2Imes)(3-Br-py)2-(Cl)2Ru＝CHPh]采用文献方法制备。所有其他试剂来自Aldrich公司。氘化的氯仿和二氯甲烷用前均通过碱性活化氧化铝柱。
设备：1H(300MHz)和13C NMR(75MHz)光谱在Bruker DPX-300NMR光谱仪上获得。凝胶渗透色谱(GPC)用安装有Waters示差折光检测器的Polymer Lab LC1 120高效液相色谱(HPLC)泵来进行。流动相为四氢呋喃(THF)，流速分别为1.0mL/min和0.5mL/min。用105，104，和103 A Polymer Lab柱进行分离。针对窄分子量聚苯乙烯标准来校准分子量。用Perkin Elmer LS50B发光分光光度计来记录荧光光谱。用Molecular Devices的SpectraMAX 190 plate reader来记录光密度和吸收光谱。
化合物4制备方法：化合物4的制备采用稍作修改的制备化合物2和3的文献报道方法。将吡咯烷(20mmol，1.42g)加入4-庚酮(20mmol，2.28g)和环戊二烯(20mmol，1.32g)的甲醇(20mL)溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，加入醋酸(20.1mmol，1.21g)。反应混合物用乙醚(50mL)和水(50mL)稀释。将乙醚部分分离出来，用水(50mL)和盐水(50mL)洗，用MgSO4干燥。减压下去除乙醚，产物2-n-丙基亚甲基环戊二烯，不需进一步纯化，即被用于与顺丁烯二酸酐环加成。2-n-丙基亚甲基环戊二烯(20mmol，3.24g)与顺丁烯二酸酐(20mmol，1.96g)的Diels-Alder反应在密闭压力管中，在乙酸乙酯溶剂(50mL)中，80℃下进行2小时。减压去除乙酸乙酯，就以高产量得到油状加合物(外-内比85∶15)，加合物被使用而不需要进一步纯化。前面报道的单保护二胺(6.8g，42.3mmol)在60℃下被加入在DMAc(N，N-二甲基乙酰胺，6mL)中的Diels-Alder加合物(6.1g，23.5mmol)中，搅拌20分钟。溶解在DMAc中的催化量的醋酸钴(0.5mmol，88.5mg)被加入混合物中，然后加入醋酸酐(25mmol，255mg)，且反应混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，溶液用乙酸乙酯稀释，水和稀HCl洗，干燥，减压蒸发，给出外-内比(87∶13)混合物化合物4，产率95％。由冷二乙醚重结晶给出纯exo异构体4(50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ6.42(2H，t，J＝2.1Hz)，5.05(1H，s)，3.70(2H，t，J＝1.9Hz)，3.53(2H，t，J＝5.4Hz)，3.25(2H，宽d，J＝5.0Hz)，2.75(2H，s)，1.82(4H，t，J＝7.8Hz)，1.42(9H，s)，1.22(4H，m)，0.81(6H，t，J＝7.3Hz)。13C NMR(75MHz，CDCl3，ppm)：δ177.6，155.8，141.9，137.8，123.2，78.9，47.8，45.1，38.8，38.4，33.1，28.2，21.7，13.9。对C23H35N2O4HRMS(FAB)计算值：403.260。测量值：403.260。
Poly4的制备：化合物4的均聚合作用及后面的伯胺基团去保护得到Poly4参照以前报道的文献方法，用第二代Grubbs催化剂的溴吡啶取代衍生物，[(H2Imes)(3-Br-py)2-(Cl)2Ru＝CHPh]。45  1H NMR(300MHz，D2O，ppm)：δ5.70-5.20(2H，br)，4.10-3.50(4H，br)，3.40-3.05(4H，br)，2.20-1.70(4H，br)，1.55-1.10(4H，br)，1.00-0.60(6H，s)。13C NMR(75MHz，d-DMSO，ppm)：δ178.6(br)，138.1(br)，135.8，132.4(br)，51.3(br)，47.9(br)，44.2，36.2，33.5，21.0，13.8。
无规共聚物的制备：描述了poly(22-co-3i)(Mn＝15300g/mol)的制备作为制备化合物2和3的无规共聚物的有代表性方法。改变共聚用单体进料比及催化剂与单体的进料比以获得具有所要的单体含量和分子量的无规共聚物。2(0.58mmol)和3(0.29mmol)的混合物溶解于二氯甲烷(1.5mL)中，催化剂的溶液(0.015mmol，在0.05mL of二氯甲烷中)，[(H2Imes)(3-Br-py)2-(Cl)2Ru＝CHPh]，在室温、惰性气氛下加入。使混合物在40℃下反应90分钟。通过加入乙基乙烯基醚(0.2mL)聚合反应终止，然后在戊烷中沉淀，得到白色聚合物沉淀和褐色上清液。产物经过滤后，在室温下减压干燥过夜。少量样品用于分子量测定。伯胺侧基去保护是通过将聚合物溶于三氟醋酸中，在45℃下搅拌8小时来进行的。聚合物通过减压蒸发三氟醋酸，在水中溶解，然后冷冻干燥过夜来回收。分离产率为85％(275mg)。1H NMR(300MHz，D2O，ppm)：δ5.90-5.10(2H，br)，4.35-3.55(4H，br)，3.55-2.90(4H，br)，2.65-2.30(33％的1H，br)，2.00-1.20(66％的6H，br)，1.10-0.60(33％的6H，br)。13C NMR(75MHz，D2O，ppm)：δ180.4(br)，163.7，163.4，163.2，162.8，162.3，139.4(br)，136.0(br)，134.9(br)，132.2(br)，131.4(br)，130.6(br)，122.6，118.7，114.9，111.0，52.8，51.6(br)，50.0(br)，48.5(br)，46.4(br)，37.8，36.7，28.8(br)，22.5，21.0。
溶血活性测定：溶血活性测定采用稍作修改的文献7，12，47的方法。新鲜提取的人血红细胞(HRBC，30μL)悬浮在10mL TRIS生理盐水中(10mM TRIS，150mM NaCl，pH 7.2，通过0.20μm孔径的聚醚砜膜过滤)并离心洗涤3次(1500rpm下5分钟)，再悬浮于TRIS生理盐水中。通过将聚合物溶解于TRIS生理盐水(10mM TRIS，150mM NaCl，pH 7.2)中得到聚合物溶液，浓度8mg/mL，需要时再进一步稀释。完全溶解后，根据聚合物的溶解度，将溶液的pH值调至约6.5和约7.0之间。polyl、poly2、和poly(2-co-3)的TRIS生理盐水溶液被调至pH 7.0。poly3和poly4的TRIS生理盐水溶液被调至pH约6.5，因这些聚合物在较高的pH值下慢速沉淀。pH调节后，聚合物溶液通过聚醚砜膜(0.45μm孔径)过滤。不同浓度的新鲜配制的聚合物溶液被加入100μL上述HRBC悬浮液中，达到终体积为在96孔板上200μL。得到的混合物在搅拌盘上于约37℃保持30分钟。然后，离心(1500rpm下10分钟)所述的板，并且，每个孔中的上清液被转移至新板。通过测定释放的血红蛋白在414nm处的吸光度来监测溶血作用。向以上制备的HRBC悬浮液添加1％TRITON-X，一种强的表面活性剂，获得100％溶血。导致50％溶血的聚合物浓度的上限称为HC50，以不含聚合物的TRIS生理盐水溶液的吸光度作为0％溶血。如果在所试验的最高聚合物浓度下百分比溶血值低于50％溶血，或者，如果在所试验的最低聚合物浓度下百分比溶血值高于50％，所述的百分数溶血值就被报道。在相应的浓度，由于残留的催化剂，聚合物溶液的相对小的吸光度在414nm下被测量，并且要从聚合物-HRBC混合物中扣除。所有实验重复四次。进行对照实验来监测聚合物溶液中可能存在的痕量TFA处理的钌催化剂所产生的溶血活性。催化剂溶解，并在45℃下在TFA中搅拌8小时，然后蒸发TFA并溶解在DMSO中，其原因是TFA处理的催化剂在TRIS生理盐水溶液中不溶解。在溶血研究所用时间和浓度范围内，没有观察到催化剂溶液的溶血活性。
抗细菌活性的测定：抗细菌活性的测定按稍作修改的参照方法进行。细菌悬浮液(E.coli D31和B.subtilus ATCC 8037)，37℃下在Muller-Hinton Broth(MHB)中生长过夜，用新鲜的MHB稀释至600nm(OD600)下光密度为0.1，并进一步稀释10倍。悬浮液与不同浓度的新鲜配制的聚合物TRIS生理盐水(pH 6.5-7.0)溶液在96孔板上混合，37℃下培养6小时。在存在聚合物溶液或仅有TRIS生理盐水的情况下测定细菌悬浮液的OD600。抗细菌活性以最小抑制浓度(MIC)来表示，即8小时后观察到90％生长抑制的浓度。所有实验重复四次。在对照实验中，TFA处理的钌催化剂在抗细菌活性检测所用时间和浓度范围内没有显示任何抗细菌活性。
聚合物引发的囊泡内容物渗漏的测定：脂质囊泡参照稍作修改的文献方法制备。将胆甾醇(1.7μmol)溶解于SOPC(17.2μmol)的氯仿溶液中，随后在氮气流中去除氯仿，在减压和室温下干燥3小时得到干膜状的混合物。通过添加2mL含有钙黄绿素(40mM)和磷酸钠(10mM，pH 7.0)的缓冲液将所述的被干燥的膜水和。悬浮液被涡流10分钟。在浴槽型超声发生器(Aquasonic 150HT)中室温下超声处理悬浮液3次，且每次超声处理后冻融。通过用90mM氯化钠和10mM磷酸钠缓冲液(pH7)作洗脱液洗脱体积排阻SephadexG-25-150柱，除去非包膜的钙黄绿素。带负电荷的SOPS/SOPC囊泡的制备及聚合物引发的钙黄绿素从脂质囊胞中渗漏的测定参照文献方法进行。
结果与讨论。
两亲聚降冰片烯衍生物。测试了一类先前显示具有脂质膜破坏活性的两亲聚合物。采用Grubbs催化剂[(H2Imes)(3-Brpy)2-(Cl)2Ru＝CHPh]变体，通过模块化降冰片烯衍生物的ROMP来制备带有伯胺和不同长度烷基部分作为侧基的两亲聚降冰片烯衍生物。这些两亲聚合物提供了定义明确的模型，用来测试阳离子型聚合物疏水性和分子量大小对抗细菌和溶血活性的作用。目前的研究涉及下列四种类型的重复单元(1-4)：
Figure G05831977920070326D000281
这些单体的所有均聚物和共聚物都具有窄的多分散度，小于1.3，并且包括分子量从低聚物至高聚物(分子量高达137500g/mol)的大分子量范围。鉴于由同种的(homogeneous)钌催化剂制备的聚降冰片烯衍生物的不完美的立构规整度，以及骨架不饱和上顺式-反式异构体的存在，不能期望预形成的和稳定的聚合物二级结构。而且，由头对头及头对尾插入而造成的poly3亚异丁基的不对称性产生多成对之物(multiple dyad)的可能性。对于无规共聚物，存在着额外的组成不均一的因素。所有的聚合物在适宜pH值(约6.5-7.0)在TRIS生理盐水溶液中都是可溶的。
均聚物的抗细菌和溶血活性。观察重复单元的疏水性对两亲聚合物的抗细菌和溶血活性的影响。探索具有类似分子量(接近10,000g/mol，Mn)的每种均聚物对革兰氏阴性菌(E.coli)、革兰氏阳性菌(B.subtilus)及人血红细胞的活性。结果如表1所示。
表1均聚物的抗菌和溶血活性
Figure G05831977920070326D000291
Mn和PDI值为：polyl 10250g/mol，1.07；poly2 9950g/mol，1.10；poly3 10050g/mol，1.13；poly4 10300g/mol，1.08。在对聚合物去保护之前，通过相对于聚苯乙烯标准物的THF GPC测定Mn和PDI值。
Figure G05831977920070326D000292
在所测定的最高浓度1000μg/mL导致5％溶血。Poly2在4000μg/mL导致25％溶血。Poly3在1μg/mL导致80％溶血，poly4在所测最低浓度1μg/mL导致100％溶血。
Poly 1，一种基本上没有疏水性基团的阳离子型聚合物，在测定的浓度范围内，没有显示出任何可观察到的抗细菌或溶血活性。这个结果与先前所报道针对磷脂膜活性缺乏是相一致的。疏水性基团以重复单元水平引入产生抗细菌和溶血活性的提高，这似乎依赖于疏水性基团的大小。Poly 2具有异亚丙基侧链基团，对E.coli显示抗细菌活性，MIC为200μg/mL，与多数抗微生物肽以及它们的模仿物相比，不太有效，这些抗微生物肽及其模仿物的MIC典型地在1-50μg/mL之间。然而，poly2直至4000μg/mL的测定浓度仍然保持无溶血性，因此，给出poly 2的选择性大于约20，选择性定义为HC与MIC的比率。Poly 3的每个重复单元有一额外的碳原子，似乎比poly 2更具有疏水性，并且具有侧链烷基的额外迁移率(mobility)。Poly3显示对E.coli和B.subtilu实质上提高的抗细菌活性，MIC为25μg/mL，同时也显示溶血活性，HC50小于1μg/mL(表1)。抗细菌和溶血活性随疏水性的增大而提高与预言较大的疏水基团将具有与细胞膜内核较强的相互作用、导致选择性丧失的文献报道是相一致的。然而，对于poly4，当疏水的大小进一步增大，溶血活性保留下来，但抗菌活性下降到MIC为200μg/mL。在许多情况下，已报道疏水性相互作用控制溶血活性；而电荷相互作用被认为对抗细菌活性更为重要。这些结果表明疏水性基团和亲水性基团的存在与平衡支配着两亲非天然聚合物的抗细菌和溶血活性，这与天然肽的研究结果是相一致的。
对poly2，poly3和poly4的分子量对抗细菌和溶血活性的影响作了研究。结果见表2。
表2 分子量对抗细菌和溶血活性的影响
Figure G05831977920070326D000301
在对聚合物去保护之前，通过相对聚苯乙烯标准物的THF GPC测定Mn和PDI值。
Figure G05831977920070326D000302
Poly2在4000μg/mL导致20-25％溶血。Poly3在1μg/m导致70-80％溶血。Poly4在1μg/m导致100％溶血。
分子量大范围的变化没有导致poly2和poly4的抗细菌和溶血活性的明显变化。对于poly 3，当分子量从57200g/mol降至10300g/mol或更低，观察到其抗细菌活性适度增加。总之，如果活性以质量/体积而不以摩尔浓度来报道时，不存在实质上的均聚物抗细菌和溶血活性的分子量依赖关系。在基于两亲肽膜破坏的最一般建议的机理中，存在着一些协作作用的类型，这些协作作用的类型或者是孔形成，或者是表面以地毯一样的方式覆盖。如果膜破坏活性与膜表面上大分子的聚集有关，以质量/体积单位来报道MIC值是恰当的方法。否则，在相同摩尔浓度下，较高摩尔重量的聚合物将比较低分子量聚合物覆盖更大的表面。然而，值得注意的是，这种方法低估了在膜表面静电数的增大和疏水相互作用可能效应，其结果是较高分子量所引起的共价连接(covalent connectivity)。高分子量聚合物体系的诸多可能的优点之一是可以以相对低的摩尔浓度来使用它们，如果这是目标应用所需要的话。
无规共聚物的抗细菌和溶血活性。均聚合研究的结果已经显示，这些两亲聚合物细微结构的变化对其生物活性的强烈影响。poly2的低溶血活性和poly3的强抗细菌活性提示单体2和3的共聚合可能是一种易做到的合成方法，来优化其活性和选择性。制备由2和3的不同比例共聚单体组成的无规共聚物，而不牺牲它们的窄多分散性。共聚合反应的无规进展通过进行原位1H NMR分析被证实。与前面报道的缩聚方法形成对比，这里采用的合成方法允许要被研究的各种组成。Poly(29-co-3i)，2和3的无规共聚物，其最终共聚单体的摩尔比各自为9/1，Mn为12000g/mol，显示抗细菌活性与poly3的抗细菌活性接近，同时又保持了poly2的不溶血特征，如表3所示。
表3 2和3的无规共聚物的活性
Figure G05831977920070326D000311
在聚合物去保护之前，通过相对聚苯乙烯标准物的THF GPC测定Mn和PDI值。
Figure G05831977920070326D000312
在4000μg/mL，Poly(29-co-31)导致15％溶血，poly(22-co-31)s导致20-25％溶血。在1μg/mL，Poly(21-co-32)s导致60-70％溶血，poly(21-co-34)导致75％溶血。
特别地，共聚单体3的含量约为10％的就足以使其接近3的均聚物的抗细菌活性，且呈现极好的选择性，比率大于100。Poly(22-co-31)也表现出高选择性，而同poly3一样，其抗细菌活性随分子量的增加而略有下降。具有选择性值超过100的这些共聚物是通过微调疏水/亲水比例和分子量从非溶血聚合物中获得好的抗细菌活性的能力的有力的实例。Poly(21-co-32)和poly(21-co-34)随着溶血性共聚单体3增加的含量，显示高的溶血活性。
脂质囊泡膜的破坏。检测由聚合物引起的荧光染料从带负电的和中性的大尺寸的单层囊泡(LUV)的渗漏。尽管脂质囊泡对一些因素(如细胞壁和细菌细胞膜中的脂多糖)估计不足，它还是为细菌和哺乳动物细胞膜提供了简化的模型。同时，这些分析在文献中被详细记载，并且提供有用的研究结果。因此，这些试验用来研究聚合物的整个膜破坏的能力，而不与其破坏囊泡或生物细胞的能力作直接比较。如图2所示，Poly2在所测浓度对中性囊泡不显示具有活性，且显示对带负电荷的囊泡有很少的破坏。Poly(22-co-3i)对带负电的囊泡显示增强的活性，而对中性囊泡保持低的活性，选择值接近6。Poly3对两种类型的膜都具有高的活性，具有较低的选择性2。poly3的低聚物，分子量在1,500和2,000g/mol(Mn)的范围内，尽管它们的高抗细菌和溶血活性(未示出)，而对囊泡不显示显著的活性。以上结果证实了这些具有生物活性的高分子量聚合物的膜活性，但对在体外实验过程中对poly(22-co-3i)所测的选择性程度估计不足。图2描述了poly2，poly(22-co-31)和poly3对中性囊泡(胆甾醇/SOPC)及带负电囊泡(SOPS/SOPC)的溶胞(lysis)百分数。
结论。基于模块化降冰片烯衍生物的两亲聚合物显示具有良好的抗细菌活性，以及细菌对血红细胞的高选择性。这类聚合物通过基于ROMP的易做到的合成策略来制备，这种合成策略允许对单体组成、分子量、多分散性和两亲性质进行极佳的控制。阳离子型两亲聚合物疏水性质的小的修饰显示其抗细菌和溶血活性的急剧改变。调节这些共聚物的疏水/亲水平衡和分子量允许了高度选择性、抗细菌非溶血的大分子物质的制备。在一个较广的分子量范围内，保持了理想的生物活性。此外，本研究显示了模仿宿主防御肽活性的没有特定二级结构的全合成的高分子量聚合物的制备。
实施例2
本实施例描述了本发明两亲共聚物的实例，其中，所述的共聚物包括亲水性聚降冰片烯单体单元和疏水性聚降冰片烯单体单元。利用呋喃和苹果酰胺(malaimde)的Diels-Alder化学反应生成二环NH化合物，利用标准方法，所述的二环NH化合物进一步与非极性或极性基团反应。这些方法可以包括碱性条件下烷基化或利用光延条件(mitsunobuconditions)的烷基化。伯胺基团用标准保护基团进行保护。对于碱性烷基化，运用卤化物作为离去基团。对于光延条件，使用了乙醇。
Figure G05831977920070326D000331
实施例3
本实施例描述了本发明的两亲聚降冰片烯聚合物在各种机械应用中的抗微生物作用。Poly3被并入涂料的水基配方、聚氨酯和聚氯乙烯中。特别地，聚氨酯(PU)样本是通过将适量的活性聚合物(poly3)混合于具有1mL PU的DMSO中来制备的。PVC是通过溶解于四氢呋喃(THF)，且与用于PU相同的量来制备的。对于上了涂料的表面，活性聚合物是作为溶液或干粉被加到涂料中的。然后将其涂敷于载玻片上，使其干燥过夜。所述的表面用乙醇灭菌，然后将细菌喷于其上。使细菌在表面上保持3-30分钟的不同时间。然后漂洗，用PBS收集，适度稀释，散布在琼脂平板上。使这些平板培养过夜，计数菌落。结果见下表4和5。
表4 涂料中聚降冰片烯聚合物(Poly3)的抗微生物作用
表5 塑料中聚降冰片烯聚合物(Poly3)的抗微生物作用
Figure G05831977920070326D000342
在另一个实例中，如图3所示，含约0.5％(重量)Poly3(Fap)的商用户外聚氨酯涂料与不含Poly3对照相比的菌落计数，显示与对照相比活菌细胞明显减少(示于图3)。
尽管本发明已经根据其某些特定的实施方案做了尽可能详细的阐述，其他的形式也是可能的。因此，所附权利要求书的精神和范围将不受到在说明书中所包含的具体描述和优选的形式的限制。

Claims (19)

1.一种由单体单元
Figure FSB00000146508300011
形成的共聚物，其中：
所述共聚物是嵌段、无规或交替的；
poly2和poly3的比例是10∶1至1∶10；并且
所述共聚物包括从4至50个单体单元。
2.如权利要求1所述的共聚物，其中poly2和poly3的比例是1∶1。
3.如权利要求1所述的共聚物，其中所述的共聚物是无规共聚物，并且poly2和poly3的比例是9∶1。
4.如权利要求1所述的共聚物，其中所述的共聚物是无规共聚物，并且poly2和poly3的比例是2∶1。
5.如权利要求1所述的共聚物，其中所述的共聚物是无规共聚物，并且poly2和poly3的比例是1∶2。
6.如权利要求1所述的共聚物，其中所述的共聚物是无规共聚物，并且poly2和poly3的比例是1∶4。
7.如权利要求1所述的共聚物，包括从4至30个单体单元。
8.如权利要求1所述的共聚物，包括从4至15个单体单元。
9.如权利要求1所述的共聚物，包括从5至12个单体单元。
10.如权利要求1所述的共聚物，包括从6至8个单体单元。
11.如权利要求1所述的共聚物，其中所述共聚物是无规共聚物。
12.如权利要求11所述的共聚物，其中所述无规共聚物中的poly2和poly3的比例是2∶1，9∶1，1∶2或1∶4。
13.如权利要求11所述的共聚物，其中所述无规共聚物中的poly2和poly3的比例是2∶1或9∶1。
14.如权利要求11所述的共聚物，其中所述无规共聚物中的poly2和poly3的比例是2∶1，并且所述无规共聚物的分子量是15,300或93,700g/mol。
15.如权利要求11所述的共聚物，其中所述无规共聚物中的poly2和poly3的比例是9∶1，并且所述无规共聚物的分子量是12,000g/mol。
16.一种组合物，包括如权利要求1-15之任一项的所述共聚物。
17.如权利要求1-15之任一项的共聚物在制造治疗微生物感染的药物中的应用。
18.如权利要求1-15之任一项的共聚物在制造抑制微生物生长的组合物中的应用。
19.一种制备如权利要求1的共聚物的方法，所述的方法包括将至少一个聚降冰片烯单体单元
Figure FSB00000146508300021
和至少一个聚降冰片烯单体单元
Figure FSB00000146508300031
聚合以形成所述共聚物。
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