CN101011396A - 盐酸尼卡地平缓释微囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

盐酸尼卡地平缓释微囊及其制备方法是一种主要用于治疗高血压、劳力型心绞痛等疾病的制剂及其制备方法，盐酸尼卡地平缓释微囊按质量计，含有组分如下：盐酸尼卡地平，即：芯材10～30％；海藻酸盐，即：壁材10～30％；其它辅料余量；所述海藻酸盐采用的是海藻酸钠，是阴离子型聚合物。所述其它辅料包括阳离子型聚合物和无机盐。所述阳离子型聚合物可以从壳聚糖、或几丁聚糖、或聚精氨酸或由其组成的混合物中选择；无机盐可以从氯化钙、氯化钠、氯化铵或由其组成的混合物中选择。该微囊主要用于治疗高血压、劳力型心绞痛等疾病。该微囊在保持了缓释作用的同时，具有保护芯材物质免受环境影响，屏蔽味道、颜色、气味，包裹活性药物成分。

Description

盐酸尼卡地平缓释微囊及其制备方法

技术领域

本发明确切地说是一种主要用于治疗高血压、劳力型心绞痛等疾病的盐酸尼卡地平缓释微囊制剂及其制备方法。涉及医药技术领域。

背景技术

微胶囊化技术是利用天然的或合成的高分子材料作为微囊壁材，把分散的固体物质颗粒、液滴或气体等芯材完全包裹在壁材膜中形成球状微胶囊的一种技术。利用微胶囊膜的保护和控制物质扩散功能，微胶囊已广泛用于医药业、工业、农业和日常生活用品中，尤其是在药物控制释放体系中。将药物微胶囊化的主要目的是：(1)掩盖药物的不良气味或口味；(2)提高药物的稳定性，对于易氧化的、易挥发的、易受环境影响的药物通过微胶囊化可以使药物稳定；(3)防止药物在胃内失去活性或减少对胃的刺激性；(4)使液态药物固化，便于应用与贮存；(5)有利于复方药物的配伍；(6)使药物具有缓释或控释性能；(7)使药物具有靶向性，提高药物疗效，降低毒副作用；(8)可将活细胞或生物活性物质包囊，提高其在体内的生物活性，使其具有很好的生物相容性和稳定性。

目前研究报道中使用得较多的微胶囊制备材料主要包括天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料三大类，然而天然材料一般都具有无毒、成膜性或成球性较好、性质稳定、免疫原性低、无刺激性、生物相容性好、能与芯材配伍且不影响芯材的作用及含量、对芯材有合适的释放速率、有一定的强度及可塑性，具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性和溶解性、可降解且产物无毒副作用等优点。同时，天然材料还具有资源丰富、制备简单、价格便宜等特点，极具开发潜力。因此，天然材料是目前最常用的微胶囊制备材料。

盐酸尼卡地平(Nicardipine Hydrochloride)为新一代二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床上主要用于高血压、劳力型心绞痛等疾病的治疗，其对心肺肾无不良影响，是当前较为理想的降压药物，临床上常作为降压的首选药物，且已取得了良好的效果。但该药的生物半衰期短，仅为80min，常需日服3～4次，给药次数较频繁，而且血药浓度波动大，易发生不良反应，生物利用度低，故有必要采用新的制剂技术以减少服用次数，降低副作用，方便患者用药，提高患者的顺应性。

近年来，国内外对本品的缓释剂型进行了研究，缓释片剂和缓释胶囊剂已在许多国家使用，但缓释片剂等可能会存在因包衣不均匀进而引起药物突释等危险，还有缓释材料采用的是合成高分子材料，价格昂贵，还存在体内生物降解等问题。本发明采用天然材料，具有资源丰富，价格低廉，生物相容性好，可降解且产物无毒副作用等优点。

发明内容

技术问题：本发明的目的是制备一种盐酸尼卡地平缓释微囊及其制备方法，采用资源丰富、制备简单、价格便宜，极具开发潜力的天然材料作为囊壁材料，其在保持缓释作用的同时，还具有保护芯材物质免受环境影响，屏蔽味道、颜色、气味，包裹活性药物成分，降低挥发性和毒性等多种作用。该微囊的制备工艺相对简单易控。

技术方案：本发明的盐酸尼卡地平缓释微囊按质量计含有如下组分：

盐酸尼卡地平，即：芯材  10～30％

海藻酸盐，即：壁材      10～30％

其它辅料                余量。

所述海藻酸盐采用的是海藻酸钠，是阴离子型聚合物。所述其它辅料包括阳离子型聚合物和无机盐。所述阳离子型聚合物可以从壳聚糖、或几丁聚糖、或聚精氨酸或由其组成的混合物中选择；无机盐可以从氯化钙、氯化钠、氯化铵或由其组成的混合物中选择。

上述阴离子型聚合物和阳离子型聚合物采用的都是天然材料，天然材料一般都具有无毒、成膜性或成球性较好、性质稳定、免疫原性低、无刺激性、生物相容性好、能与芯材配伍且不影响芯材的作用及含量、对芯材有合适的释放速率、有一定的强度及可塑性，具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性和溶解性、可降解且产物无毒副作用等优点。

本发明采用以下技术方案加以实现的，其特征在于包括下列操作：

1)将盐酸尼卡地平原药置于容器中，加入分散剂和蒸馏水，搅拌至澄清，水浴加热至60℃，同时加入海藻酸盐，即得所需浓度的海藻酸盐-盐酸尼卡地平水溶液。静置过夜，待用；

2)将阳离子型聚合物加入乙酸水溶液，再加入无机盐，搅拌至完全溶解后，即得所需浓度的阳离子型聚合物-无机盐-乙酸溶液；

3)将1)所制得的海藻酸盐-盐酸尼卡地平水溶液移入注射器内，通过高压静电式微胶囊成型装置滴入2)所配制的阳离子型聚合物-无机盐-乙酸溶液中，固化后取出微胶囊，用蒸馏水冲洗，冷冻干燥后，即得到尼卡地平缓释微胶囊。

所述的海藻酸盐浓度在1.2～1.8％；

所述的阳离子型聚合物的浓度在0.1～1.0％；

所述的无机盐的浓度在1.2～1.8％。

本发明采用的是高压静电场技术制备的微囊，其原理是上述步骤1)的混合液于注射器中在高压静电场的作用下，克服黏滞力和表面张力，呈一定的粒径液滴落入上述步骤2)的混合液中固化即得微囊。该方法制备微胶囊的显著优点是制备过程温和，微囊化的生物活性物质在制备过程中活性损失很少或不损失。

按2005年版《中国药典(二部)》附录XD中转篮法规定进行测定该盐酸尼卡地平微囊的药物释放。释放介质为0.1mol/L的盐酸900ml，转速为150r/min，在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h取样分析。结果显示，盐酸尼卡地平有较好的缓释效果，4小时的总释放量大于80％。

有益效果：本发明与背景技术相比具有以下优点：

1)本发明的微囊稳定性好，生物活性高；可以维持稳定的有效的血药浓度，血药波动小，有效地减少了服药次数，达到了缓释的效果；提高了药物疗效，降低毒副作用；

2)药物流动性好、填装方便、患者服用简便；

3)本发明辅料采用的是天然材料，其具有良好的生物相容性、无免疫抗原反应，易生物降解且产物无毒副作用、温和的瞬时凝胶化等优良特性，而且资源丰富、制备简单、价格便宜，极具开发潜力；

4)本发明采用的是高压静电场技术制备得到微囊，该技术制备过程温和，微囊化的生物活性物质在制备过程中活性损失很少或不损失。高压静电场制囊装置具有结构简单、操作方便、性能优良等优点；

5)本发明具有良好的工业化前景。

本发明的盐酸尼卡地平缓释微囊，粒径大小范围在400～1000μm内可控，且大小均匀，表面光洁，球形度较好，稳定性好。该微囊可以有效地克服盐酸尼卡地平其它剂型存在的一些不足，使盐酸尼卡地平用于治疗高血压、劳力型心绞痛等疾病的作用得到更充分有效的发挥。该微囊适合临床用药发展的需要，是向临床推出的一种方便、安全、有效的盐酸尼卡地平的新剂型。

具体的实施方式

下面结合具体实例对本发明作进一步详细描述。

实施例1：本实施例所得微囊的载药量为18.97％。

芯材：盐酸尼卡地平，壁材：1.2％海藻酸钠；芯材与壁材之比1∶1；

其他辅料：0.1％壳聚糖溶液、1.2％氯化钙溶液、1％乙酸溶液；

制备工艺：

1)将1.2g盐酸尼卡地平原料药置于烧杯中，加入5ml Tween20分散剂，搅拌几分钟后，加入45ml蒸馏水，搅拌至澄清。转入100ml容器中，再加入50ml蒸馏水，水浴加热至60℃，同时加入1.2g海藻酸钠，搅拌至完全溶解，即得海藻酸钠浓度为1.2％的海藻酸钠-盐酸尼卡地平水溶液。静置过夜，待用。

2)将0.1g壳聚糖加入到1％乙酸水溶液100ml中，搅拌至溶解后，再加入1.2g无水氯化钙，搅拌至完全溶解后，即得壳聚糖浓度为0.1％、氯化钙浓度为1.2％的壳聚糖-氯化钙-乙酸溶液。

3)将1)所制得的海藻酸钠-盐酸尼卡地平水溶液移入注射器内，通过高压静电式微胶囊成型装置滴入2)所配制的壳聚糖-氯化钙-乙酸溶液中，设置恒速推进器的推进速度和高压发生器的输出电压，并调节磁力搅拌器转速为200r/min，最后启动该装置。

4)取出收集到的微囊，用蒸馏水冲洗数次至pH值约为7后冷冻干燥，即可得到盐酸尼卡地平缓释微胶囊。

5)通过上述实施方法，可制得粒径大小均匀，粒径大小范围400～1000μm可控，表面光洁且球形度好的盐酸尼卡地平缓释微囊。

本实施例采用的其它实验参数为推进速度为40ml/h和电压为2kv。

实施例2：

芯材：盐酸尼卡地平，壁材：1.5％海藻酸钠，芯材与壁材之比1∶2；

其他辅料：0.5％几丁聚糖溶液、1.5％氯化钠溶液、1％乙酸溶液；

其它实验参数为推进速度为50ml/h和电压为5kv。

制备工艺与实例1相同，仅是将壳聚糖替换为几丁聚糖、氯化钙替换为氯化钠。

盐酸尼卡地平缓释微囊的载药量为10.75％。

实施例3：

芯材：盐酸尼卡地平，壁材：1.8％海藻酸钠，芯材与壁材之比1∶3；

其他辅料：1.0％壳聚糖溶液、1.5％氯化铵溶液、1％聚精氨酸溶液；

其它实验参数为推进速度为60 ml/h和电压为2kv。

制备工艺与实例1相同，仅是将氯化钙替换为氯化铵、乙酸替换为聚精氨酸。

盐酸尼卡地平缓释微囊的载药量为29.81％。

Claims (6)

1.一种盐酸尼卡地平缓释微囊，其特征在于：该盐酸尼卡地平缓释微囊按质量计，含有组分如下：

盐酸尼卡地平，即：芯材    10～30％

海藻酸盐，即：壁材        10～30％

其它辅料                  余量。

2.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释微囊，其特征在于所述海藻酸盐采用的是海藻酸钠，是阴离子型聚合物。

3.根据权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释微囊，其特征在于所述其它辅料包括阳离子型聚合物和无机盐。

4.根据权利要求3所述的盐酸尼卡地平缓释微囊，其特征在于所述阳离子型聚合物可以从壳聚糖、或几丁聚糖、或聚精氨酸或由其组成的混合物中选择；无机盐可以从氯化钙、氯化钠、氯化铵或由其组成的混合物中选择。

5.如权利要求1所述的盐酸尼卡地平缓释微囊的制备方法，其特征在于采用以下制备工艺：

1)将盐酸尼卡地平原料药置于容器中，加入分散剂和蒸馏水，搅拌至澄清，水浴加热至60℃，同时加入海藻酸盐，即得海藻酸盐-盐酸尼卡地平水溶液，

2)将阳离子型聚合物加入乙酸溶液，再加入无机盐，搅拌至完全溶解后，即得阳离子型聚合物-无机盐-乙酸溶液，

3)将1)所制得的海藻酸盐-盐酸尼卡地平水溶液移入注射器内，通过高压静电式微胶囊成型装置滴入2)所配制的阳离子型聚合物-无机盐-乙酸溶液中，固化后取出微胶囊，用蒸馏水冲洗，冷冻干燥后，即得到尼卡地平缓释微胶囊。

6.如权利要求5所述的盐酸尼卡地平缓释微囊的制备方法，其特征在于所述的海藻酸盐浓度在1.2～1.8％；所述的阳离子型聚合物的浓度在0.1～1.0％；所述的无机盐的浓度在1.2～1.8％。