CN101014888A - 用于纤维镜的方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于纤维镜的方法和设备。在一个实施例中，本发明涉及化学成像纤维镜，用于成像和从样本中收集光谱，该纤维镜包括：至少一条照明光纤，用于传输来自第一光源和第二光源的光到纤维镜的远端；设置在所述纤维镜远端的二向色反射镜，因此，来自所述第一光源的光基本沿直线传输通过所述反射镜，和来自所述第二光源的预定波长的光基本上被所述反射镜反射到所述样本，从而照明所述样本；和至少一条收集光纤，用于接收来自所述被照明样本的光并传输被接收的光到一个光学装置。

Description

用于纤维镜的方法和设备
背景技术
[0002]化学成像技术组合光谱术与数字成像用于材料的分子特定分析。利用研究级光学显微镜技术作为图像收集平台，在实验室设置中已经传统地进行拉曼，可见，近红外(VIS/NIR)和荧光化学成像。然而，化学成像可应用于现场的工业过程监测和活体的临床分析。在研究实验室之外应用化学成像是受限制的，因为它缺少与工业过程监测和临床环境的实际要求相容的稳定成像平台。工业和临床设置往往要求紧致和重量轻的仪器设备，它适合于研究常规化学成像设备不能达到的远程区域，以及涉及有害区域中气味难闻的化学品。此外，在活体心血管临床应用中，血液和体液的存在限制了观察，识别和完成怀疑区域的活体光学测量的能力。
[0003]拉曼光谱术是分析技术之一，它具有广泛的应用并可用于化学成像。在它的许多理想特征中，拉曼光谱术是与水环境中的样本相容，并可以在经受很少或没有样本制备的条件下在样本上完成。该技术对于利用光纤进行远程分析是特别有吸引力。在光传输和收集时使用光纤，光源和光检测器可以与样本实际分开。这种远程属性对于在工业过程环境和活体中的样本检测和分析是特别有价值的。
[0004]在典型的光纤基拉曼分析配置中，一条或多条照明光纤传输来自光源(典型的是激光器)的光并通过激光带通滤波器到达样本上。激光带通滤波器仅允许激光波长传输，而阻挡所有其他的波长。带通滤波器的这个目的是阻止多余波长的光到达样本。在与样本相互作用之后，大部分的激光是在与激光器相同的波长上被散射。然而，小部分的散射光(平均地说，每1百万散射光子中有1个光子)是在与激光器波长不同的波长上被散射。这种现象称之为拉曼散射。从样本的拉曼散射中产生的集体波长对于该样本的化学性质是独特的。独特的波长提供该材料的特征标记并可以用光谱形式的图形表示。利用收集光学元件收集激光/样本相互作用产生的拉曼散射光，并引导该光通过激光带阻滤波器，该滤波器阻挡激光，仅允许拉曼散射光传输通过。然后，传输的光经一条或多条收集光纤被耦合到检测系统。
[0005]以上描述的拉曼光纤探头装置有几个限制。首先，当前的光纤基拉曼探头对于环境的变化是灵敏的。当探头处在高温，潮湿和/或腐蚀环境下时，这些装置往往不能正常地工作。不同于当前装置的几个基本差别已被结合在此处描述的化学成像纤维镜设计中，它们可以解决环境灵敏性的问题。第一，机械坚固和抗温度变化和高湿度的外套(或外壳)已被结合在纤维镜设计中。第二，可以经受恶劣工作环境的光透明窗口已被制作在纤维镜/样本界面的探头中。通常，在探头中包含窗口可以带来严重的工程问题。当被发射的照明光传输通过窗口并到达样本上时，这个光中的一部分被窗口的内表面和外表面反射回来。在现有技术中，这个多余的背反射光是与所需的拉曼散射光一起被不恰当地引入到收集光纤中。背反射光破坏分析的质量。在当前设计中解决这个问题是借助于收集光纤束孔径的仔细工程设计，它考虑到与收集光纤束和收集透镜相关的数值孔径(NA)。
[0006]由于在该装置中使用的光谱滤波器的环境灵敏度，以前的探头设计也是不合适的。本发明的化学成像纤维镜设计依靠光谱滤波器技术，该技术可以显著地不受温度和湿度的影响。传统上，以往光谱滤波器的制作是利用常规的薄膜介质滤波器技术，该技术在滤波器的光谱性能方面对于温度和湿度引入的退化是灵敏的。在本发明中描述的光谱滤波器采用高度均匀的金属氧化物薄膜涂层材料，例如，SiO2，它具有温度有关的光谱带移系数，该系数小于常规滤波器材料一个数量级。在极端的温度和湿度的条件下，这种金属氧化物滤波器的改进质量和温度漂移性能可以大大提高环境稳定性和拉曼性能。
[0007]当前探头技术的另一个限制是，它没有组合化学成像纤维镜的三个基本功能：(1)视频检查；(2)光谱分析；和(3)在小型集成装置中的化学图像分析。
[0008]通过利用电子可调谐的成像光谱仪，拉曼化学成像技术结合拉曼光谱术的分子分析能力与图像采集。在拉曼化学成像中，被散射的拉曼光波长是从照明光的波长上发生位移。例如，532nm的拉曼照明光可以在样本中激发分子振动，例如，4000cm-1，分别在较低的波长439.3nm和较高的647.5nm上产生散射拉曼光。拉曼波长可以在-4000cm-1至4000cm-1的范围内。这产生在照明波长以上4000cm-1的拉曼特征。在拉曼化学成像中已采用几种成像光谱仪，其中包括声光可调谐滤波器(AOTF)和液晶可调谐滤波器(LCTF)。在拉曼成像中，LCTF是明显地基于以下所示品质因素选择的设备：空间分辨率(250nm)；光谱分辨率(＜0.1cm-1)；大的通光孔径(20mm)；和自由的光谱范围(0-4000cm-1)。专业人员还可以设计在不同检测波长范围内工作的LCTF，例如，400-720nm，650-1100nm，850-1800nm或1200-2400nm，它取决于不同的应用。AOTF和LCTF是互相竞争的技术。在温度发生变化时，AOTF遭遇图像后生现象和不稳定性。
[0009]在正常的拉曼成像操作下，LCTF允许在离散的波长(能量)上记录样本的拉曼图像。通过在不同的波长范围内调谐LCTF和系统地收集图像，产生的光谱对应于在样本表面上几千个空间位置。在拉曼散射或其他光学现象相对数量的基础上，可以在图像中产生收缩，例如，在整个样本位置上的不同物种产生场致发光。由于在每个像素位置上产生光谱，诸如余弦相关分析(CCA)，主分量分析(PCA)和多元曲线分辨率(MCR)的化学计量分析工具可应用于图像数据以提取相关的信息。
[0010]化学成像操作不但可以在高分辨率的散射模式下完成，如同利用激光照明的拉曼化学成像，而且它还可以在对应减小光谱分辨率(波长＞10cm-1)的宽带入射照明(波长＞10cm-1)下进行。这种宽带照明和减小分辨率光谱术可以在UV波长(200-400nm)，VIS波长(400-780nm)和NIR波长(780-2500nm)区完成，用于测量样本的光吸收和发射。利用纤维镜完成这种吸收或发射测量需要解决在进行拉曼成像中遇到的许多相同问题。在相同的纤维镜系统中组合这些光学测量和化学成像的能力也是一个优点，在一个平台上实现不同的化学成像技术可以提供有价值的补充信息。
[0011]在人体上进行化学分析和化学成像的一个问题是，例如，在利用内窥镜外科时的心血管系统或体腔中，在样本位置上出现大量的血液和水分，这些血液和水分可以散射和吸收某个波长范围内的光。此外，放置纤维镜探头以完成活体光学分析需要精确地控制和观看通过这些体液，为的是确定相关的区域和精确地放置光学探头到需要抽样的区域。通过血液观察几个毫米以上要求在NIR波长上观察。然而，这种NIR波长不太适合完成拉曼散射或荧光测量。
[0012]例如，识别和描述心血管系统中的易受损斑块是与心血管疾病密切相关的，在美国该疾病是死亡的主要原因。活体识别和描述心血管系统中的斑块需要查找怀疑区和放置抽样探头以分析这些区域。用于描述易受损斑块的其他现代方法，例如，血管超声(IVUS)和测温法(例如，Volcano Therapurtics，Inc.)测出动脉壁的某些物理性质以提出可能的斑块区，但它不是化学特有的，且不能提供有关这些目标区或斑块的化学态或分子组成的任何详细分析信息。在活体中放置化学探头的光学成像是理想的，但是由于血液的散射和吸收性质，这种方法是有问题和受限制的。虽然在NIR中的某些光波长对于活体观察述心血管系统优于其他的波长，但这些波长不太适用于进行高度专用的化学分析。例如，在较长波长(例如，NIR)上的拉曼散射截面由于其各个频率的四次方造成的VIS波长激励而减小。用于拉曼化学成像的低成本和高灵敏度的Si电荷耦合检测器(“CCD”)对于较长波长的拉曼散射峰也有减小的灵敏度，从而使它很难检测非常重要的CH键振动区。
[0013]因此，我们需要这样一种设备和方法，它能实现长程观察，操纵和瞄准，它在NIR中是最佳的，以及目标区的随后和/或同时化学成像在可见光范围内是最佳的。本发明可以满足这种要求。
发明内容
[0014]在一个实施例中，本发明涉及一种用于成像和从样本中收集光谱的化学成像纤维镜，包括：至少一条照明光纤，用于传输来自第一光源和第二光源的光到纤维镜的远端；设置在所述纤维镜远端的二向色反射镜，因此，来自所述第一光源的光基本沿直线传输通过所述反射镜和来自所述第二光源的预定波长的光基本被所述反射镜反射到所述样本，从而照明所述样本；和至少一个收集光纤，用于接收来自所述被照明样本的光和传输被接收的光到一个光学装置。
[0015]在另一个实施例中，本发明涉及一种用于成像和从样本中收集光谱的系统，包括：近红外(“NIR”)光源；激光光源；至少包含一条照明光纤的纤维镜；二向色反射镜；至少一条收集光纤；和光学装置，其中所述至少一条照明光纤连接到所述NIR光源和所述激光光源的近端，为的是传输来自所述光源的光到设置在所述照明光纤远端邻近的所述二向色反射镜，和其中所述二向色反射镜允许来自所述NIR光源的光基本沿直线传输通过所述反射镜和基本上反射来自所述激光光源的光到所述样本，从而照明所述样本。该至少一条收集光纤可以接收来自所述被照明样本的光和传输被接收的光到一个光学装置，用于成像和收集该样本的光谱和化学图像。
[0016]在另一个实施例中，本发明涉及一种用于成像和从样本中收集光谱的方法，该方法包括以下步骤：提供至少包含一条照明光纤的纤维镜，该照明光纤连接到第一光源和第二光源的近端，为的是传输来自所述第一光源和第二光源的光到设置在纤维镜远端邻近的二向色反射镜；至少一条收集光纤用于收集来自所述被照明样本的光和传输被接收的光到一个光学装置；和设置在纤维镜远端的二向色反射镜，二向色反射镜允许来自第一光源的光基本沿直线传输通过该反射镜，而基本上反射来自第二光源的光到样本，从而照明该样本。
附图说明
[0017]图1表示拉曼化学成像纤维镜的远端剖面图；
[0018]图2表示通过化学成像纤维镜的光传递和收集路径的功能流程图；
[0019]图3A是本发明一个实施例的示意图；
[0020]图3B是另一个实施例纤维镜的二向色探测区的示意图；
[0021]图3C是另一个实施例纤维镜的二向色探测区的示意图；
[0022]图4是按照本发明一个实施例用于评价动脉壁中区域的动脉中的二向色纤维镜探头的示意图；
[0023]图5A和5B分别表示通过化学成像纤维镜捕获的钻孔外部和内部的明场图像；
[0024]图6A表示通过化学成像纤维镜收集的激光束被投射到分辨率靶图像上的图像；
[0025]图6B表示仅仅用于比较的分辨率靶的图像；
[0026]图7A表示白光和激光同时传输通过激光传递光纤和激光带通滤波器；
[0027]图7B表示通过激光带阻滤波器和相干成像光纤束的传输带宽；
[0028]图8A和8B分别表示通过化学成像纤维镜捕获的硝酸钠药丸和磷酸钠溶液的拉曼光谱；
[0029]图9表示按照本发明一个实施例在室温和205℃下通过化学成像纤维镜收集的氧化锆的拉曼光谱；
[0030]图10A和10B表示在白光照明条件下通过纤维镜收集的阿司匹林药片的明场图像；
[0031]图10C表示从图9B中方框区捕获和在拉曼光谱术条件下利用色散拉曼光谱仪收集的阿司匹林药片的拉曼光谱；
[0032]图11A表示在白光照明条件下通过纤维镜收集的包含阿司匹林的药片微区域的明场图像；
[0033]图11B表示工作在拉曼成像条件下通过纤维镜收集的相同药片的拉曼化学图像；和
[0034]图11C表示通过成像光谱仪收集的阿司匹林和赋形剂的代表性拉曼光谱。
具体实施方式
[0035]拉曼化学成像纤维镜在单个平台上组合激光束传递系统，可以照射用于拉曼光谱术的样本，非相干的光纤束，用于传递白光照明，和相干的光纤束，它适用于拉曼光谱收集，拉曼图像收集和数字视频收集。
[0036]图1表示纤维镜远端的剖面图。外壳10围绕纤维镜的内芯。外套10在机械上是坚固的，且不受外界抽样环境的影响。抗压管23可以保持光纤18，滤波器24和透镜22对准。在纤维镜的远端是窗口12。在一个实施例中，这个窗口是由石英，金刚石或蓝宝石制成，并用作分开样本环境和探头中光学元件的光学透明边界。在另一个实施例中，诸如塑料，玻璃或半导体的其他生物相容材料可用于光学透明窗口。
[0037]激光照明光纤14传递激光照明到样本。这个光传输通过激光带通滤波器24，该滤波器滤出不同于通过激光照明光纤14传输的特定波长激光的所有波长的光。激光/样本的相互作用产生拉曼散射。然后，被散射的光是通过纤维镜的一端被收集的。应当注意，激光带通滤波器24有空间图形分布，以及仅在它的顶部有光学涂层，因此，从激光照明光纤14射出的光被滤波，但进入探头一端的散射光不经受激光带通滤波器24的任何滤波操作。从样本上接收被散射的光并传输它到图像收集光纤束18的激光带通滤波器24部分是透明的，它不完成滤波功能。
[0038]在传输通过激光带通滤波器24之后，被散射的光通过空间滤波器28的孔径，空间滤波器28的作用是限制随后光学系统的视角范围。然后，被散射的光通过一对透镜22聚焦。然后，该光传输通过激光反射滤波器20。这个滤波器有效地滤出与激光波长相同的光，该激光原先是通过激光照明光纤14传输到样本上。在传输通过滤波器20之后，该光被图像收集光纤束18传输返回到成像设备。
[0039]成功利用拉曼化学成像纤维镜取决于光谱滤波器在潮湿，高温环境下的性能。常规滤波器的特征是存在微尺度的凹坑和空隙。这些微结构在潮湿的条件下吸收水分，它造成薄膜基质膨胀和光谱性质变化，从而使光纤探头变成无效的。此外，传统介质滤波器薄膜(即，ZnS或ZnSe)的热膨胀系数是相对大的。若暴露在高温下，则传统滤波器的中心光谱通带发生位移，从而使它成为无效的，除非设计一种可以旋转滤波器并转动它的机构。例如，ZnS的温度系数为0.05nm/℃。
[0040]在这个优选实施例中，滤波器是金属氧化物介质滤波器。金属氧化物滤波器有低的热膨胀系数，在暴露到高温环境下时，包含Fabry-Perot空腔的薄膜材料没有出现薄膜厚度的净变化。因此，金属氧化物滤波器对于温度诱发的光谱变化是不灵敏的，主要是峰值透射率。此外，金属氧化物薄膜涂层对于潮湿也是不灵敏的，它暴露在有害条件下时可以提高滤波器的性能。金属氧化物滤波器采用SiO2作为薄膜材料，它的温度有关光谱带移系数约为0.005nm/℃。
[0041]最好是，成像光纤束是抗高温的相干光纤束，例如，SchottGlass研制的相干光纤束。这些光纤束有独特的性质，典型相干光纤束采用的聚酰胺包层是(在酸浴中)被浸沥出，留下柔软的全玻璃光纤束，并可以在高达约400℃的高温下工作。
[0042]样本的视频成像是通过照射白光到该样本上完成的。白光传输通过光纤26。我们采用高质量的成像光学元件是为了能够在视觉上检查样本区和得到拉曼化学图像。收集透镜22聚焦样本的图像到图像收集光纤束18上。相干的图像收集光纤束18独立地捕获来自样本表面的白光和拉曼散射光子。当白光被引导通过图像收集光纤束18到达视频CCD上时，拉曼化学成像纤维镜提供样本的远程实时视频成像。实时的视频能力在准备光谱分析中有助于插入纤维镜并允许视觉检查样本区。利用高功率(300W)Xe灯可以产生用于视频成像的白光。
[0043]拉曼散射的收集是通过用于捕获实时视频信号的相干图像收集光纤束18。然而，激光带阻滤波器20可用于抑制图像收集光纤束18内产生的SiO2拉曼背景。如图2所示，一旦被收集，拉曼散射光可以被转向到两个方向。在被发送到色散光谱仪时，拉曼化学成像纤维镜提供常规的拉曼光谱信息。拉曼散射光还可以被引导通过液晶可调谐滤波器(LCTF)成像光谱仪到灵敏的数字式CCD上。因为保持拉曼图像通过图像收集光纤束18，在纤维镜的视场上可以收集高质量的拉曼化学图像。
[0044]图2表示拉曼化学成像纤维镜系统的功能图。激光照明和白光视频照明分别是用参考数字1和2代表。这些光进入纤维镜并从纤维镜的一端输出到样本。拉曼光谱3，拉曼图像4和实时视频图像5被传输返回进入纤维镜的一端。拉曼光谱3和拉曼图像4被传递到可以有效显示所需信息的处理设备，如上所述，而实时视频图像5被引向用户观看的监视器。
[0045]图3A是按照本发明一个实施例的示意图。参照图3，图3展示有从各种光源33接收光子的照明光纤14，这些光源分别用S1，S2，S3，...Sn标记。例如，第一个光源可以是近红外(NIR或宽带NIR)，而第二个光源和第三个光源分别可以是激光和/或白光。白光可以是可见VIS(宽带)或紫外UV(宽带)光。NIR光源的波长可以在约780-2500nm或0.78-2.5μm的范围内。在一个实施例中，图3A的典型设备可以包含一个开关(未画出)，用于交替地连接任何一个光源(S1...Sn)到照明光纤14中的该至少一条光纤。例如，开关可以连接第一个光源到照明光纤14中的一条光纤，例如，用于引导纤维镜通过动脉到抽样位置。开关还可以连接第二个光源到照明光纤14中的另一条光纤，用于同时或按顺序照明样本或完成光谱分析。
[0046]照明光纤14可以包括一条或多条透明光纤，它设计成传输来自一个或多个光源的光到样本35。在一个实施例中，多条照明光纤可以排列成一束光纤，其中一条照明光纤14专门传输来自第一个光源的光到样本，而多条照明光纤中的另一条光纤专门传输来自第二个光源的光到样本。按照另一个实施例中，照明光纤14和光源33是这样安排的，其中至少一条照明光纤14传输来自第一个光源，第二个光源和第三个光源的光到纤维镜的远端。照明光纤14可以包括常规的透明光纤。
[0047]插入在照明光纤14的远端与样本35之间是二向色反射镜30。二向色反射镜可以选取成用于反射预定波长的光，而允许其他波长的光基本上传输通过反射镜30。换句话说，在一个实施例中，二向色反射镜30放置在纤维镜的远端，因此，来自第一个光源的光基本上传输通过二向色反射镜，而有预定波长的光(例如，来自第二个光源)基本上被二向色反射镜反射到样本，为的是照明该样本。虽然图3A的典型实施例说明二向色反射镜30的位置相对于纤维镜的外壳10是倾斜的，但是，本发明的原理不局限于这种情况。二向色反射镜30可以选取成有这样的光学性质，它能够抗温度和/或湿度的变化。
[0048]在一个实施例中，预定的波长可以是约670nm。预定的波长也可以是在约220-1500nm，500-850nm或270-550nm的范围内。
[0049]通过收集光纤38可以收集从样本35发射的光子并传输通过一条或多条空间光纤28到一个光学装置(未画出)。应当注意，激光带通滤波器24有空间图形分布，且它的光学涂层仅在其顶部，因此，进入光纤38的光是不被滤波的。空间孔径28，透镜22和光谱滤波器20插入在样本35与收集光纤38之间。空间滤波器28可用于减少进入光纤38的多余光。透镜22可以聚焦光进入收集光纤38。光谱滤波器20可以是任何常规的带通滤波器，它能够阻挡多余波长的光。滤波器20可以配置成这样，被收集光纤38接收的光子的波长可以在约500至680微米的范围内。在一个实施例中，光谱滤波器20可用于阻挡波长与激光光源发射的光波长基本相同的光，而允许不同波长的光传输通过。
[0050]透镜22也插入在样本35与收集光纤38之间。透镜22可以是用于收集和/或聚焦光的常规光学透镜。虽然图3A的典型配置展示空间滤波器28，光谱滤波器24和20，和透镜22的特定顺序和排列，但是，本发明的原理不局限于这种情况。例如，多个光学装置可以组合成具有空间滤波器或光谱滤波器的功能。此外，利用这些元件中的每个元件和所有元件是任选的，而对于所需的结果可能是不需要的。
[0051]在本发明的一个实施例中，被样本35散射，反射，折射或产生荧光的光子是由收集光纤38传输到一个光学装置(未画出)。光学装置的选取可以根据系统的具体应用。例如，光学装置可以是拉曼化学成像光谱仪和检测器。光学装置还可以耦合到控制器，显示装置或记录媒体。
[0052]图3A所示的典型系统在其远端还包含有窗口12的外壳10。窗口12可以包含石英，金刚石或蓝宝石。在某些情况下，窗口12也可以包含塑料，玻璃或半导体。在另一个实施例中，窗口12可以包含第一部分和第二部分，第一部分是使来自所述第一个光源的光有空间图形分布，和第二部分对于来自第二个光源的光是透明的。
[0053]在一个典型的应用中，图3A的纤维镜可以配置成从样本中收集拉曼光谱，其中利用NIR作为S1，利用激光作为S2，和利用白光作为S3。纤维镜可以包括：至少一条照明光纤，二向色反射镜30，收集光纤束38和光学装置(未画出)。照明光纤32的远端可以光学耦和到S1和S2，为的是传输来自光源的光到设置在照明光纤14的远端的二向色反射镜30。二向色反射镜30可以配置成允许来自S1的光基本沿直线传输通过二向色反射镜，而反射来自S2的光。收集光纤38可以接收来自被照明样本的光(例如，被散射，反射，折射或产生荧光的光子)，并传输被接收的光子到光学装置，用于成像和收集该样本的拉曼光谱。光谱滤波器20可以设置在样本35与收集光纤38之间，用于阻挡有与S2波长相同的光。此外，空间滤波器28可以设置在样本35与收集光纤38之间，用于控制收集光纤38的视角范围。
[0054]在图3A中，单个二向色反射镜30提供照明和观看在λ1(例如，NIR)以上波长的前方物体。对于在λ1以下的照明波长，从二向色反射镜30上反射的的光出现在样本35上。在这个照明下从样本35上被散射，吸收或发射的光可以被二向色反射镜30反射到滤波器28和20以及透镜22，滤波器24和收集光纤束38进行光学分析，并最终到检测系统(未画出)。
[0055]图3B是另一个实施例纤维镜的二向色探测区的示意图。图3A和3B的示意图利用离散的光学平板作为二向色反射镜30，31和32和窗口12。在图3B中，利用几个二向色反射镜30，31和32用于不同的照明和抽样应用。这个实施例还说明不同二向色反射镜的组合可以提供的灵活性。在三个不同空间位置上的二向色元件可以适合在不同的波长下工作。在一种配置中，可以去除二向色元件32，而二向色反射镜涂层31可以覆盖部分的二向色反射镜30。涂层31可以是这样一种二向色涂层，它对于某些波长是有效的，这些波长对应于一个或多个照明波长(例如，S1和S2)，但是对于其他的照明波长(例如，S3至SN)是无效的。在另一个实施例中，元件31可以是渐变型二向色反射镜或多向色反射镜，它相对于传输通过照明光纤14的波长有不同的反射和透射性质。在另一个实施例中，二向色反射镜30可以是在可见光下允许观看的窗口。或者，它可以是在NIR辐射下允许观看的二向色反射镜。类似地，第二个二向色反射镜32可以是附加的反射镜或二向色反射镜，它取决于预期的应用。在NIR成像中，第二个反射镜32可以在两个侧面上有二向色表面，可以反射用于观看/控制的NIR光，并传输用于拉曼，VIS或荧光光谱术的VIS或UV光。
[0056]图3C是另一个实施例纤维镜的二向色探测区的示意图。具体地说，图3C表示由光学材料33和34和二向色反射镜表面31和32构成的复合光学元件。二向色反射镜31和32可以由相同的连接材料构成，或者，它们可以是由两个分段构成。在图3C的典型实施例中，入射和散射的辐射是从相同的二向色反射镜上反射的。在一个实施例中，前向视场的优化是通过向下倾斜光纤14到材料33(未画出)的最大延伸区，为的是引导照明光更接近于二向色反射镜30的中心。
[0057]图3C的典型实施例包括复合光学材料，它们被熔融在一起以形成二向色反射镜的内表面。复合光学材料包括高质量光谱级光学材料33，例如，石英，它是高度均匀的且没有可以散射或吸收UV，VIS，或NIR区中荧光的缺陷。这可以均匀传输波长在光谱术或化学成像区中的光。复合光学材料还可以包括覆盖材料34，它传输VIS和NIR波长的光，但不需要是光谱级材料。覆盖材料34可以是生物相容材料，并清晰地传输VIS和/或NIR的光，从而能够形成视觉图像。复合结构的功能类似于图3B所示。二向色表面31可以提供照明和观看在λ1波长以上(例如，NIR)的前方物体。对于在λ1波长以下的照明波长，反射发生在样本35上。从样本35上散射，吸收或发射的光可以被二向色反射镜表面32反射进入光纤22，24，28和透镜36。然后，该光被收集光纤38接收并被引导到光学装置(未画出)上进行分析和检测。
[0058]图3C所示复合光学元件的一个优点是它的制造和安装简单化。例如，在纤维镜体10远端和在复合二向色元件近端的开孔可以装上塞子，为的是塞入到纤维镜体的外壳10中。在插入复合透镜之前，在纤维镜窗口12的顶部施加折射率匹配液，它不但可以形成折射率匹配界面，而且还可以作为密封剂，防止体液进入到这个界面。这种咬接式复合二向色透镜可以容易地在现场被替换。
[0059]图4是按照本发明一个实施例二向色纤维镜探头在动脉中的示意图，用于评价动脉壁中的区域。更具体地说，图4表示在体腔(动脉)41内的纤维镜40。在图4的典型实施例中，纤维镜40也包括有二向色反射镜43的复合光学元件42。NIR波长(如光线44所示)的光是源于复合光学元件42的光源33，用于照明动脉壁45中的物体。在确定可疑区之后，例如，斑块45或区域46，可以在这种区域上或其附近放置纤维镜的头部和复合光学元件。如图4所示，探头的位置适合于仔细地观察光谱的目标区46。一旦定位，可以完成第二个波长的光谱分析47以进一步诊断目标区。为了尽可能减小来自血液和其他体液的干扰，可充气的气球48可以被充气，它推动复合光学元件进入到目标区，为的是暂时挤出残余的血液或体液。这种气球被频繁地用在心血管装置中，并可以包含在其中以增强检查和添加功能。利用已经从二向色反射镜43上反射到目标区46的光线44，可以完成光谱术。从目标区46上散射，吸收或产生的荧光可以从二向色反射镜43上反射进入到光谱光纤38中(见图3A)。
[0060]图54表示拉曼化学成像纤维镜的成像能力。图4A和4B分别表示在钻孔外部和内部的高保真图像。这些是利用白光照明得到的明场图像，该图像展示拉曼化学成像纤维镜的视频性能。总体上，拉曼化学成像纤维镜有宽的视场和极好的图像质量。
[0061]通过记录USAF 1951分辨率靶的数字图像，可以评价拉曼化学成像纤维镜的视频性能。利用漫射的Xe弧光灯光源照明该分辨率靶。拉曼化学成像纤维镜的输出被光学耦合到彩色CCD视频摄像机，并利用数字式帧捕获器使明场图像数字化。为了确定激光光斑的位置和大小，二极管泵浦的Nd:YVO4激光器倍频产生532nm光，并被注入到激光传递光纤中。形成的激光光斑被投影到在1cm标称工作距离上的分辨率靶基片。
[0062]图54表示在利用漫射的Xe光源的后照光时通过拉曼化学成像纤维镜收集的分辨率靶图像。在图5A中，利用高效率的激光-光纤耦合器，532nm激光束被聚焦进入激光传递光纤中，和激光光斑的图像被记录在分辨率靶上叠加的漫射靶上。在1cm的工作距离上，可以看到靶图像中心附近的光斑直径约为2.5mm。通过激光到光纤的注入技术并借助于到样本的工作距离，可以控制激光光斑的大小。为了进行比较，图5B表示USAF分辨率靶的数字图像。
[0063]如上所述，高性能的抗环境影响的光谱滤波器可以放置在柔软拉曼化学成像纤维镜的远端。利用白光和激光的组合，获取室温下的光谱以测量纤维镜的带阻效率。在纤维镜收集期间，获取室温光谱以测量532nm激光的带阻效率。获取的激光带阻是为了观察弱的拉曼信号和防止收集光纤的固有拉曼散射。Xe光被送入到纤维镜的收集端。利用色散光谱仪，可以测量从纤维镜观察端的输出。
[0064]图7表示通过拉曼化学成像纤维镜收集的传输光谱。具体地说，图7A表示在Xe白光和532nm激光的同时照明下通过激光传递光纤的传输带通。从这个光谱中可以看出，包含的带通滤波器足以传输532nm的光，而切断激光谱线中140cm-1以上的红移传输。图7B表示通过相干光纤束内包含的滤波器的传输带通。显而易见，包含的陷波滤波器足以阻挡532nm的光，而传输激光谱线中200cm-1以上的红移的光。
[0065]图8表示利用拉曼化学成像纤维镜收集的水溶液中硝酸钠和磷酸钠的色散拉曼光谱。图8A中的硝酸钠拉曼光谱说明特征硝酸盐频带是在1065cm-1。我们注意到高的信号背景比(S/B)和没有光纤拉曼背景。在图8B中，可以看到磷酸盐频带是在945-995cm-1。
[0066]收集硝酸钠药丸的室温拉曼光谱以评价拉曼化学成像纤维镜的拉曼收集性能。纤维镜的观察端被耦合到色散拉曼光谱仪。通过注入激光到激光传递光纤中，可以提供硝酸钠药丸的照明。
[0067]还收集氧化锆的高温拉曼光谱。炉子用于加热样本和拉曼化学成像纤维镜的数字端。热偶用于监测在纤维镜远端的温度。纤维镜的观察端耦合到色散光谱仪。通过注入激光到拉曼化学成像纤维镜的激光传递光纤，可以提供氧化锆药丸的照明。
[0068]图9表示在(1)室温(即，27℃)和在(2)205℃的高温下收集的两个氧化锆光谱。在高温光谱中仍然可以识别拉曼特征。背景信号(热背景)的总体强度和峰值的相对强度都增大。应当注意，这两个光谱说明拉曼特征都是在200cm-1的激光谱线内。
[0069]从包含阿司匹林的反药片(BayerCorp.的Alka Seltzer)上收集拉曼化学图像数据。从纤维镜观察端得到的图像被聚焦到CCD摄像机，和LCTF被插入到光学路径上。色散光谱仪显示药片赋形剂的拉曼频带是在1060cm-1。由于它接近阿司匹林的1044cm-1拉曼频带，这两个峰值可用于化学图像分析。每隔9cm-1收集CCD图像，而从1000cm-1到1110cm-1调谐LCTF。
[0070]在图10A和10B中可以看到利用环境光通过纤维镜收集的药片图像。图10B所示的方框表示获得图10中拉曼光谱的区域。图10C表示以阿司匹林(乙酰水杨酸)为主的色散拉曼光谱。灰色阴影的方框代表被抽样的光谱范围以产生拉曼化学图像。
[0071]利用ChemImage软件，多元技术的余弦相关分析(“CCA”)被应用到拉曼化学图像数据中。CCA是一种多元图像分析技术，在结合完成图像数据组中包含的每个线性独立拉曼光谱的归一化时，它评价化学图像数据组中的相似性，与此同时抑制背景效应。不需要大量的训练组，CCA可以评价化学不均匀性。CCA识别光谱形状的差别并有效地提供独立于绝对强度的分子对比度。
[0072]图11显示从阿司匹林药片中得到的拉曼化学成像结果。具体地说，图11A是通过拉曼化学成像纤维镜捕获的被抽样区的明场图像。图11B是利用CCA产生的灰阶拉曼化学图像，其中最明亮的区域表示在1044cm-1的阿司匹林成分，和较暗的区域表示在1060cm-1收集的赋形剂成分(碳酸钙)。图11C分别表示从区域1(局域阿司匹林)和区域2(赋形剂)中得到的LCTF拉曼光谱。
[0073]拉曼化学成像纤维镜能够完成以下的工作：激光传递，白光照明，视频收集，拉曼光谱收集和在紧致装置内(柔软纤维镜的远端外直径仅为2mm)的LCTF基拉曼化学成像能力。拉曼化学成像纤维镜可以抗环境影响，并可用在各种工作温度和湿度下的各种有害和局限环境中。由于它的紧致尺寸和坚实设计，拉曼化学成像纤维镜非常适合于现场工业监测和活体的临床应用。
[0074]虽然本发明是在利用拉曼散射光的拉曼纤维镜探头的语境下描述的，但是，此处公开的原理能够完成其他的化学或光谱成像技术，例如，近红外，荧光或场致发光化学成像。例如，虽然拉曼测量散射并提供分子基化学信息，但是，在各个波长范围内的VIS或NIR光吸收也提供光化学特征标记，它可用于解释或区分样本的化学态。利用这种纤维镜成像系统，可以测量这种光吸收，其中利用合适设计的LCTF和检测器，通过在样本上的积分，并利用合适的光谱仪检测或成像以形成UV，NIR或VIS吸收化学图像。类似地，例如，利用合适设计的LCTF和检测器，可以在样本上积分从荧光产生的光发射，并利用光谱仪检测或成像以形成UV，NIR或VIS发射化学图像。
[0075]虽然本发明是在拉曼纤维镜探头的语境下描述的，但是，本发明能够完成其他的化学(光谱)成像技术，例如，近红外和场致发光化学成像。
[0076]本发明原理的描述涉及具体的特定实施例，这些实施例是说明性的，而不是限制性的。在不偏离此处所公开的原理的条件下，其他的实施例对于本专业人员是显而易见的。

Claims (51)

1.一种用于成像和从样本中收集至少一个光谱的化学成像纤维镜，包括：
至少一条照明光纤，用于传输来自第一光源和第二光源的光到所述纤维镜的远端；
设置在所述纤维镜远端的二向色反射镜，因此，来自所述第一光源的光基本传输通过所述反射镜和来自所述第二光源的预定波长的光被所述反射镜基本反射到所述样本，从而照明所述样本；和
至少一条收集光纤，用于接收来自所述被照明样本的光和传输被接收的光到一个或多个光学装置。
2.按照权利要求1的纤维镜，它包含多条照明光纤，其中所述多条照明光纤中的至少一条光纤专门传输来自所述第一光源的光。
3.按照权利要求1的纤维镜，还包括：设置在所述样本与所述至少一条收集光纤之间的光谱滤波器，因此，来自所述第二光源的所述预定波长的光被阻挡。
4.按照权利要求3的纤维镜，其中所述预定波长约为670nm。
5.按照权利要求3的纤维镜，其中所述预定波长至少包括这样一种波长，该波长是在从220nm至1500nm的波长范围内。
6.按照权利要求3的纤维镜，其中所述预定波长至少包括这样一种波长，该波长是在从500nm至850nm的波长范围内。
7.按照权利要求3的纤维镜，其中所述预定波长至少包括这样一种波长，该波长是在从270nm至550nm的波长范围内。
8.按照权利要求1的纤维镜，其中所述第二光源是激光器。
9.按照权利要求1的纤维镜，其中所述第一光源是宽带近红外光源。
10.按照权利要求1的纤维镜，其中所述第二光源是宽带近红外光源。
11.按照权利要求1的纤维镜，其中所述第二光源是宽带可见光源。
12.按照权利要求1的纤维镜，其中所述第二光源是宽带紫外光源。
13.按照权利要求1的的纤维镜，它包含多条照明光纤，其中所述多条光纤中的一条光纤专门传输来自所述第一光源的光，和其中所述多条光纤中的另一条光纤专门传输来自所述第二光源的光。
14.按照权利要求1的纤维镜，它包含第三光源，因此，所述至少一条照明光纤传输来自所述第一光源，第二光源和第二光源的光到所述纤维镜的所述远端。
15.按照权利要求14的纤维镜，其中所述第一光源是宽带近红外光源，所述第二光源是激光器，和所述第三光源是宽带可见光源。
16.按照权利要求1的纤维镜，其中光学装置是适用于拉曼光谱，VIS/NIR光谱或荧光光谱中的一个或多个光谱的光谱仪。
17.按照权利要求1的纤维镜，其中所述光学装置是化学成像光谱仪和检测器，它配置成完成拉曼，VIS/NIR和荧光的化学成像。
18.按照权利要求1的纤维镜，其中被所述至少一条收集光纤接收的光是从所述被照明的样本上的散射光。
19.按照权利要求1的纤维镜，其中被所述至少一条收集光纤接收的光是从所述被照明的样本上的拉曼散射光。
20.按照权利要求1的纤维镜，其中被所述至少一条收集光纤接收的光是从所述被照明的样本上的反射光。
21.按照权利要求1的纤维镜，其中被所述至少一条收集光纤接收的光是从所述被照明的样本上的荧光。
22.按照权利要求1的纤维镜，其中被所述至少一条收集光纤接收的光的波长是在从照明波长移位-4000个波数(cm-1)至+4000个波数(cm-1)的波长范围内。
23.按照权利要求1的纤维镜，还包括：设置在所述样本与所述至少一条收集光纤之间的空间滤波器，用于控制所述至少一条收集光纤的视角范围。
24.按照权利要求1的纤维镜，其中所述二向色反射镜的光学性质对温度变化是不灵敏的。
25.按照权利要求1的纤维镜，其中所述二向色反射镜的光学性质对湿度变化是不灵敏的。
26.按照权利要求1的纤维镜，还包括：设置在所述样本与所述至少一条收集光纤之间的透镜。
27.按照权利要求1的纤维镜，还包括：用于装入所述纤维镜的外壳。
28.按照权利要求27的纤维镜，它包含设置在所述纤维镜的所述远端的窗口。
29.按照权利要求28的纤维镜，其中所述窗口基本上是由选自以下的材料构成的材料组中的材料制成：石英，金刚石，蓝宝石，塑料，玻璃和半导体。
30.按照权利要求28的纤维镜，其中所述窗口包含第一部分和第二部分，第一部分有空间图形，用于滤波来自所述第一光源的光，而第二部分对于来自所述被照明样本的光是透明的。
31.按照权利要求1的纤维镜，它包含交替连接所述第一光源或所述第二光源到所述至少一条收集光纤的开关，
其中所述开关连接所述第一光源到所述照明光纤，用于引导所述纤维镜到所述样本，和其中所述开关连接所述第二光源到所述照明光纤，用于照明所述样本。
32.一种用于成像和从样本中收集光谱的系统，包括：
近红外(“NIR”)光源；
激光光源；
纤维镜，包含
至少一条照明光纤；
二向色反射镜；和
至少一条收集光纤
和
光学装置，
其中所述至少一条照明光纤的近端连接到所述NIR光源和所述激光光源，为的是传输来自所述光源的光到设置在所述照明光纤远端邻近的所述二向色反射镜，和
其中所述二向色反射镜允许来自所述NIR光源的光基本沿直线传输通过所述反射镜和基本上反射来自所述激光光源的光到所述样本，从而照明所述样本，和
其中所述至少一条收集光纤接收来自所述被照明样本的光和传输被接收的光到所述光学装置，用于成像和收集所述样本的光谱。
33.按照权利要求32的系统，还包括：设置在所述样本与所述收集光纤之间的光谱滤波器，用于阻挡与所述激光光源发射的光波长基本相同波长的光。
34.按照权利要求33的系统，还包括：设置在所述样本与所述收集光纤之间的空间滤波器，用于控制所述收集光纤的视角范围。
35.按照权利要求34的系统，还包括：设置在所述样本与所述收集光纤之间的透镜。
36.按照权利要求35的系统，还包括：用于装入所述纤维镜的外壳。
37.按照权利要求36的系统，包括：在所述纤维镜的所述远端的窗口。
38.按照权利要求37的系统，其中所述窗口基本上是由选自以下的材料构成的材料组中的材料制成：石英，金刚石，蓝宝石，塑料，玻璃和半导体。
39.按照权利要求37的系统，其中所述窗口包含第一部分和第二部分，第一部分有空间图形，用于滤波来自所述NIR光源的光，而第二部分对于来自所述被照明样本的光是透明的。
40.按照权利要求37的系统，包含交替连接所述NIR光源或所述激光光源到所述照明光纤的开关，
其中所述开关连接所述NIR光源到所述照明光纤，用于引导所述纤维镜到所述样本，和其中所述开关连接所述激光光源到所述照明光纤，用于照明所述样本。
41.按照权利要求32的系统，其中光学装置是光谱仪，它适用于拉曼光谱，VIS/NIR光谱或荧光光谱中的一个或多个光谱。
42.按照权利要求32的系统，其中所述光学装置是化学成像光谱仪和检测器，它配置成完成拉曼，VIS/NIR和荧光的化学成像。
43.按照权利要求32的系统，其中被所述收集光纤接收的光是从所述被照明样本上的散射光。
44.按照权利要求32的系统，其中被所述收集光纤接收的光是从所述被照明样本上的拉曼散射光。
45.按照权利要求32的系统，其中被所述收集光纤接收的光是从所述被照明样本上的反射光。
46.按照权利要求32的系统，其中被所述收集光纤接收的光是来自所述被照明样本的荧光。
47.按照权利要求32的系统，其中被所述至少一条收集光纤接收的光的波长是在从照明波长移位-4000个波数(cm-1)至+4000个波数(cm-1)的波长范围内。
48.一种用于成像和从样本中收集光谱的方法，该方法包括以下步骤：
提供一种纤维镜，它包含
至少一条照明光纤，它的近端连接到第一光源和第二光源，为的是传输来自所述第一光源和第二光源的光到设置在纤维镜远端邻近的二向色反射镜；
至少一条收集光纤，用于接收来自所述被照明样本的光和传输被接收的光到一个光学装置；和
设置在纤维镜远端的二向色反射镜，它允许来自第一光源的光基本沿直线方向传输通过该反射镜和基本上反射来自第二光源的光到该样本，从而照明所述样本；
利用来自第一光源的光引导纤维镜；和利用来自第二光源的光成像和从样本中收集光谱。
49.按照权利要求48的方法，其中光谱是VIS/NIR光谱。
50.按照权利要求48的方法，其中光谱是荧光光谱。
51.按照权利要求48的方法，其中光谱是拉曼光谱。
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