CN101011398A - 一种盐酸阿莫地喹包衣微粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸阿莫地喹包衣微粒及其制备方法，其特征在于：所述包衣微粒至少分为内外两层，其内层含有盐酸阿莫地喹，其外层为高分子材料；所述包衣微粒粒径小于或等于710μm。本发明还涉及将该盐酸阿莫地喹包衣微粒制备成各种制剂，特别是含有盐酸阿莫地喹包衣微粒的口腔崩解片。本发明中由于将盐酸阿莫地喹用高分子材料包衣制成包衣微粒，从而掩盖了盐酸阿莫地喹药物的苦味。制成的盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片在服用时避免了盐酸阿莫地喹在口腔内崩解时的苦味，大大改善了其药物的口感，提高了老人、儿童以及一些吞咽有困难的人群用药的顺应性，另外，因口腔崩解片等不需用水就能崩解，还提高了用药的方便性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体地说涉及一种盐酸阿莫地喹包衣微粒及其制备方法，本发明还涉及将该盐酸阿莫地喹包衣微粒制备成各种制剂，具体为含有盐酸阿莫地喹包衣微粒的口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
目前，为了提高病人服药的顺应性，最常用的方法是减少剂型的体积，例如制备成颗粒剂，混悬液、分散片、咀嚼片、泡腾剂、细颗粒剂、口腔崩解片、口腔速溶片等，这些剂型在服用时或吞咽之前就人为咀嚼或自动分散或崩解成细小的颗粒，方便患者的吞服。但是如果药物口感不好，尤其是味道很苦，制备成以上的制剂，会由于药物在口腔中呈分散状态，与口腔的接触面积增加，药物的口感或者说苦味将比普通的片剂或者胶囊剂更加使患者难以接受，而盐酸阿莫地喹正是此类味道特别苦的药物。
为此，现在掩盖苦味的方法主要有(1)采用离子交换树脂将酸性或者碱性的药物吸附以掩盖药物的苦味；(2)采用高分子材料将如聚丙烯酸树脂或者乙基纤维素将苦味的药物粉末包衣。
盐酸阿莫地喹为4-氨基喹林类的抗疟疾药物，早期曾经用于抗风湿和疟疾的预防，目前主要用于疟疾的治疗。盐酸阿莫地喹水溶性好，吸收迅速，不过由于其味道特别苦，上市的片剂常常采用包衣，或者制备胶囊。但是这样往往不利于一些吞咽有困难的人群使用，尤其是老年人和儿童。因此需要寻求一种即能解决苦味，又能方便老年人、儿童以及吞咽有困难的广泛的患者人群使用的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种既可以改善苦味，又能方便吞咽有困难的广泛的患者人群使用的盐酸阿莫地喹包衣微粒。
本发明的另一目的在于提供上述盐酸阿莫地喹包衣微粒的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供含有上述包衣微粒的盐酸阿莫地喹组合物。
本发明的目的是这样实现的：一种盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：上述包衣微粒至少分为内外两层，其内层至少含有盐酸阿莫地喹，其外层为高分子材料；上述包衣微粒粒径小于或等于710μm，但为更加便于吞咽和减少沙砾感，优选小于或等于500μm，更优选小于或等于300μm。
本发明中的盐酸阿莫地喹的结构式和分子式如下：
分子式：C20H22ClN3O·2HCl·2H2O 分子量：464.81
上述盐酸阿莫地喹包衣微粒内层除了含有盐酸阿莫地喹外，还可含有药学上可以接受的无活性的辅料，例如，粘合剂，润滑剂等，都是本领域常规的常用的药用辅料。
上述盐酸阿莫地喹包衣微粒外层的高分子材料为高分子成膜材料，选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、玉米朊。
上述外层高分子材料中的聚丙酸树脂可以是聚丙烯酸树脂I或聚丙烯酸树脂II或聚丙烯酸树脂III或聚丙烯酸树脂IV，其中优选聚丙烯酸树脂IV。
上述外层高分子材料优选聚丙烯酸树脂IV或/和乙基纤维素。
上述外层高分子成膜材料采用聚丙烯酸IV树脂时，为了增强包衣材料的可塑性和防止喷雾包衣时喷枪堵塞，外层还可以含有药学上可以接受的适量的辅料，例如增塑剂PEG、柠檬酸三乙酯等，以及润滑剂中的滑石粉、硬脂酸镁等。
上述外层高分子成膜材料采用乙基纤维素时，为了增强包衣材料的可塑性和防止喷雾包衣时喷枪堵塞，可以在乙基纤维素中加入适量的药学上可以接受的其他小分子物质，例如增塑剂、润滑剂等，更特别是可以加入一些水溶性小分子物质。
上述外层高分子材料的用量为内层盐酸阿莫地喹重量的20～200％；优选为50～100％。
上述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，还可以为多层，其盐酸阿莫地喹和高分子材料相互嵌连。
上述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，还可以为多个包衣单体相互连接的包衣微粒；其包衣单体是指两层的包衣微粒，外层为高分子材料，内层为盐酸阿莫地喹。
上述的阿莫地喹包衣微粒，可以是含有上述多层包衣微粒和多个包衣单体相互连接的包衣微粒的混合物。
本发明的另一目的是这样实现的：上述盐酸阿莫地喹包衣微粒的制备方法为：首先将内层原料盐酸阿莫地喹粉碎，过100～80目筛；再加入适量的粘合剂制备成小于80～60目的盐酸阿莫地喹微粒；然后用上述外层高分子材料的乙醇溶液或者水溶液采用流化床方式对上述盐酸阿莫地喹微粒进行包衣，包衣后增重20～200％，优选包衣后增重50～100％；包衣完成后筛分，即制得上述盐酸阿莫地喹包衣微粒。
本发明的第三个目的是提供含有上述包衣微粒的盐酸阿莫地喹组合物，该组合物的制剂形式为盐酸阿莫地喹口腔崩解片、盐酸阿莫地喹分散片、盐酸阿莫地喹泡腾剂、盐酸阿莫地喹颗粒剂或盐酸阿莫地喹干混悬剂，也就是说将上述制得的盐酸阿莫地喹包衣微粒用来制备含有该包衣微粒的盐酸阿莫地喹口腔崩解片、盐酸阿莫地喹分散片、盐酸阿莫地喹泡腾剂、盐酸阿莫地喹颗粒剂或盐酸阿莫地喹干混悬剂；优选制备含有该包衣微粒的盐酸阿莫地喹口腔崩解片。
对于含有上述盐酸阿莫地喹包衣微粒的盐酸阿莫地喹口腔崩解片，它包括上述盐酸阿莫地喹包衣微粒10～90％，崩解剂1～20％，填充剂5～80％，矫味剂0～10％，碱性物质0～10％，润滑剂0～5％，以重量百分比计。
上述崩解剂为以下物质的一种或多种：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉纳、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮；上述填充剂为以下物质的一种或多种：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、赤鲜醇、山梨醇，木糖醇；上述矫味剂为以下物质的一种或多种：阿司帕坦、糖精、糖精钠、甜菊糖、香精；上述碱性物质为以下物质的一种或多种：碱性氨基酸、氨基酸盐、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸三钠、柠檬酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、马来酸二钠、琥珀酸二钠、醋酸钠、乳酸钠、苹果酸钠、葡萄酸钠；上述润滑剂为以下物质的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉。
上述盐酸阿莫地喹口腔崩解片，其中盐酸阿莫地喹的有效剂量为50～200mg，优选100mg。
本发明中由于将盐酸阿莫地喹用高分子材料包衣制成包衣微粒，从而掩盖了盐酸阿莫地喹药物的苦味。采用该盐酸阿莫地喹包衣微粒作为活性成分制成的盐酸阿莫地喹口腔崩解片或盐酸阿莫地喹分散片等，在服用时避免了盐酸阿莫地喹在口腔内崩解时的苦味，大大改善了其药物的口感，提高了老人、儿童以及一些吞咽有困难的人群用药的顺应性，另外，因口腔崩解片等不需用水就能崩解，还提高了用药的方便性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详述，但本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1：盐酸阿莫地喹包衣微粒及其制备
1)包衣液的配制：
包衣液的配制：490g聚丙烯酸树脂IV溶解在95％的乙醇6000ml中，加入滑石粉10g，搅拌均匀，得包衣液；
2)盐酸阿莫地喹微粒的制备：
将盐酸阿莫地喹加入适量的淀粉浆，高速剪切，烘干，过80目筛，得到盐酸阿莫地喹微粒。
3)盐酸阿莫地喹包衣微粒的制备：
称取盐酸阿莫地喹微粒500g置于流化床(重庆精工药用机械有限公司制造，型号：DPL-II)中，采用底喷包衣，包衣完毕后，筛取60目以下的包衣微粒即可。
实施例2：盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片及其制备
盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片：实施例1中制得的盐酸阿莫地喹包衣微粒192g(含有盐酸阿莫地喹100g)；甘露醇250g；交联聚维酮30g；阿司帕坦10g；硬脂酸镁1.0g；薄荷脑1.0g。
制备方法：将甘露醇粉碎过80目筛，用适量的蒸馏水40目制粒，烘干，40目整粒，得到制粒甘露醇，称取制粒甘露醇250g，加入配比中的盐酸阿莫地喹包衣微粒和其它的辅料，混合均匀，测定盐酸阿莫地喹的含量，按每片含100mg盐酸阿莫地喹压片，片剂的硬度控制在5～8kg，得到盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片，经自愿者试用，该口腔崩解片在口腔中30秒钟内崩解。
实施例3：盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片及其制备
盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片：实施例1中制得的盐酸阿莫地喹包衣微粒：192g(含有盐酸阿莫地喹约100g)；甘露醇250g；交联聚维酮30g；阿司帕坦10g；硬脂酸镁1g；薄荷脑1g；碳酸氢钠5g。
制备方法：将甘露醇粉碎过80目筛，用适量的蒸馏水40目制粒，烘干，40目整粒，得到制粒甘露醇，称取制粒甘露醇250g，加入配比中的盐酸阿莫地喹包衣微粒和其它的辅料，混合均匀，测定盐酸阿莫地喹的含量，按每片含100mg盐酸阿莫地喹压片，片剂的硬度控制在5～8kg，得到盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片，经自愿者试用，该口腔崩解片在口腔中30秒钟内崩解。
实施例4：盐酸阿莫地喹包衣微粒及其制备
盐酸阿莫地喹：500g
乙基纤维素： 400g
滑石粉： 10g
聚乙二醇PEG6000：20g
乙醇： 6000ml
1)包衣液的配制：
包衣液的配制：将400g乙基纤维素、20gPEG6000溶解在95％的乙醇6000ml中，加入滑石粉10g，搅拌均匀，得包衣液。
2)盐酸阿莫地喹微粒的制备：
将盐酸阿莫地喹加入适量的淀粉浆，高速剪切，烘干，过80目筛，得到盐酸阿莫地喹颗粒。
3)盐酸阿莫地喹包衣颗粒的制备：
称取盐酸阿莫地喹颗粒500g置于流化床(重庆精工药用机械有限公司，型号：DPL-II)中，采用底喷包衣，包衣完毕后，筛取60目以下的颗粒。
实施例5：盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片及其制备
盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片：实施例4中制得的盐酸阿莫地喹包衣微粒：190g(含盐酸阿莫地喹100g)；甘露醇：150g；交联聚维酮：20g；阿司帕坦：10g；薄荷脑：1g；硬脂酸镁：1g。
制备方法：将甘露醇粉碎过80目筛，用适量的蒸馏水40目制粒，烘干，40目整粒，得到制粒甘露醇，称取制粒甘露醇150g，加入上述配比的盐酸阿莫地喹包衣微粒和其它的辅料，混合均匀，测定盐酸阿莫地喹的含量，按每片100mg盐酸阿莫地喹压片，片剂的硬度控制在5～8kg，得到盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片，能够在2ml水和口腔中30分钟内崩解。
实施例6：盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片及其制备：
盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片：实施例4中制得的盐酸阿莫地喹包衣微粒：190g(含盐酸阿莫地喹100g)；甘露醇：150g；交联聚维酮：20g；阿司帕坦：10g；薄荷脑：1g；硬脂酸镁：1g；碳酸氢钠：3g。
制备方法：将甘露醇粉碎过80目筛，用适量的蒸馏水40目制粒，烘干，40目整粒，得到制粒甘露醇，称取制粒甘露醇150g，加入上述配比的盐酸阿莫地喹包衣微粒和其它的辅料，混合均匀，测定盐酸阿莫地喹的含量，按每片100mg盐酸阿莫地喹压片，片剂的硬度控制在5～8kg，得到盐酸阿莫地喹包衣微粒口腔崩解片，能够在2ml水和口腔中30分钟内崩解。
对比实施例：
为了说明本发明的有益效果，以未包衣的盐酸阿莫地喹为活性成分制备盐酸阿莫地喹口腔崩解片作为对比实施例，其配比为：盐酸阿莫地喹100g；甘露醇250g；交联聚维酮30g；阿司帕坦10g；硬脂酸镁1g；薄荷脑1g。
将以上原辅料混合均匀，测定含量，按每片含盐酸阿莫地喹100mg压片。
将以上实施例2、3、5、6和对比实施例中的制品给自愿者者品尝口感，结果如下表：
| 实施例2 | 实施例3 | 实施例5 | 实施例6 | 对比实施例 | |
| 口感 | 非常好 | 良好 | 良好 | 非常好 | 味道相当苦 |
以上结果表明，通过本发明中的盐酸阿莫地喹包衣微粒制备成的口腔崩解片可以获得良好的口感，从而提高患者用药的顺应性。同时本发明人指出，本发明中的盐酸阿莫地喹包衣微粒，还可以用来制备含盐酸阿莫地喹包衣微粒的分散片、泡腾剂、颗粒剂、干混悬剂或其它制剂，这些制剂可采用本领域常规的相应的制剂制备技术得到。
Claims (12)
1、一种盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：所述包衣微粒至少分为内外两层，其内层至少含有盐酸阿莫地喹，其外层为高分子材料；所述包衣微粒粒径小于或等于710μm。
2、根据权利要求1所述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：所述包衣微粒粒径小于或等于500μm。
3、根据权利要求1所述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：所述包衣微粒粒径小于或等于300μm。
4、根据权利要求1所述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：所述外层高分子材料选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶、乙基纤维素、玉米朊。
5、根据权利要求1所述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：所述外层高分子材料为聚丙烯酸树脂IV或/和乙基纤维素。
6、根据权利要求1所述的盐酸阿莫地喹包衣微粒，其特征在于：所述外层高分子材料的重量为内层盐酸阿莫地喹重量的20～200％。
7、根据权利要求1～6所述的任一盐酸阿莫地喹包衣微粒的制备方法，其特征在于：首先将内层原料盐酸阿莫地喹粉碎，过100～80目筛；再加入适量的辅料制备成小于60～80目的盐酸阿莫地喹微粒；然后用所述外层高分子材料的乙醇溶液或者水溶液采用流化床方式对所述盐酸阿莫地喹微粒进行包衣，包衣后的盐酸阿莫地喹包衣微粒比较所述盐酸阿莫地喹微粒增重20～200％；包衣完成后筛分，制得所述盐酸阿莫地喹包衣微粒。
8、根据权利要求7所述的盐酸阿莫地喹包衣微粒的制备方法，其特征在于：所述包衣后的盐酸阿莫地喹包衣微粒比较所述盐酸阿莫地喹微粒增重50～100％。
9、一种药物组合物，其特征在于：它包含权利要求1～6所述的任一盐酸阿莫地喹包衣微粒和药用辅料。
10、根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的制剂形式为盐酸阿莫地喹口腔崩解片、盐酸阿莫地喹分散片、盐酸阿莫地喹泡腾剂、盐酸阿莫地喹颗粒剂或盐酸阿莫地喹干混悬剂。
11、根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物为盐酸阿莫地喹口腔崩解片；它包括所述盐酸阿莫地喹包衣微粒10～90％、崩解剂1～20％、填充剂5～80％、矫味剂0～10％、碱性物质0～10％、润滑剂0～5％，以重量百分比计。
12、根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于：所述崩解剂为以下物质的一种或多种：低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基淀粉纳、交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮； 所述填充剂为以下物质的一种或多种：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、赤鲜醇、山梨醇、木糖醇；所述矫味剂为以下物质的一种或多种：阿司帕坦、糖精、糖精钠、甜菊糖、香精；所述碱性物质为以下物质的一种或多种：碱性氨基酸、氨基酸盐、碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸三钠、柠檬酸二钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、马来酸二钠、琥珀酸二钠、醋酸钠、乳酸钠、苹果酸钠、葡萄酸钠；所述润滑剂为以下物质的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉。
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