CN101014324A - 使用缓释组合物治疗伤口的方法 - Google Patents

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Abstract

治疗与插入医用植入物相关的伤口的方法，其中将硅氧烷或生物可吸收的膜上含有钾、铷、钙和锌离子的无机治疗剂涂布在伤口上。提供了长效、缓释递送制剂形式的治疗组合物以便改善治疗剂的功效。所述的膜可以含有微纹理结构以便进一步控制治疗剂向伤口部位的递送。

Description

使用缓释组合物治疗伤口的方法
相关申请
本申请要求2004年6月22日提交的，标题为″使用PHI-5负荷的硅氧烷膜的医疗应用″的美国临时申请顺序号US60/581,636的优先权并且将该文献完整地引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗伤口，特别是与阻碍愈合且由此对植入物的可接受性产生负面干扰的医用植入物相关的伤口的方法。本发明进一步涉及在硅氧烷或生物可吸收的膜上递送的含有栎树皮的水提取物的关键组分的合成组合物缓释制剂在与胞外细胞基质相关的化学环境的建立和/或控制中作为辅助物的应用。
发明背景
现有的研究已经证实美国专利US5,080,900和US6,149,947中所述的栎树皮提取物和基于栎树皮提取物的合成组合物对治疗慢性伤口和皮肤病症，包括皮肤溃疡，特别是褥疮(decubitus ulcers)或褥疮(bed sores)具有积极作用，将该文献引入本文作为参考。PHI-5(Dermagenics，Memphis，TN，USA)为含有锌和铷的新材料，这基于为治疗慢性伤口研发的红栎树皮提取物的分析。
特别地，PHI-5包括钾、铷、钙和锌阳离子的溶液。在一个实施方案中，PHI-5包括药物上可接受的载体和活性组分，该活性组分为包括10-80重量份的钾离子、0.00001-20重量份的锌离子、0.01-10重量份的钙离子和用量至多为40重量份的铷离子的无机固体，所有重量均基于其阳离子形式的无机固体的总重。在共同未审美国专利申请顺序号US09/716,890中可以找到PHI-5的进一步描述，将该文献完整地引入本文作为参考。PHI-5可以作为伤口敷料Dermax商购。已经证实PHI-5在施用于对常规治疗干预无反应的慢性伤口时对伤口愈合具有积极的影响。参见“多水化可电离基团在正常和糖尿病人皮肤成纤维细胞培养物中的作用”-S.Monroe，PhD，E.M.Sampson，MS，M.P.Popp，PhD，R.Lobmann，MD和G.S.Schultz PhD。已经评估了PHI技术的伤口护理应用的实例包括慢性糖尿病性足部溃疡和III期褥(压迫)疮以及与插入医用植入物装置相关的伤口。这些类型的慢性伤口因作为对组织损伤反应而产生的基质金属蛋白酶(MMP′s)、锌-依赖性蛋白质超量产生而存在问题。
MMP′s为对常见的局部组织损伤的身体反应的正常组成部分，并且在正常的反应模式中，它们有助于从受损伤的区域中除去受损组织并且调配受损区域以便替换组织的生长。然而，在慢性伤口中，MMP′s超量产生，导致新-再生组织分解和破坏。这种异常反应减缓伤口愈合或妨碍完全愈合。在插入医用装置过程中形成的伤口中，这种异常反应具有负面干扰身体对医用植入物的可接受性的可能，这导致伤口持续抵抗愈合。发现PHI制剂通过影响基质金属蛋白酶(MMP)水平对受损的组织产生局部作用。更具体地说，PHI制剂减量调节MMP水平，这有助于恢复伤口中和周围的环境并且促进更正常的伤口愈合反应。因此，PHI制剂对治疗因插入医用植入物造成的伤口是有利的，由此改善周围组织对植入物可接受性的机率。因此，需要研发能提供将PHI离子持续递送至定位于植入物与周围身体组织之间界面的伤口的方法。然而，由于PHI-5为水溶性离子物质，所以它可能甚至快于蛋白质释放。实际上，临床医师通常每天重复施用含PHI-5的绷带。因此，进一步存在对使PHI-5物质持续释放至伤口部位的方法的需求。
发明概述
不同作者已经描述了基质金属蛋白酶(MMPs)和MMP抑制剂在慢性伤口组织和-流体中的失衡。据推定PHI-5具有校正MMPs与MMP-抑制剂之间的这类失衡的能力。先前许多研究已经证实来自各种化学和有机来源的锌和其它二价金属离子(铜、镉、镍、钙)对几种蛋白酶具有相差无几的抑制作用。目前已经发现加载了PHI-5的微纹理结构的硅氧烷伤口覆盖物在置于体内标准化全厚度皮肤伤口中时可以改善伤口愈合。通过PHI-5在标准化动物模型中功效的研究，已经发现通过硅氧烷伤口覆盖物将PHI-5组合物递送至伤口部位显著改善了伤口愈合的原始功效。
对具有相同全厚度皮肤伤口的豚鼠进行标准化研究，其中用不同起始浓度的在植入伤口部位的硅氧烷基质上递送的PHI-5处理伤口。结果表明在相应于PHI-5递送浓度的第一周愈合中，伤口尺寸显著减小。在随后三周和六周时的分析表明伤口之间的伤口尺寸无显著性差异。在不使用PHI-5的缓释制剂情况下获得了这些最初的结果，由此认为伤口愈合功效上的最初显著增加为最初1周长期施用硅氧烷浸渍的伤口覆盖物的结果。通过将延长的缓释载体添加到加载在微纹理化的硅氧烷垫或生物可吸收的植入物上的PHI-5中会进一步改善伤口愈合的功效。可以将本领域中公知的任意缓释载体或缓释方法与PHI-5联用，以便获得PHI-5离子的可变释放期限且由此改善PHI-5在治疗慢性伤口中的功效，包括，但不限于：与微粒、胶原蛋白或生长因子的盐联用；在生物可降解的微球制剂中包封；与薄膜或缓释泡沫联用。
例如，在一个实施方案中，可以将PHI-5与生物可降解的聚酯均聚物，诸如聚乙醇酸交酯、聚丙交酯(polyactide)和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)联用，此后将其加载在微纹理化的硅氧烷垫上以便进一步延长PHI-5的释放时间期限。此处，所述的聚合物在接触含水环境，诸如生物流体时降解，直到聚合物装置失去其机械完整性，由此释放包微囊的PHI-5制剂。聚合物的降解率和由此包囊的PHI-5制剂的递送率可以随所用聚合物的类型和聚合物的具体组成的不同而改变。
或者，胶原蛋白递送系统可以将PHI-5离子掺入生物可吸收胶原蛋白垫且然后在胶原蛋白在伤口部位上被生物吸收时，所述离子得以递送。在一个备选的实施方案中，可以将PHI-5直接加载在纳米纺纤维和胶原蛋白垫上。在另一个备选的实施方案中，掺入泡沫的多层系统会使所述离子缓慢迁移入植入物床。
在一个备选的实施方案中，可以使用生长因子盐合并PHI-5制剂。已经研发了生长因子自身的系统以便与包括PLGA递送和脂质体递送的缓释系统联用。此处，相同的系统可以与生长因子的盐联用。在一个备选的实施方案中，可以通过脂质体递送PHI盐。在该实施方案中，可以将PHI-5盐包封在非极性递送系统中。
就浅层伤口而言，进一步认为多次施用含有PHI-5缓释制剂的浸渍的硅氧烷垫可以进一步改善伤口愈合的功效。另外，就与插入医用植入物，例如牙科植入物相关的皮下伤口而言，本发明的PHI-5浸渍的膜通过在可变的时间期限内提供PHI-5制剂连续递送至伤口部位而特别有利，其中在缓释制剂中包含PHI-5。此外，PHI-5浸渍的垫可以用于其它治疗IV期褥疮的额外应用。
附图简述
附图1A为表示使用预-制的钢塑模拉至皮肤上的实施例1的手术区域的手术操作照片。
附图IB为表示实施例1的通过在右侧胁腹上切口的麻醉豚鼠的手术操作照片。
附图1C为实施例1的表示施用硅氧烷膜后2cm圆形伤口的手术操作的照片，
附图1D为实施例1的表示施用绷带的手术操作照片。
附图2A为在研究第7天时用校准尺测量的实施例1伤口的照片。
附图2B示出了来自实施例1的伤口的第7天时伤口表面积(WSA)。
附图2C示出了来自实施例1的伤口的第7天时参比表面积(RSA)。
附图3示出了对来自实施例1的伤口的手术后第3周时组织切片的组织形态测定，其中A＝新上皮长度，B＝伤口开口，C＝肉芽组织宽度，ED＝表皮，HF＝毛囊，CT＝结缔组织，GT＝肉芽组织，PC＝肉膜，PA＝脂膜。
附图4示出了对来自实施例1的伤口的手术后第6周时组织切片的组织形态测定，其中在三种水平(A，B，C)上测定浅层肉芽组织长度以及毛囊间的最窄距离(D)。
附图5A描绘了来自实施例1的伤口第7天时的伤口外观，其中所有伤口仍然开放。
附图5B和C描绘了来自实施例1的伤口第21天时的伤口外观，其中伤口B)接近或C)完全闭合。
附图5D描绘了来自实施例1的伤口第42天时的伤口外观，其中所有伤口均闭合。
附图6示出了实施例1的在1周和3周时平均伤口表面积(WSA)。
附图7示出了在1周、3周和6周时实施例1的平均参比表面积(WSA)。
附图8A表示手术后3周时仍然存在较大表皮缺损的组织切片。
附图8B表示手术后3周时高倍放大的组织切片显示，在伤口床区域上基底细胞层有缺损。
附图9A表示手术后3周时的组织切片，其中整个手术伤口区域被新的上皮层覆盖。
附图9B表示手术后3周时更高倍放大的组织切片，显示新上皮层含有基底细胞的完整层。
附图10A表示手术后6周时的组织切片，表明所有切片均完全被上皮覆盖，但含有可变量的肉芽组织。
附图10B表示手术后6周时的组织切片，表明所有切片均完全被上皮覆盖，但含有可变量的肉芽组织。
发明详述
为了产生用于本发明的PHI-5的硅氧烷递送垫，根据所建议的，可以混合医用级硅橡胶，例如，聚二甲基硅氧烷NuSil MED-4211，NuSil Technology，CA，USA。然后将该混合物在含有细微沟纹硅模板上铸塑以便获得单面微纹理的硅氧片。在一个实施方案中，所述的模板具有1.0μm深度的沟且脊-和沟-宽10.0μm。在聚合后，可以从产生的片中切下基体而产生硅氧烷伤口垫。这些基体可以具有适合于伤口覆盖的任意的形状和尺寸。然后将这些基体灭菌并且使带纹理的尺寸亲水化。在一个实施方案中，通过施加射频辉光放电(RFGD；氩气，5分钟)使这些基体亲水化。最终给这些基体加载等体积的PHI-5的等分部分并且冻干。例如，可以给这些基体加载1.25、5.00、10.00、15.00、20.00或25.00μg的PHI-5。或者，可以给这些基体加载含有至多1％重量的完整溶液，更优选至多5％重量的完整溶液，更优选至多10％重量的完整溶液的一定溶液体积。
可以将PHI-5制剂与任意不同长效缓释制剂或方法合并而获得PHI-5离子缓释的可变时间期限，例如，6小时期限内，或者12小时，或者24小时，或者48小时，或者72小时，或者1周，或者2周，或者3周，或者1个月，或者2个月，或者3个月。
在一个实施方案中，可以将PHI-5与生物可降解的聚酯均聚物合并，诸如聚乙醇酸交酯、聚丙交酯和聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)，此后将其加载在微纹理化的硅氧烷垫上以便进一步延长PHI-5的释放时间期限。此处，所述的聚合物在接触含水环境，诸如生物流体时降解，直到聚合物装置失去其机械完整性，由此释放包微囊的PHI-5制剂。聚合物的降解率和由此包囊的PHI-5制剂的递送率随所用聚合物的类型和聚合物的具体组成的不同而改变。
或者，胶原蛋白递送系统可以将PHI-5离子掺入生物可吸收胶原蛋白垫且然后在胶原蛋白在伤口部位上被生物吸收时，所述离子得以递送。在一个备选的实施方案中，可以将PHI-5直接加载在纳米纺纤维和胶原蛋白垫上。在另一个备选的实施方案中，掺入泡沫的多层系统会使所述离子向植入物床的迁移减慢。
在一个备选的实施方案中，可以使用生长因子盐合并PHI-5制剂。已经研发了生长因子自身的系统以便与包括PLGA递送和脂质体递送的缓释系统联用。此处，相同的系统可以与生长因子的盐联用。或者，可以通过脂质体递送包囊在非极性递送系统中的PHI盐。
然后可以将PHI-5加载的膜植入伤口部位。可以缝合该膜，或使其附着于伤口上，以便接触伤口的表面含有PHI-5的缓释制剂并且提供PHI-5离子连续递送至伤口。随后，可以用无菌敷料覆盖含有浸渍的硅氧烷垫的伤口。在一个实施方案中，可以首先将半透性聚氨基甲酸酯敷料用于覆盖硅氧烷膜，随后用无菌网眼(mech)纱布和外科带进一步固定敷料。
浸渍的膜将PHI-5连续递送至伤口，直到膜被除去、被周围身体组织吸收或包容为止。在加载的PHI-5被伤口吸收后，可在任意合适的间隔除去膜。在一个实施方案中，在1周后除去膜，然而，设想可以使膜保持接触伤口较长或较短的间隔，这取决于，例如伤口的类型和深度、加载在硅氧烷上的PHI-5的量和PHI-5的缓释时间期限。例如，所述的膜可以保持附着于伤口上1周，或者2周，或者3周，或者1个月，或者2个月，或者3个月。在一个备选的实施方案中，生物可吸收的膜被周围身体组织吸收。
另外，还可以使用浸渍了等量、较少或较大量的PHI-5(这也取决于诸如伤口类型和深度、治疗进程、涂布的PHI-5剂量和取代间隔这类因素)的新硅氧烷膜取代除去的膜。例如，可以每个月、每2个月、每周、每2周或较短的间隔除去和替换一次膜。替换间隔取决于诸如加载于膜上的PHI的量、膜上微纹理的模式、缓释制剂的递送速率、伤口尺寸和伤口位置这类因素。由于PHI-5为水溶性离子物质，所以它甚至能够快于蛋白质释放。因此，向PHI-5中添加长效缓释载体并且多次替换加载的硅氧烷膜能够使PHI-5离子连续和持续释放至伤口位置，且由此改善PHI-5在伤口愈合中的功效。现在通过下列非限制性实施例进一步描述本申请。
实施例1：
在标准化动物模型中对即刻释放制剂中的PHI-5在治疗全厚度皮肤伤口中的功效进行研究。在手术前，充分刮净动物。使用无菌技术在每只豚鼠的右侧胁腹上做延伸至肉膜的圆形全厚度皮肤伤口。然后将细微沟纹的含有在即刻释放制剂中的0(对照组)、1.25、5.00或10.00μg PHI-5的硅橡胶膜缝合在伤口上。植入了在一面上含有PHI-5的硅氧烷基体，使得与伤口接触，以便模拟医用植入物来插入PHI-5浸渍的膜。在下面的段落中解释研究操作步骤和结果：
含有PHI-5的基体
根据建议混合医用级硅橡胶(聚二甲基硅氧烷，NuSil MED-4211，NuSil Technology，CA，USA)。为了获得单面微纹理结构，将该混合物在具有细微沟纹的硅模板上铸塑，所述的沟纹具有1.0μm深度的沟且脊-和沟-宽10.0μm(C2V，Enschede，Netherlands)。在聚合后，可以从产生的片中切下20mm直径的钱币形基体。将基体在10％liquinox溶液(Alconox，New York，NY，USA)中洗涤，通过超声清洁并且在反渗水(MilliQ，Millipore Corp，Bedford，MA，USA)中充分冲洗。随后将它们在70％乙醇和100％乙醇中洗涤并且在空气中干燥。将膜在121℃下进行无菌高压灭菌15分钟。施加射频辉光放电(RFGD；氩气，5分钟)处理以便除去表面污垢并且使带纹理的一面亲水化。最后，给膜加载等体积的含有0(对照组)、1.25、5.00和10.00μg的PHI-5的等分部分并且冻干过夜。
应用程序
在手术前，充分刮净动物。在O2、N2O和异氟烷全身吸入麻醉下进行手术。在形成伤口前，通过用包括肾上腺素的2％利多卡因浸润给予局部麻醉。用碘擦洗皮肤且随后使用纹身墨汁，应用预制钢塑模中固定的空穴生成用于测量伤口缩合的标准化定向点。正如附图1A中所示，该塑模的中心含有用于标记待切开组织量的20mm圆形孔。然后使用无菌技术在每只豚鼠的右侧胁腹上生成延伸至肉膜的圆形全厚度皮肤伤口。正如附图1C中所示，将硅氧烷基体缝在伤口上，使其含有PHI-5的一面接触伤口。随后用半透性聚氨基甲酸酯敷料(Tegaderm，3M Co，Minneapolis，Mn，USA)覆盖伤口。随后将一层干燥的无菌细纱布(Tendra Mesoft 5×5cm，Mlnlycke，Gteborg，Sweden)施加在Tegaderm上并且用两层圆形外科带(Elastoplast-E6cm，Beiersdorf，Spain)将敷料固定就位。特别要注意绷带的设计。将绷带的外层缠绕在前腿的前面，由此防止豚鼠因爪的活动或咀嚼移动它(附图1D)。在1周后，除去含有PHI-5的硅氧烷膜，此后重新施加绷带。3或6周后，回收伤口和所有周围组织用于组织学和组织形态测定分析。
伤口的组织形态测定评估
使用大型装置上的数字照相机在第7、21和42天时拍摄标准化数字伤口照。使用Leica Qwin软件(Leica Microsystems ImagingSolutions，Ltd，UK)校准在每张照片上用尺子测量的照片上的距离。对每张照片进行两次测量。参见附图2A-C的伤口表面积(WSA)和参比表面积(RSA)。它们分别表示伤口闭合的量和伤口缩合的量。
组织学评价技术
在回收后，将切下的组织固定在4％缓冲的甲醛中24小时，在一系列乙醇中脱水并且包埋在石蜡中。此后，使用Leica RM2165切片机切下6μm切片。每次采集第25个切片并且用苏木精和曙红(Merck，Darmstadt，Germany)染色。
组织形态测定
对组织影像上有关上皮再形成、伤口面积和肉芽组织进行基于计算机的图像分析。选择每个伤口各3个，间隔150μm的组织学切片用于评价。在3周切片中，在伤口中的预定位置上测量三种参数：新上皮层的长度、伤口开口的尺寸和肉芽芯的最窄宽度，参见附图3。在6周切片中，对浅层肉芽组织的三层进行测量，此后计算浅层肉芽组织的平均长度。此外，测量了原始切下的伤口组织任一面上的毛囊之间的最窄距离(代表原始皮肤组织边缘)，参见附图4。
统计学分析
计算定量测定所得数据的平均值和标准偏差。然后，使用单向ANOVA和Tukey post-hoc检验，应用InStat软件(v3.05，GraphPadInStat软件，GraphPad Inc.)比较数据。将p值低于0.05视为有意义。
附图2A-C和5A-D显示1、3和6周后对标准化数字伤口照片进行测量的结果。此外，如附图3、4、8A-B、9A-B和10A-B中所示，在3和6周后切下伤口组织用于组织学组织形态测定评价。结果表明在施用增加浓度的PHI-5一周后，伤口闭合较快。特别地，如附图6中所示，在1周后的伤口照片显示出，就较高PHI-5浓度而言，伤口表面积(WSA)减小。尤其是在对照组与最高浓度组之间发现了有意义的结果。然而，在3和6周后，在我们的任意测定值中未发现研究组之间的差异。使用PHI-5组合物的即刻释放制剂获得了这些结果。对这些发现的一种似乎合理的解释是PHI-5的释放模式仅获得了短期的作用。从我们已经了解的早期研究中看出，蛋白质生长因子以猝发方式在24小时内从微纹理的表面中释放。由于PHI-5为水溶性的离子物质，所以它的释放甚至快于蛋白质，由此最初的施用量在递送的1-2天内被吸收。在第1周中的显著性改善反映了使用即刻释放制剂的最初治疗。然而，在不连续施用PHI-5离子的3周后，在实验组中，在伤口开口的长度、新上皮或肉芽组织方面无显著性差异(表1)。此外，在不连续施用PHI-5离子的6周组中，在浅层肉芽组织或毛囊之间的距离方面未发现显著性差异(表2)。
组织学
在手术后3周，可变量的由类纤维素物质和炎症细胞组成的肉芽组织取代切下的皮肤(附图8A-B，9A-B)。在所有切下的伤口中，有两个看起来仍然具有完整的肉膜。在伤口床区域上观察到上皮再形成，尽管仅5个伤口(所有的均在对照组和低浓度组中)完全被含有可识别的基底细胞层的完整上皮覆盖。当仍然存在上皮层缺损时，观察到许多浅层毛细血管以及伤口边缘处上皮的增厚。
在所有6-周样本切片中，观察到完整的角质化鳞状上皮层，在某些情况中，它显示出表皮突开始形成(附图10)。恰好在上皮下，存在可变量的肉芽组织，在毛囊和结缔组织水平上变得较窄。甚至在切片中较深处，广泛面积的肉芽组织始终主要存在于预先存在的肉膜的两面之间。
组织形态测定
表1表示3周后平均组织形态测定的测量值和标准偏差(mm)。在不同浓度组之间的上皮缺损宽度、肉芽芯宽度或新上皮长度方面未发现显著性差异。
表1
    对照组     低(SD)     中(SD)     高(SD)
    上皮缺损     1.20(1.64)     1.17(1.61)     2.29(1.96)     2.99(1.09)
    肉芽芯宽度     2.48(1.02)     3.18(1.51)     2.85(0.72)     2.60(1.09)
    新上皮长度     4.94(2.06)     5.48(2.25)     5.99(1.68)     5.51(1.72)
表2显示6周后平均组织形态测定测量值和标准偏差(mm)。在不浓度组之间的组间浅层肉芽组织宽度或最窄毛囊距离方面未发现显著性差异。
表2
    低(SD)     中(SD)     高(SD)
    肉芽宽度     1.57(0.46)     0.84(0.66)     1.19(0.54)
    毛囊距离     1.35(0.87)     0.59(0.54)     0.60(0.46)
与动物模型类似，所以对使用进入伤口床区域的我们的PHI-5递送载体未进行具体的注解。可以提示将硅氧烷膜缝在伤口上具有夹板固定伤口开口的作用并且在第一周内防止伤口缩合。然而，在先前的研究中，已经证实在带有硅氧烷膜的对照组与具有保持开放的伤口的假拟组之间不存在差异。
考虑到我们的测量值，所以在1周后，伤口照片显示出对较高PHI-5浓度而言，伤口表面积减小。尤其是在对照组与最高浓度组之间发现了有意义的结果。这意味着我们至少可以部分维持我们的推定，即加载了PHI-5的微纹理聚合物膜在置于体内全厚度皮肤伤口中时可以改善伤口愈合。然而，在2周后，不再可以测定出组间的显著性差异。对这一发现的一种似乎合理的解释是PHI-5的释放模式仅发挥短期的作用。从我们已经了解的早期研究中看出，蛋白质生长因子以猝发方式29在24小时内从微纹理的表面中释放。由于PHI-5为水溶性的离子物质，所以它的释放甚至快于蛋白质。实际上，临床医师通常每天重新施用含PHI-5的绷带。因此，在动物模型中的随访研究应定向于多次递送或包括合适的缓释载体。仅次于递送时间框架，PHI-5的功效也可以取决于剂量。当施用每个伤口10.00μg的我们的高浓度时，测定到了PHI-5的最大作用。甚至必须测定较高的浓度以便找到最佳治疗水平。
实施例2：
使用对PHI-5离子包微囊的生物可降解的聚合物制备PHI-5的长效缓释制剂。将含有1.25、5.00、10.00、15.00、20.00和25.00μgPHI-5组合物的长效制剂的等分部分加载到微纹理的硅膜上。用消毒用酒精清洁伤口以除去任何污染物，并且将硅氧烷基体缝在伤口上，使含有PHI-5的一面接触伤口。随后用半透性聚氨基甲酸酯敷料覆盖伤口并且使PHI-5加载的硅氧烷膜保留在伤口上1周、2周和1个月。使用缓释制剂的结果表明伤口愈合显著改善。
实施例3：
使用胶原蛋白递送系统制备PHI-5的长效缓释制剂。将含有1.25、5.00、10.00、15.00、20.00和25.00μg PHI-5组合物的长效制剂的等分部分加载到微纹理的硅膜上。用消毒用酒精清洁伤口以除去任何污染物，并且将硅氧烷基体缝在伤口上，使含有PHI-5的一面接触伤口。随后用半透性聚氨基甲酸酯敷料覆盖伤口并且使PHI-5加载的硅氧烷膜保留在伤口上1周。1周后，除去硅氧烷膜并且用加载了在胶原蛋白递送系统中的相同剂量的PHI-5制剂的新硅氧烷膜替换。将第二个硅氧烷膜缝在伤口部位上并且用半透性聚氨基甲酸酯敷料覆盖，切使其保留在伤口上1周。使用多次不间断施用缓释制剂的结果表明伤口愈合显著改善。

Claims (47)

1.治疗与插入医用植入物相关的伤口的方法，包括下列步骤：
将有效量的治疗组合物的缓释制剂涂布在硅氧烷膜表面上，所述的治疗组合物包括治疗有效量的钾离子、钙离子和锌离子，其中缓释制剂在一定时间期限内提供所述治疗组合物的缓释递送；和
将所述的膜植入伤口部位，以便含有所述治疗组合物的一面接触伤口。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的膜为硅氧烷膜。
3.权利要求1所述的方法，其中所述的膜为生物可吸收的膜。
4.权利要求3所述的方法，其中所述的生物可吸收的膜为胶原蛋白膜。
5.权利要求1所述的方法，其中经皮下植入所述的膜。
6.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在12小时期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
7.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在24小时期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
8.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在48小时期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
9.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在72小时期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
10.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在1周期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
11.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在2周期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
12.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在3周期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
13.权利要求1所述的方法，其中所述的缓释制剂在1个月期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
14.权利要求2所述的方法，其中硅氧烷膜的表面为微纹理化的并且其中将所述的治疗组合物涂布在该微纹理表面。
15.权利要求2所述的方法，其中所述的微纹理包括纵向通过硅氧烷膜表面的多个细微沟纹。
16.权利要求15所述的方法，其中所述的细微沟纹具有至少1.0μm的深度。
17.权利要求15所述的方法，其中所述的细微沟纹具有至少10.0μm的沟宽。
18.权利要求1所述的方法，其中所述的治疗组合物为PHI-5。
19.权利要求18所述的方法，其中将相当于1.25μg所述治疗组合物的每日剂量加载在硅氧烷膜上。
20.权利要求18所述的方法，其中将相当于5.0μg所述治疗组合物的每日剂量加载在硅氧烷膜上。
21.权利要求18所述的方法，其中将相当于10.0μg所述治疗组合物的每日剂量加载在硅氧烷膜上。
22.权利要求18所述的方法，其中将相当于15.0μg所述治疗组合物的每日剂量加载在硅氧烷膜上。
23.权利要求18所述的方法，其中将相当于20.0μg所述治疗组合物的每日剂量加载在硅氧烷膜上。
24.权利要求18所述的方法，将含有至多0.25％重量的所述治疗组合物的溶液体积加载在硅氧烷膜上。
25.权利要求18所述的方法，将含有至多1％重量的所述治疗组合物的溶液体积加载在硅氧烷膜上。
26.权利要求18所述的方法，将含有至多5％重量的所述治疗组合物的溶液体积加载在硅氧烷膜上。
27.权利要求18所述的方法，将含有至多10％重量的所述治疗组合物的溶液体积加载在硅氧烷膜上。
28.权利要求1所述的方法，进一步包括下列步骤：
从伤口部位上取下膜；和
给第二种膜加载有效量的所述治疗组合物；和
将所述的第二种膜应用在伤口上，以便含有治疗剂的一面接触伤口。
29.权利要求28所述的方法，其中涂布在第二种膜上的治疗剂的量与涂布在第一种硅氧烷膜上的量相同。
30.权利要求28所述的方法，其中涂布在第二种膜上的治疗剂的量大于涂布在第一种硅氧烷膜上的量。
31.权利要求28所述的方法，其中涂布在第二种膜上的治疗剂的量小于涂布在第一种硅氧烷膜上的量。
32.权利要求28所述的方法，其中将所述的膜每周替换一次。
33.权利要求28所述的方法，其中将所述的膜每2周替换一次。
34.权利要求28所述的方法，其中将所述的膜每月替换一次。
35.权利要求28所述的方法，其中将所述的膜每2月替换一次。
36.权利要求28所述的方法，进一步包括下列步骤：多次从伤口上除去硅氧烷膜并且应用加载了有效量的治疗剂的新膜。
37.权利要求1所述的方法，其中所述的伤口为全厚度皮肤伤口。
38.权利要求1所述的方法，其中所述的伤口为褥疮。
39.治疗因医用植入物导致的伤口的方法，包括下列步骤：在将牙科植入物植入患者颌部前，将有效量的治疗组合物的缓释制剂涂布在植入物表面上，所述的治疗组合物包括治疗有效量的钾离子、钙离子和锌离子，其中缓释制剂在一定时间期限内将所述治疗组合物递送至植入物部位。
40.权利要求39所述的方法，其中所述的治疗组合物为PHI-5。
41.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在1周期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
42.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在2周期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
43.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在3周期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
44.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在1个月期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
45.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在2个月期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
46.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在3个月期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
47.权利要求40所述的方法，所述的缓释制剂在3个月期限内提供所述治疗组合物的持续递送。
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