CN101011355A - 经维生素e琥珀酸酯稳定的医药组合物、其制备及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供经维生素E琥珀酸酯(VES)稳定的组合物、其制备方法及用于在活体内递送实质上呈水不溶性的且视情况具有化学不稳定性的药理学活性剂(例如多西他赛)的方法。

Description

经维生素E琥珀酸酯稳定的医药组合物、其制备及使用方法

技术领域

本发明涉及一用于静脉内投与药理学活性剂的乳液组合物以及其制备方法。

背景技术

多西他赛(docetaxel)为一属于紫杉烷家族的抗肿瘤剂。多西他赛的化学名为具有13位5β-20-环氧基-1，2α-，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉醇-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯的N-叔丁基酯(2R，3S)-N-羧基-3-苯基异丝胺酸三水合物。多西他赛具有以下结构式：

多西他赛是高亲脂性的且实际不可溶于水。因具有酯基团(N-叔丁基酯)，多西他赛在水存在下由于N-叔丁基酯迅速发生水解而极不稳定。

为经静脉内注射多西他赛，市售产品(TAXOTERE^TM)作为一包含溶解于几乎100％聚山梨醇酯80(其用做多西他赛的增溶剂)的多西他赛的黄色粘性液体而提供。然而，类似于其他去污剂，聚山梨醇酯80是强毒性的。通过静脉内注射，它会引起可能致使命的严重过敏性或超敏性反应。因此，FDA已经要求药物制造商将以下严重警告(“黑盒”警告)置于TAXOTERE^TM标签上：

在接受了推荐的3日地塞米松(dexamethasone)前驱用药法的患者中，已经报告了以泛发性皮疹/红斑、低血压及/或支气管痉挛症、或极罕见的致命过敏反应为特征的严重超敏性反应。超敏性反应需要立即中止TAXOTERE输注并给予恰当疗法。禁止将TAXOTERE提供给对TAXOTERE或其他用聚山梨醇酯80调配的药物具有严重超敏性反应史的患者。

为提供更安全的不溶性静脉内(IV)药物(例如多西他赛)的调配物，人们已经做出了许多努力。最有名实例为另一不溶性紫杉烷类似药物紫杉醇，其在其市售产品(TAXOL)中利用另一称为克列莫佛的免疫原性清洁剂。对于紫杉醇，已经报告了一些增溶方法的改良。该等新颖的紫杉醇调配物代表优于TAXOL调配物的改良。然而，当用于多西他赛调配物时，事实上先前报告的用于紫杉醇或多西他赛的增溶方法均显示具有一或多个以下缺点：

(1)其包含有毒的、过敏原的或刺激静脉的赋形剂，包括：溶剂(例如乙醇、DMA、DMSO、丙二醇、及n-甲基吡咯烷酮)、增溶剂(例如聚山梨醇酯类、克列莫佛(cremophor)、及胆汁盐类)、采自一动物来源具有病毒污染危险的材料(例如人类白蛋白)或不具有经证实的安全使用记录的化学品(例如维生素ETPGS)。

(2)其包含水。如上文指明，多西他赛与水是不相容的。

(3)没有大量的及在医药上不安全数量的赋形剂，例如磷脂类(如脂质体中的)或油(先前已知的乳液)，其不稳定且不能递送所需剂量的多西他赛。

因此，业内需要开发一种安全且稳定的调配物来递送多西他赛及其他水不溶性药物。本发明可满足此需要且可提供额外的有关益处。

发明内容

本发明提供用于递送实质上呈水不溶性的药理学活性剂的组合物、制造该等组合物的方法及使用该等组合物的方法。

在一方面中，本发明提供一在一水性介质中包含微油滴的水包油乳液，其中所述微油滴包含一较大量的实质上呈水不溶性的药理学活性剂，所述微滴的平均直径不大于约1微米，所述乳液经维生素E琥珀酸酯(VES，或另外的α-生育酚琥珀酸酯或其类似物或该等的盐)稳定，且所述乳液具有一介于-20mV与-50mV之间的ζ电位。

在某些实施例中，所述微油滴包含不低于约70％、75％、80％、85％、90％、95％、或98％的实质上呈水不溶性的药理学活性剂。在某些实施例中，所述微滴的平均直径不大于约500nm、400nm、300nm、200nm、150nm、或100nm。在某些实施例中，所述实质上呈水不溶性的药理学活性剂为紫杉烷药物(例如多西他赛及紫杉醇)。在某些实施例中，所述紫杉烷药物为紫杉醇或多西他赛。在某些实施例中，所述乳液具有一介于-20mV及-50mV之间的ζ电位。在某些实施例中，所述乳液具有一介于-35mV及-45mV之间的ζ电位。在某些实施例中，所述乳液通过过滤进行除菌。在某些实施例中，所述乳液的油相在环境温度下为液体或不含结晶固体，且所述药理学活性剂实质上溶解于所述油相。

在某些实施例中，所述乳液通过一双重均质化技术制备，该技术包括：于水中均质化VES以形成一亚微米VES悬浮液，将一实质上呈水不溶性的药理学活性剂溶解于一油溶液(包含至少一可注射油及至少一可注射磷脂)中以形成一油相，合并所述VES悬浮液、所述油相及视情况其他医药上可接受成份，并均质化混合物以生成一经VES稳定的乳液。

在某些实施例中，所述药理学活性剂为一选自下列组成之群的水不溶性药物：抗瘤药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗感染药、消炎药、解酸剂、抗肾上腺素能药、抗胆碱能药、抗凝聚剂、解酒药、抗过敏药、镇痛药、抗心律不齐药、抗霉菌药、抗精神病药物、止痒剂、抗抑郁药、抗高血压药、麻醉剂、抗糖尿病药、抗激素剂、激素类、用于脂质代谢病症的药物、用于免疫系统病症的药物、用于代谢病症的药物及用于血液疾病的药物。

在另一方面中，本发明提供一种固体组合物，其包含一实质上呈水不溶性的药理学活性剂且实质上不含水。所述固体组合物通过自上述组合物除去水而制备且可用水再水化以形成一适于注射的乳液。重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约1微米。在某些实施例中，重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约500nm、400nm、300nm、200nm、或150nm。

在另一实施例中，本发明提供一包含多西他赛或紫杉醇、VES、至少一可注射油、可注射磷脂类及水的水包油乳液，其中所述乳液具有一介于-20mV及-50mV之间的ζ电位，乳液微滴的平均直径小于200nm，且多西他赛或紫杉醇与油的重量比不低于1∶50。

在某些实施例中，所述乳液包含：0.1至1重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、0.01至5重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、一1至10重量％浓度范围的植物油、(视情况)一1至10重量％浓度范围的中链甘油三酯油、一1至20重量％浓度范围的磷脂、(视情况)0.01至5重量％浓度范围的胆固醇、及40至90重量％浓度范围的水。另外，所述乳液的pH值为约5至9。在某些实施例中，所述乳液进一步包含一5至50重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖及其混合物的填充剂。

在另一方面中，本发明提供一种包含多西他赛或紫杉醇、实质上不含水的固体组合物，其通过自上述乳液除去水而制备。该固体组合物可用水再水化以形成一适于注射的乳液，且重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约1微米。在某些实施例中，所述重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约500nm、400nm、300nm、200nm、或150nm。

在某些实施例中，所述固体组合物包含：0.2至3重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、0.1至12重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、一1.1至21.9重量％浓度范围的植物油、(视情况)一1.1至21.9重量％浓度范围的中链甘油三酯油、一2.7至54.8重量％浓度范围的磷脂、(视情况)0.2至3.3重量％浓度范围的胆固醇、及一4.7至93.2重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖、及其混合物的填充剂。

在另一方面中，本发明提供一治疗易感性肿瘤的方法，该方法包括：将一包含如上文所述抗癌药物的医药上有效量的乳液或固体组合物投与一有其需要的哺乳动物。在某些实施例中，所述哺乳动物为人类。在某些实施例中，此投药通过选自由静脉内、腹内、动脉内、关节内、囊内、子宫颈内、颅内、导管内、硬膜内、病损内、小房内、腰髓内、壁内、眼球内、手术区中、顶区内、腹膜内、胸膜内、肺内、脊柱内、胸腔内、气管内、鼓室内、子宫内、及心室内投药组成之群的注射途径、通过口服、及通过一眼用滴剂形式的滴注法实施。

在另一方面中，本发明提供一双重均质化技术，其用于制备用来递送一实质上呈水不溶性的药理学活性剂的经VES稳定的乳液，该技术包括：于水中均质化VES以形成一亚微米VES悬浮液，将该实质上呈水不溶性的药理学活性剂溶解于一包含至少一可注射油及至少一可注射磷脂的油溶液中以形成一油相，合并所述VES悬浮液、所述油相及视情况其他医药上可接受的成份，并对混合物实施均质化以生成所述乳液。

在一方面中，本发明提供一包含分散于水性介质中的一非晶形或结晶药理学活性剂亚微米固体颗粒并经VES稳定的悬浮液，其中所述固体颗粒实质上不含液体油、具有一低于200nm的平均直径及一介于-20mV及-50mV之间的ζ电位。

在某些实施例中，所述药理学活性剂为多西他赛或紫杉醇，且所述悬浮液包含约0.1至约1.0重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约5至约15重量％浓度范围的卵磷脂、约0.5至约2重量％浓度范围的胆固醇、约0.1至约5重量％浓度范围的VES、一约10至约20重量％浓度范围的选自蔗糖、右旋糖、乳糖、及其混合物的填充剂。

在一方面中，本发明提供一固体组合物，其包含：约1.3至约2.0重量％浓度范围的多西他赛、约1至约15重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、一约22至约32重量％浓度范围的选自大豆卵磷脂及蛋卵磷脂的磷脂、约1至约5重量％浓度范围的胆固醇、及一约35至约75重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖、及其混合物的填充剂。

在另一方面中，本发明提供一制备包含一药理学活性剂的悬浮液的方法，该方法包括：(1)均质化一VES水性悬浮液以形成一VES亚微米悬浮液，(2)将一药理学活性剂、磷脂类及胆固醇溶解于乙醇中并随后除去乙醇以生成一固体块，(3)合并所述VES悬浮液及所述固体块、水及(视情况)一填充剂以形成一粗悬浮液，且(4)均质化所述粗悬浮液以形成一亚微米悬浮液。在某些实施例中，所述方法进一步包括对所述亚微米悬浮液实施除菌(例如经由过滤)的步骤。

具体实施方式

本发明提供用于活体内递送实质上呈水不溶性的且视情况具有化学不稳定性的药理学活性剂(例如多西他赛)的组合物、其制备方法及使用方法，其中所述药理学活性剂以经维生素E琥珀酸酯(VES)(或其类似物或盐)稳定的乳液形式递送。具体而言，本发明提供一种水包油乳液组合物，其包含溶解于具有一亚微米直径及一介于-20mV及-50mV之间ζ电位的微油滴中的高度不溶性及高度不稳定性多西他赛。所述经VES稳定的乳液能够以一非常高的药物与油之比(例如按重量为1∶50)递送一紫杉烷药物，具有小的微滴(例如小于200nm)，且提供一优良的稳定性，以便所述乳液可通过多种干燥方法进行干燥，以除去其中的水并形成一固体组合物。水的去除可稳定多西他赛或其他因水解而化学不稳定的药理学活性剂。所述固体组合物可用水实施再水化而形成一水包油乳液，其包含直径低于约1微米且具有负ζ电位值的微滴。本发明亦涉及一种用于制备所述经VES稳定的乳液的“双重均质化技术”。此技术能可靠地生产具有很小微滴大小、可容易地经过滤进行除菌、且需要一短干燥时间的乳液。本发明中阐述的经VES稳定的多西他赛乳液可矫正当前市售调配物中存在的若干临床上重要的缺陷并且当与市售产品TAXOTERE^TM比较时可提供有益的安全性及效力曲线。

VES不是典型的表面活性剂：它不溶于油(即，不是亲脂性的)或水(即，也不是亲水性的)。表面活性剂通常通过HLB值(亲水性-亲脂性平衡)表征。具有高HLB(大于7)的表面活性剂为水可溶性的而具有低HLB(小于7)者为油可溶性的。VES在中性pH值(pH值为5至8)的水中不会很好地自然分散，例如，其在水中的表现类似于蜡，除非实施一高压均质化以形成一亚微米悬浮液。因此认为VES是独特的“两憎性”分子，其不同于先前报告的其他乳液乳化剂或稳定剂(例如油酸、聚山梨醇酯80、维生素E TPGS、磷脂类等)，因为先前已知的乳液乳化剂或是水可溶性的(聚山梨醇酯80、维生素E TPGS)或是油可溶性的(油酸、磷脂)。

不欲受理论束缚，本发明采取有点非传统的方法利用VES的两憎性性质通过将负电荷施加在微滴表面上来稳定微油滴。本发明者推测，亚微米大小的VES颗粒(在首次高压均质化之后获得)优先保留于介于微油滴与周围水性溶液之间的界面区域中，有效地用负电荷覆盖所述微滴并因此通过排斥的静电力防止所述微滴彼此粘附。

本发明提供的组合物不同于先前所揭示的那些组合物。例如，Lambert等人(美国专利第6,660,286号)揭示了一紫杉烷乳液组合物——如果此特定紫杉烷中缺少可水解酯基团，则其在水的存在下不可溶但极其稳定。所述乳液组合物包含：作为主要油相组份的维生素E、一作为乳化剂的聚乙二醇化维生素E或维生素E TPGS及水相中的水。因为多西他赛中存在水且存在可水解的酯基团，因此该组合物不适用于多西他赛。此外，在本申请案提出申请时，维生素E TPGS还未应用于任何一种批准的静脉内药物产品中，因此其安全性是不确定的。

另外，本发明揭示的乳液是通过VES稳定的并具有一处于期望范围内可达成更佳稳定性及安全性的ζ电位。实际上，就溶解性而言，VES大大不同于维生素E或维生素E TPGS，由此，维生素E可溶于油，且维生素E TPGS可溶于油或水，然而VES不可溶于油或水，即，不能用作油相，因此其在经VES稳定的乳液中担当一稳定剂的功能是独特的且不同于在美国专利第6,660,286号的组合物中使用的其他维生素E衍生物。开发本发明双重均质化技术是为了将VES纳入乳液，因为VES在水或油中缺乏溶解性。

本发明提供的组合物也不同于那些在Koichi等人(PCT公开申请案第WO2005065677号及第WO 2005065676号)中所揭示者。那些PCT公开申请案揭示了一用于增溶至少一选自由紫杉醇和多西他赛组成之群的活性成份的脂肪乳液。此脂肪乳液包含一油组分、一乳化剂、及一稳定剂(例如磷脂酰甘油及脂肪酸类)。Koichi等人所揭示的脂肪乳液为水性乳液，由于缺少填充剂而不适于干燥。干燥此乳液组合物会导致微滴大范围凝集并经相分离而破坏该乳液，这是静脉内注射不可接受的。因此，先前揭示的组合物欲保持于一水包油液体乳液中，因而对于多西他赛而言不是适宜的组合物，其在水的存在下通过水解而发生快速降解。本发明经VES稳定的乳液可通过多种干燥方法(包括真空干燥、喷淋干燥及冷冻干燥)加以干燥以得到一实质上不含水且可用水再构成以形成一微滴大小保持低于1微米且适于静脉内注射的乳液的固体组合物。

本发明提供的组合物亦不同于那些由Parikh等人(美国专利第6,979,456号)揭示的组合物。该美国专利阐述用于抗癌药物(且尤其是紫杉醇)的医药剂型；有效药物被调配为一具储存稳定性的自乳化预浓缩物。自乳化预浓缩物是一种通过与水混合形成乳液的非水性组合物。在预浓缩物调配物中此无水性对于多西他赛为一期望特性，然而，所揭示的预浓缩物组合物具有很多对注射不安全的成份，例如，20至80％的非离子表面活性剂，达到35％w/w的二乙二醇单乙醚、及达到40％w/w的选自由具有一约1000的平均分子量的聚乙二醇、羟基烷、二羟基烷、及其组合组成之群的亲水性组份。该等预浓缩物组合物(如发明者所提出)实际上是用于口服而不是用于注射的。

本发明提供的组合物亦不同于一先前申请案(Chen，美国专利公开申请案第20030099674号)所揭示的调配物。在该申请案中，此发明者揭示了低压冻干的调配物，该调配物包含：一紫杉烷药物、一卵磷脂、一中链甘油三酯、且包含一具有-25℃至约-30℃范围内瓦解温度的糖类的抗粘附剂，以达相同目的，即，提供一种非毒性且稳定的紫杉烷药物(像紫杉醇或多西他赛)乳液调配物。于此申请案中揭示的本发明在以下重要方面表现出超过先前申请案的显著改良：(1)提高了药物与油之比；(2)减小了微滴大小；(3)提高了稳定性；(4)缩短了乳液制备过程时间；及(5)改良了安全性。所有该等改良皆可通过在该组合物中使用VES作为稳定剂而达成。此发明人揭示，在该乳液组合物中即使以极低浓度(例如0.1至0.5％)使用VES也可对乳液稳定性、微滴大小、药物负荷、乳液制备过程时间、及安全性产生强力影响。

例如，本发明大降低了乳液组合物中溶解给定数量紫杉烷药物所需的油浓度，即，药物与油的比。先前申请案中揭示的乳液组合物具有一按重量为约1比150至187的药物与油之比，即，用150至187重量份的油来溶解一份药物(例如紫杉醇)(实例5，美国专利公开申请案第20030099674号)，然而，一经VES稳定的乳液可达到一低至按重量为1比13的药物与油之比。对于降低的高脂血症危险性、改良的乳液稳定性、及大大缩短的冷冻干燥时间，需要一较低的油与药物之比。另外，在一先前揭示的调配物中，平均微滴大小为约200至210nm(实例5，美国专利公开申请案第20030099674号)，其仅可过滤穿过一0.2微米除菌过滤器，然而经VES稳定的本发明乳液具有一约105至150nm的微滴大小。一具有较小微滴大小的乳液较佳，由于小的微滴可有助于血液循环中药物运输、降低肺栓塞(阻塞肺内的毛细血管)的危险、且因易于过滤达成除菌而容许一更容易的制造法。同样，通过使用VES作为稳定剂及双重均质化技术有可能获得减小的微滴大小。

经VES稳定的乳液的性质不同于美国专利公开申请案第20030099674号中所揭示的乳液，其中经VES稳定的乳液微滴ζ电位介于-20mV及-50mV之间而先前申请案的乳液微滴ζ电位介于0及-10mV之间。ζ电位是介于颗粒/微滴之间的排斥力或吸引力大小的量度。本发明者发现，为了达成改良的乳液稳定性及安全性，非常需要介于-20mV及-50mV之间的ζ电位。本发明者观察到，不含或含有不充分浓度VES的乳液组合物具有一介于0至-20mV之间的ζ电位，且与具有介于-20mV及-50mV之间ζ电位的乳液相比较是较不稳定的。此发明者还发现，过高的负ζ电位(-60mV至-70mV)可能通过将细胞毒性的多西他赛引导至肝脏而可导致乳液在动物模型中具更高毒性。因此，对于一乳液组合物，尤其是一种含有有效或细胞毒性药理学活性剂(例如多西他赛)的组合物，具有一处于期望范围(其中该乳液既稳定又安全)内的ζ电位是重要的。本发明揭示的乳液组合物因具有一处于约-20mV至-50mV的最期望范围内的ζ电位而有别于其他先前揭示的乳液。

A.用于递送实质上呈水不溶性的药剂的经VES稳定的组合物

在一方面中，本发明提供用于递送实质上呈水不溶性药理学活性剂的经VES稳定的组合物。该等组合物可为水包油乳液、可重构成为水包油乳液的固体组合物、及胶态分散液，其皆为达成其稳定性而包含充足量的VES。

如本申请案所提及的维生素E琥珀酸酯或“VES”亦在化学上命名为α-生育酚琥珀酸酯。术语VES与α-生育酚琥珀酸酯在本申请案中可互换使用。

α生育酚为(±)-(2RS，4′RS，8′RS)-2，5，7，8-四甲基-2-(4′，8′，12′-三甲基三癸基)-6-色原烷醇。其非专利名称包括：α生育酚(英国药典)、α-Tocopherolum(PhEur)、及维生素E(美国药典)。其CAS登记号为10191-41-0。其实验式为C₂₉H₅₀O₂且分子量为430.69。α生育酚的结构及其同系物示于下方。

R₁、R₂及R₃可为H或CH₃。

同系物	R1	R2	R3
				α-生育酚	CH3	CH3	CH3
β-生育酚	CH3	H	CH3
				γ-生育酚	H	CH3	CH3
δ-生育酚	H	H	CH3

天然产生的形式称为d-α生育酚或简单地称为α生育酚。α生育酚具有三个手性中心，可产生八种同分异构体。该d-同分异构形式代表(2R，4′R，8′R)-α生育酚或(时常)RRR-α生育酚。

“α-生育酚琥珀酸酯”指一带有α生育酚的琥珀酸半酯，例如d-α-生育酚琥珀酸酯(C₃₃H₅₄O₅，MW 530.8，CAS号4345-03-3)。α-生育酚琥珀酸酯及其类似物的化学结构示于下方。

R₁，＝R₂，＝R₃＝H或CH₃

R＝-OOC-(CH₂)_n-COOH

类似物	n	二羧酸类
			α-生育酚草酸酯	0	草酸
α-生育酚丙二酸酯	1	丙二酸
			α-生育酚琥珀酸酯	2	琥珀酸
α-生育酚戊二酸酯	3	戊二酸
			α-生育酚己二酸酯	4	己二酸
α生育酚庚二酸酯	5	庚二酸
			α-生育酚辛二酸酯	6	辛二酸
α-生育酚壬二酸酯	7	壬二酸

在某些实施例中，VES或“α-生育酚琥珀酸酯”可包括同分异构体，例如dl-α-生育酚琥珀酸酯(CAS号17407-37-3)。在某些实施例中，其可包括β生育酚琥珀酸酯、δ生育酚琥珀酸酯、γ生育酚琥珀酸酯、或其同分异构体。

在某些实施例中，递送实质上呈水不溶性的药理学活性剂的组合物可借助一VES类似物或盐进行稳定。

本发明所用术语“α-生育酚琥珀酸酯类似物”或“VES类似物”指带有α生育酚的短链二羧酸类的半酯，其中所述二羧酸类具有通用型式：

HOOC-(CH₂)_n-COOH

短链二羧酸类包括：草酸(n＝0)、丙二酸(n＝1)、琥珀酸(n＝2)、戊二酸(n＝3)、己二酸(n＝4)、庚二酸(n＝5)、辛二酸(n＝6)、及壬二酸(n＝7)酸。

本发明中所用术语“α-生育酚琥珀酸盐类”或“VES盐类”指医药上可接受的无机抗衡离子(例如钠、钾、锂、钙、镁、及铝)及有机抗衡离子(例如胺、赖氨酸、及精氨酸)的阳离子盐。

VES或α-生育酚琥珀酸酯(一α生育酚的半酯)在结构上和功能上不同于其他三种通常类型的维生素E衍生物：生育酚、生育酚单酯(例如乙酸酯)、及生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(亦称为生育酚PEG酯或维生素E TPGS)。所述半酯类包括一开放的(未经酯化的)羧酸基且可离子化，然而所有其他类皆不可离子化。因此，当作为一组份包括在一调配物中时，所述半酯类所起的作用与单酯或母体生育酚极其不同。当一单酯或母体生育酚具亲脂性及油可溶性时，所述半酯类不可溶于水或油且对于亲水性或疏水性药物而言不是良好的溶剂或增溶剂。当半酯上开放的(未经酯化的)羧酸基在一约为7或更高的pH值下经离子化时，所述半酯类的表现类似于一具低HLB值的表面活性剂(即水不溶性型)，但其并非良好的类似于维生素E TPGS的表面活性剂。例如，与维生素E TPGS不同，生育酚琥珀酸酯不能通过在水中形成微粒而增溶一亲脂性药物，或在水中乳化一植物油以形成一稳定的水包油乳液。从外观上看，生育酚琥珀酸酯为结晶固体，然而生育酚及生育酚乙酸酯为油状液体，且维生素E TPGS为水溶性蜡状物。

在某些实施例中，本发明调配物不包含α生育酚、维生素E TPGS、或二者之一。

一“经VES稳定的”组合物指一包含充足量VES(或其类似物或盐)以便该组合物在化学上及/或物理上具稳定性的组合物。

若一组合物中的药理学活性剂(例如多西他赛)在适当条件下储存至少一个月后未发生实质化学降解，则该组合物为“化学稳定的”。在某些实施例中，组合物中完好多西他赛的浓度在适当的储存条件下(例如，在-20℃、2至8℃、或室温下)经至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、或24个月减少了不到约1％、3％、5％或10％。

多西他赛(或其水合物)的化学降解主要包括N-叔丁基酯键的水解。多西他赛的水解率具pH值依赖性。在连续相中通过真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥、或其他干燥方式除去水实质上可阻止水解降解。

若一组合物(例如一乳液或经干燥的乳液)可在适当的条件下储存至少1个月而无超过100％的平均粒径增加、或相分离、乳液分层、或颗粒凝集迹象，则该组合物为“物理稳定的”。在某些实施例中，本发明组合物在适当储存条件下(例如，在-20℃、2至8℃、或室温下)经至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18、或24个月后颗粒平均大小不会增加超过约10％、20％、25％、30％、40％、50％、75％、或100％。

在某些实施例中，一多西他赛乳液组合物在室温下经至少6个月后能够保持不低于90％的完好多西他赛(或其水合物)且实质上不含直径大于5微米的聚集物。在某些实施例中，一多西他赛乳液组合物能够保持不低于92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的完好多西他赛(或其水合物)。

在某些实施例中，本发明一经VES稳定的乳液(在经干燥之前)或一胶态组合物中VES(或其类似物或盐)的浓度按重量计为约0.1％至约2％，例如按重量计为约0.1％至约1.2％及约0.2％至约0.5％。在某些实施例中，所述浓度按重量计为约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、或2.0％。

“药理学活性剂”指任何对一哺乳动物(包括人类)具有治疗效果的天然或合成化合物。治疗剂包括抗癌试剂(例如化学治疗剂)且可单独使用或除多西他赛外在同一调配物中使用。

术语“实质上呈水不溶性的”指一药理学活性剂在水性溶液(例如水、生理盐水、可注射右旋糖溶液等)中的溶解性不足。USP/NF通常用在一特定温度下溶解1克药物所需溶剂的体积来表示溶解度(例如在25℃下，1g阿司匹林溶于300ml H₂O、5ml乙醇中)。其他参考文献可能使用更主观的术语描述溶解性，例如那些于下表中给出者，其摘自Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing公司，Easton，PA，最后版。

描述性术语	1份溶质所需溶剂份数
		极易溶的	＜1
易溶的	1至10
		可溶的	10至30
略溶的	30至100
		微溶的	100至1000
极微溶的	1000至10,000
		实际不溶的或不溶的	＞10,000

因此，当用水作溶剂时，本发明“实质上呈水不溶性的药理学活性剂”包括下部四种溶解性分类的药理学活性剂，即“略溶的”、“微溶的”、“极微溶的”、“实际不溶的或不溶的”。

术语“不溶的”可与疏水的、亲脂的、亲油的、及类似术语互换使用。

“化学治疗剂”指可有效抑制一或多种形式癌症(例如乳房癌、卵巢癌、及肺癌)的任何天然或合成分子。在某些实施例中，所述化学治疗剂是轻微或完全亲脂的，或可经修饰为亲脂的。化学治疗剂包括：细胞毒素分子(抗癌症药)、刺激免疫系统的分子(免疫刺激物)、及调整或抑制血管生成的分子。

化学治疗剂包括(但不限于)：烷化剂、抗代谢药、紫杉烷类(taxanes)、细胞毒素、细胞保护佐剂、LHRH类似物、铂试剂、抗雌激素剂、抗-雄激素剂、激素、芳香酶抑制剂、细胞周期控制剂、细胞凋亡剂、拓扑异构酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫治疗剂、单克隆抗体、维生素A类、激酶抑制剂及信号转导抑制剂。

在某些实施例中，化学治疗剂选自紫杉醇、多西他赛及统称为紫杉烷类(taxoids)、紫杉碱类或紫杉烷类(taxanes)的相关分子。

在某些实施例中，所述化学治疗剂选自鬼臼霉素及其衍生物及类似物。

在某些实施例中，可在本发明中使用的化学治疗剂为喜树碱(Camptothecins)及铂类。

在某些其他实施例中，可在本发明中使用的化学治疗剂为亲脂性蒽环类。

在某些其他实施例中，可在本发明中使用的化学治疗剂为具亲脂性的化合物或可通过业内熟练技术人员熟知的分子化学合成修饰(例如通过组合化学及通过分子建模)而具有亲脂性的化合物。该等化学治疗剂包括：氨萘非特、llludin S、6-羟基甲酰基富烯苔藓抑素1(6-hydroxymethylacylfulvene Bryostatin 1)、26-琥珀酰基苔藓抑素1(26-succinylbryostatin 1)、棕榈酰基根霉素(Palmitoyl Rhizoxin)、DUP 941、丝裂霉素(mitomycin)B、丝裂霉素C、本可麦定(Penclomedine)、干扰素α.2b、血管生成抑制剂化合物(例如顺铂(cisplatin)疏水络合物，如2-肼基-4，5-二氢-1H-咪唑与氯化铂及5-肼基-3，4-二氢-2H-吡咯与氯化铂)、维生素A及其衍生物。

可在本发明中使用的其他化学治疗剂包括：1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲(“卡莫司汀(carmustine)”或“BCNU”)、5-氟尿嘧啶、多柔比星(doxorubicin)(“阿霉素(adriamycin)”)、表柔比星(epirubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、比山群(Bisantrene)(双(2-咪唑基-2-基腙)-9，10-蒽二甲醛)、米托蒽醌(mitoxantrone)、胺甲蝶呤(methotrexate)、依达曲沙(edatrexate)、胞壁酰三肽、胞壁酰二肽、脂多糖类、9-b-d-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤(“阿糖腺苷(vidarabine)”)及其2-氟衍生物、吉西他滨(gemcitabine)、白藜芦醇(resveratrol)、视黄酸及视黄醇、胡萝卜素类、及它莫西芬(tamoxifen)。

可在本发明中使用的其他化学治疗剂包括：达卡巴嗪(decarbazine)、氯尼达明(Lonidamine)、吡罗蒽醌(Piroxantrone)、蒽吡唑类、表鬼臼毒素(Etoposide)、喜树碱、9-胺基喜树碱、9-硝基喜树碱、喜树碱-11(“依立替康(Irinotecan)”)、托泊替坎(Topotecan)、博来霉素(Bleomycin)、长春花生物碱及其类似物[长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、长春地辛(Vindesine)、长春曲醇(Vintripol)、维撒丁(Vinxaltine)、安西他滨(Ancitabine)]、6-胺基{艹屈}、17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-allylamino geldanamycin)、康布瑞卡汀(combrestatin)、喜树碱、沙立度胺(thalidomide)、及长春瑞滨。

可在本发明申请案中使用的其他化学治疗剂为紫杉酚类似物、艾榴塞洛素类(eleutherobin)、葡枝珊瑚醇类(sarcodictyin)、盘形德莫利得类(discodermolides)及表硫醇酮(epothiolones)类。

在某些其他实施例中，本发明使用的药理学活性剂包括一选自下列组成之群的水不溶性药物：抗瘤药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗感染药、消炎药、解酸剂、抗肾上腺素能药、抗胆碱能药、抗凝聚剂、解酒药、抗过敏药、镇痛药、抗心律不齐药、抗霉菌药、抗精神病药物、止痒剂、抗抑郁药、抗高血压药、麻醉剂、抗糖尿病药、抗激素剂、激素类、用于脂质代谢病症的药物、用于免疫系统病症的药物、用于代谢病症的药物及用于血液疾病的药物。

考虑用于本发明实践中的实质上呈水不溶性的药理学活性剂包括医药活性剂、诊断剂、营养价值剂及诸如此类。医药活性剂的实例包括：镇痛/解热药(例如阿司匹林、乙酰胺基酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生钠(naproxen sodium)、盐酸丁丙诺啡(buprenorphine hydrochloride)、盐酸丙氧芬(propoxyphene hydrochloride)、萘磺酸丙氧芬、盐酸哌替啶(meperidine hydrochloride)、盐酸氢吗啡酮(hydromorphonehydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、盐酸羟可酮(oxycodone hydrochloride)、磷酸可待因(codeine phosphate)、酒石酸二氢可待因(dihydrocodeine bitartrate)、盐酸喷他佐辛(pentazocine hydrochloride)、二酒石酸氢可酮(hydrocodone bitartrate)、酒石酸左啡诺(levorphanol tartrate)、双氟尼酸(diflunisal)、水杨酸三乙醇胺(trolaminesalicylate)、盐酸纳布啡(nalbuphine hydrochloride)、甲芬那酸(mefenamic acid)、酒石酸布托啡诺(butorphanol tartrate)、水杨酸胆碱(choline salicylate)、布他比妥(butalbital)、枸橼酸苯托沙敏(phenyltoloxamine citrate)、枸橼酸苯海拉明(diphenhydramine citrate)、甲氧异丁嗪(methotrimeprazine)、盐酸桂美君(cinnamedrinehydrochloride)、甲丙氨酯(meprobamate)、及诸如此类)；麻醉剂(例如环丙烷、恩氟烷(enflurane)、氟烷(halothane)、异氟烷(isoflurane)、甲氧氟烷(methoxyflurane)、一氧化二氮、丙泊酚(propofol)、及诸如此类)；抗哮喘药(例如氮卓斯汀(Azelastine)、酮替芬(Ketotifen)、曲撤诺(Traxanox)、及诸如此类)；抗生素(例如新霉素(neomycin)、链霉素、氯霉素(chloramphenicol)、头孢菌素(cephalosporin)、氨苄青霉素(ampicillin)、青霉素、四环素、及诸如此类)；抗抑郁药(例如奈福泮(nefopam)、奥昔哌汀(oxypertine)、盐酸多塞平(doxepin hydrochloride)、阿莫沙平(amoxapine)、盐酸曲唑酮(trazodonehydrochloride)、盐酸阿密替林(amitriptyline hydrochloride)、盐酸麦普替林(maprotilinehydrochloride)、硫酸苯乙肼(phenelzine sulfate)、盐酸地昔帕明(desipraminehydrochloride)、去甲替林(nortriptyline)盐酸去甲替林(nortriptyline hydrochloride)、硫酸反苯环丙胺(tranylcypromine sulfate)、盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride)、盐酸多塞平、盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)、双羟萘酸丙咪嗪、去甲替林、盐酸阿密替林、异卡波肼(isocarboxazid)、盐酸地昔帕明、马来酸曲米帕明(trimipraminemaleate)、盐酸普罗替林(protriptyline hydrochloride)、及诸如此类)；抗糖尿病药(例如双胍类、激素、磺酰脲衍生物、及诸如此类)；抗真菌剂(例如灰黄霉素(griseofulvin)、酮康唑(keloconazole)、两性霉素B(amphotericin B)、制霉菌素(Nystatin)、克念菌素(candicidin)、及诸如此类)；抗高血压剂(例如心得安(propanolol)、普罗帕酮(propafenone)、氧烯洛尔(oxyprenolol)、硝苯地平(Nifedipine)、利血平(reserpine)、樟脑磺酸替奥芬(trimethaphan camsylate)、盐酸酚苄明(phenoxybenzaminehydrochloride)、盐酸帕吉林(pargyline hydrochloride)、地舍平(deserpidine)、速降平(diazoxide)、硫酸呱乙啶(guanethidine monosulfate)、米诺地尔(minoxidil)、利血胺(rescinnamine)、硝普钠(sodium nitroprusside)、萝芙碱(rauwolfia serpentine)、阿舍西隆(alseroxylon)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、利血平、及诸如此类)；消炎药(例如(非类固醇类)吲哚美辛(indomethacin)、萘普生、布洛芬、雷米那酮(ramifenazone)、吡罗昔康(piroxicam)、(甾体)可的松(cortisone)、地塞米松、氟扎可特(fluazacort)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松、及诸如此类)；抗肿瘤剂(例如阿霉素、环磷酰胺(cyclophosphamide)、放线菌素(actinomycin)、博来霉素、迪诺比星(duanorubicin)、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、胺甲蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、表鬼臼毒素、干扰素类、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇(phenesterine)、紫杉烷类(taxanes)及其衍生物(例如紫杉醇及其衍生物、多西他赛及其衍生物、及诸如此类)，长春花碱(vinblastine)、长春新碱、它莫西芬、哌泊舒凡(piposulfan)、及诸如此类)；抗焦虑药(例如劳拉西泮(lorazepam)、盐酸丁螺旋酮(buspirone hydrochloride)、普拉西泮(prazepam)、盐酸氯氮卓(chlordiazepoxide hydrochloride)、奥沙西泮(oxazepam)、二钾氯氮卓(clorazepate dipotassium)、安定(diazepam)、双羟萘酸羟嗪、盐酸羟嗪(hydroxyzine hydrochloride)、阿普唑仑(alprazolam)、达哌啶醇(droperidol)、哈拉西泮(halazepam)、氯美扎酮(chlormezanone)、丹曲林(dantrolene)、及诸如此类)；免疫抑制剂(例如环孢霉素(cyclosporin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、咪唑立宾(mizoribine)、FK506(他克莫司(tacrolimus))、及诸如此类)；抗偏头痛药(例如酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、盐酸心得安、粘酸异美汀(isometheptenemucate)、二氯醛比林(dichloralphenazone)、及诸如此类)；镇静药/安眠药(例如巴比妥类(例如戊巴比妥(pentobarbital)、戊巴比妥钠、司可巴比妥钠(secobarbital sodium)、及诸如此类)，苯并二氮呯类(例如盐酸氟西泮(flurazepam hydrochloride)、三唑仑(triazolam)、托马西泮(tomazeparm)、盐酸咪达唑(midazolam hydrochloride)、及诸如此类)，及诸如此类)；抗心绞痛药(例如β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻滞药(例如硝苯地平、盐酸地尔硫卓(diltiazem hydrochloride)、及诸如此类)，硝酸酯类(例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、季戊四醇四硝酸酯、丁四硝酯(erythrityltetranitrate)、及诸如此类)，及诸如此类)；抗精神病药剂(例如氟派啶醇(haloperidol)、琥珀酸洛沙平(loxapine succinate)、盐酸洛沙平(loxapine hydrochloride)、甲硫达嗪(thioridazine)、盐酸甲硫达嗪、替沃噻吨(thiothixene)、盐酸氟奋乃静(fluphenazinehydrochloride)、癸酸氟奋乃静(fluphenazine decanoate)、庚酸氟奋乃静(fluphenazineenanthate)、盐酸三氟拉嗪(trifluoperazine hydrochloride)、盐酸氯丙嗪(chlorpromazinehydrochloride)、羟哌氯丙嗪(perphenazine)、枸橼酸锂、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、及诸如此类)；抗躁狂药(例如碳酸锂、及诸如此类)；抗心律不齐药(例如溴苄铵(bretylium tosylate)、盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride)、胺碘酮(amiodarone)、盐酸恩卡尼(encainide hydrochloride)、地谷新(digoxin)、狄吉妥辛(digitoxin)、盐酸美西律(mexiletine hydrochloride)、磷酸双异丙吡胺(disopyramide phosphate)、盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride)、硫酸奎尼丁、葡萄糖酸奎尼丁(quinidine gluconate)、聚半乳糖醛酸奎尼丁、醋酸氟卡尼(flecainide acetate)、盐酸妥卡胺(tocainide hydrochloride)、盐酸利多卡因(lidocainehydrochloride)、及诸如此类)；抗关节炎药(例如保泰松(phenylbutazone)、舒林酸(sulindac)、青霉胺、双水杨酸(salsalate)、吡罗昔康、硫唑嘌呤、吲哚美辛、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、硫代苹果酸金钠、酮基布洛芬(ketoprofen)、金诺芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothioglucose)、托美丁钠(tolmetin sodium)、及诸如此类)；抗痛风药(例如秋水仙碱(colchicines)、别嘌呤醇、及诸如此类)；抗凝剂(例如肝素、肝素钠、华法令钠(warfarin sodium)、及诸如此类)；血栓溶解剂(例如尿激酶、链激酶、阿替普酶(altoplase)、及诸如此类)；抗纤维蛋白溶解药(例如胺基己酸、及诸如此类)；血液流变剂(例如己酮可可碱(pentoxifylline)、及诸如此类)；抗血小板剂(例如阿司匹林、安匹林(empirin)、阿克力丁(ascriptin)、及诸如此类)；抗惊厥药(例如丙戊酸、二丙戊酸钠、苯妥英(phenytoin)、苯妥英钠(phenytoin sodium)、氯硝西泮(clonazepam)、扑痫酮(primidone)、苯巴比妥(phenobarbitol)、苯巴比妥钠、卡马西平(carbamazepine)、异戊巴比妥钠(amobarbital sodium)、甲琥胺(methsuximide)、甲基巴比妥(metharbital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美芬妥英(mephenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、甲乙双酮(paramethadione)、乙妥英(ethotoin)、苯乙酰脲(phenacemide)、司可巴比妥钠、二钾氯氮卓、三甲双酮(trimethadione)、及诸如此类)；抗震颤麻痹药(例如乙琥胺(ethosuximide)、及诸如此类)；抗阻胺/止痒药(例如盐酸羟嗪、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯拉敏(chlorpheniramine maleate)、马来酸溴苯那敏(brompheniramine maleate)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、特非那定(terfenadine)、克敏停(clemastine fumarate)、盐酸曲普利啶(triprolidine hydrochloride)、马来酸卡比沙明(carbinoxamine maleate)、盐酸二苯拉林(diphenylpyralinehydrochloride)、酒石酸苯茚胺(phenindamine tartrate)、马来酸阿扎他定(azatadinemaleate)、盐酸曲吡那敏(tripelennamine hydrochloride)、马来酸右氯苯那敏(dexchlorpheniramine maleate)、盐酸甲地拉嗪(methdilazine hydrochloride)、酒石酸曲米帕嗪(trimprazine tartrate)、及诸如此类)；用于钙调节的试剂(例如降钙素(calcitonin)、甲状旁腺激素、及诸如此类)；抗菌药(例如硫酸阿米卡星(amikacin sulfate)、氨曲南(aztreonam)、氯霉素、棕榈酸氯霉素、氯霉素钠 琥珀酸盐、盐酸环丙沙星(ciprofloxacinhydrochloride)、盐酸氯林霉素(clindamycin hydrochloride)、棕榈酸氯林霉素、磷酸氯林霉素、甲硝唑(metronidazole)、盐酸甲硝唑、硫酸正大霉素(gentamicin sulfate)、盐酸林可霉素(lincomycin hydrochloride)、硫酸妥布霉素(tobramycin sulfate)、盐酸万古霉素(vancomycin hydrochloride)、硫酸多粘菌素B(polymyxin B sulfate)、多粘菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium)、、硫酸多粘菌素E(colistin sulfate)、及诸如此类)；抗病毒药剂(例如干扰素γ、齐多夫定(zidovudine)、盐酸金刚胺(amantadinehydrochloride)、病毒唑(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、及诸如此类)；抗微生物制剂(例如先锋霉素类(例如头孢唑啉钠(cefazolin sodium)、头孢雷定(cephradine)、头孢克洛(cefaclor)、头孢匹林钠(Cefapirin Sodium)、头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)、头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)、头孢替坦二钠(cefotetan disodium)、头孢胺呋肟(cefutoxime azotil)、头孢噻肟钠(cefotaxime sodium)、头孢羟氨苄(cefadroxil)单水合物、头孢他定(ceftazidime)、头孢菌素IV(cephalexin)、头孢噻吩钠(cephalothinsodium)、头孢菌素IV盐酸盐单水合物、头孢孟多(cefamandole nafate)、头孢西丁钠(cefoxitin sodium)、头孢尼西钠(cefonicid sodium)、头孢雷特(ceforanide)、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、头孢他定、头孢羟氨苄、头孢雷定、头孢呋肟钠(cefuroximesodium)、及诸如此类)，青霉素类(例如氨苄青霉素、阿莫西林(amoxicillin)、苄星青霉素G、环西林(cyclacillin)、氨苄青霉素钠、青霉素G钾、青霉素V钾、哌拉西林钠(piperacillin sodium)、苯唑西林钠(oxacillin sodium)、盐酸巴氨西林(bacampicillinhydrochloride)、氯唑西林钠(cloxacillin sodium)、替卡西林钠(ticarcillin disodium)、阿洛西林(azlocillin sodium)、卡茚西林钠(carbenicillin indanyl sodium)、青霉素G钾、普鲁卡因青霉素、甲氧西林钠(methicillin sodium)、萘夫西林钠(nafcillin sodium)、及诸如此类)，红霉素类(例如琥乙红霉素(erythromycin ethylsuccinate)、红霉素、依托红霉素(erythromycin estolate)、乳糖红霉素(erythromycin lactobionate)、硬脂酸红霉素(erythromycin stearate)、琥乙红霉素、及诸如此类)，四环素类(例如盐酸四环素、盐酸多西环素(doxycycline hyclate)、盐酸米诺环素(minocycline hydrochloride)、及诸如此类)，及诸如此类)；抗感染药(例如GM-CSF、及诸如此类)；气管扩张药(例如拟交感神经药(例如盐酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素(metaproterenol sulfate)、硫酸叔丁喘宁(terbutaline sulfate)、乙基异丙肾上腺素(isoetharine)、甲磺酸乙基异丙肾上腺素、乙基异丙肾上腺素盐酸盐、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、沙丁胺醇、比托特罗(bitolterol)、敏使朗盐酸异丙肾上腺素(mesylate isoproterenol hydrochloride)、硫酸叔丁喘宁、重酒石酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素、肾上腺素、重酒石酸肾上腺素、及诸如此类)，抗胆碱能药剂(例如异丙托溴铵(ipratropium bromide)、及诸如此类)，黄嘌呤类(例如茶碱(theophylline)氨茶碱(aminophylline)、二羟丙茶碱(dyphylline)、硫酸间羟异丙肾上腺素、氨茶碱、及诸如此类)，肥大细胞稳定剂(例如色甘酸钠(cromolyn sodium)、及诸如此类)，吸入的肾上腺皮质类固醇(例如二丙酸倍氯米松氟尼缩松(flurisolidebeclomethasone dipropionate)、二丙酸倍氯美松(beclomethasone dipropionate)单水合物及诸如此类)，柳丁胺醇(salbutamol)、二丙酸倍氯美松(BDP)、异丙托溴铵、布地奈德(budesonide)、酮替芬、沙美特罗(salmeterol)、昔萘酸盐(xinafoate)、硫酸叔丁喘宁、曲安西龙(triamcinolone)、茶碱、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、硫酸间羟异丙肾上腺素、沙丁胺醇、氟尼缩松、及诸如此类)；激素类(例如雄激素(例如达那唑(danazol)、环戊丙酸睾酮(testosterone cypionate)、(methyltestosterone)氟甲睾酮(fluoxymesterone)、乙基睾酮、庚酸睾酮、甲睾酮、氟甲睾酮、环戊丙酸睾酮、及诸如此类)，雌激素(例如雌二醇、哌嗪雌酮硫酯、结合型雌激素、及诸如此类)，黄体酮(例如乙酸甲氧基孕酮(methoxyprogesterone acetate)、醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)、及诸如此类)，皮质类固醇类(例如曲安西龙、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米松、地塞米松磷酸钠(dexamethasonesodium phosphate)、醋酸地塞美松、泼尼松、醋酸甲基氢化泼尼松龙悬浮液、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、泼尼松龙磷酸钠 甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、己曲安奈德(triamcinolone hexacatonide)、氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、泼尼松龙、醋酸氟可的松(fluorocortisone acetate)、醋酸帕拉米松(paramethasone acetate)、泼尼松龙叔丁乙酯(prednisolone tabulate)、醋酸氢化泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、及诸如此类)，甲状腺激素(例如左旋甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、及诸如此类)，及诸如此类；降血糖药(例如人胰岛素、纯化的牛胰岛素、纯化的猪胰岛素、格列本脲(glyburide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列吡嗪(glipizide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、及诸如此类)；降血脂药(例如冠心平(clofibrate)、右旋甲状腺素钠(dextrothyroxine sodium)、普罗布考(probucol)、洛伐坦丁(lovastatin)、烟酸、及诸如此类)；蛋白质类(例如DNase、藻酸酶、超氧化物歧化酶、脂肪酶、及诸如此类)；核酸类(例如编码任何在治疗上有用的蛋白质(包括本文所述蛋白质)的有义或反义核酸类、及诸如此类)；对红血球生成刺激有用的药剂(例如促红细胞生成素、及诸如此类)；抗溃疡药/抗反流药(例如法莫替丁(famotidine)、西眯替丁(cimetidine)、盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride)、及诸如此类)；止恶心药/止吐药(例如盐酸美克洛嗪(meclizine hydrochloride)、奈比隆(nabilone)、丙氯拉嗪、茶苯海明(dimenhydrinate)、盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)、甲哌硫丙嗪(thiethylperazine)、东莨菪碱(scopolamine)、及诸如此类)；油溶性维生素类(例如维生素A、D、E、K、及诸如此类)；以及其他药物，例如米托坦(mitotane)、威撒丁(visadine)、卤代亚硝基脲类、蒽环素类、玫瑰树碱(ellipticine)、及诸如此类。

药理学活性剂的额外实例包括那些实质上呈水不溶性的及列示于The Merck Index(第12版，1996)的“Therapeutic Category and Biological Activity Index”(其全部相关内容皆以引用的方式并入本文中)中的化合物。

考虑用于本发明实践中的诊断剂的实例包括：超声波造影剂、放射性造影剂(例如碘代-辛烷类、卤碳化物类、泛影葡胺、及诸如此类)、磁性造影剂(例如氟碳化合物、脂溶性顺磁化合物、及诸如此类)、以及不经某些物理及/或化学修饰以调节其实质上呈水不溶性的性质则不能容易地进行递送的其他诊断剂。

涵盖用于本发明实践中的营养价值剂的实例包括：氨基酸类、糖类、蛋白质类、碳水化合物、脂溶性维生素类(例如维生素A、D、E、K、及诸如此类)或脂肪、或其任何两或更多种的组合。

在某些实施例中，本发明组合物具有介于-20mV及-50mV之间的ζ电位。如上文指明，处于此范围内的ζ电位是改良所述组合物的稳定性和安全性所需要的。此发明者发现，具有一介于0至-20mV之间的ζ电位的组合物与具有介于-20mV及-50mV之间的ζ电位的乳液相比具有较小稳定性，然而具有一过高负ζ电位(例如-60mV至-70mV)的组合物在动物模型中具更高毒性。

1.水包油乳液

在一方面中，本发明提供一用于递送一实质上呈水不溶性的药理学活性剂的水包油乳液。

一“水包油乳液”指一胶态分散液系统，其中液态油在一水性介质(连续相)中分散成小微滴(分散相)。

在某些实施例中，水包油乳液微油滴包括一较大量的实质上呈水不溶性的药理学活性剂。例如，在某些实施例中，溶解了超过约80％的药理学活性剂，并保持于微油滴中。在某些实施例中，超过约85％、90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的药理学活性剂包含于油相中。在某些实施例中，所述微油滴在环境温度下(例如在-4℃、2至8℃、或20至25℃下)不含结晶固体。

在某些实施例中，药理学活性剂与油组份之比不低于约1∶100。在某些实施例中，所述比例不低于约1∶90、1∶80、1∶70、1∶60、1∶50、1∶40、1∶30、1∶20、1∶10、或1∶5。

VES于水包油乳液中的存在容许微油滴具有较小的大小。例如，在某些实施例中，所述微油滴的平均直径不大于约1微米。在某些其他实施例中中，所述微油滴的平均直径不大于约500nm、400nm、300nm、200nm、或150nm。

在某些实施例中，对所述水包油乳液实施除菌。例如，具有不超过约200nm的平均微油滴直径的水包油乳液可经由0.2μm的过滤器实施过滤。

在某些实施例中，所述水包油乳液包含一实质上呈水不溶性的药理学活性剂、VES(或其类似物或盐)、至少一油、磷脂及水。

本文以一般意义使用的术语“油”是指在体温(例如约37℃)下为液体且在可注射调配物中是药理学可接受性的碳氢化合物衍生物、碳水化合物衍生物、或类似有机化合物。其包括甘油酯类或非甘油酯类。

在某些实施例中，本发明乳液中的油是或包含一植物油。“植物油”指取自植物种子或坚果的油。例示性植物油包括(但不限于)：扁桃仁油、琉璃苣油、黑醋粟种子油、玉米油、红花油、大豆油、芝麻油、棉籽油、花生油、橄榄油、菜籽油、椰子油、棕榈油、低芥酸菜籽油等。

植物油通常为当三个脂肪酸(通常长约14至约22个碳，具有不同数目及不同位置的不饱和键，取决于油的来源)与甘油上的三个羟基形成酯键时形成的“长链甘油三酯类”。在某些实施例中，一般使用高纯化级别的(亦称为“超精制的”)植物油以确保水包油乳液的安全性及稳定性。在某些实施例中，在本发明中可使用氢化植物油(其通过对植物油实施受控制地氢化制得)。

在某些实施例中，水包油乳液中的油是或包含一中链甘油三酯。“中链甘油三酯”(MCT)是另一类可天然获取的或合成的甘油三酯油。MCT由通常约8至约12个碳长的脂肪酸制得。像植物油一样，MCT已广泛用于经设计用于注射的乳液中作为一热量来源用于需要非经肠营养的患者。此油可作为Miglyol 812购SASASOL GmbH(德国)、作为CRODAMOL GTCC-PN购自Croda公司(Parsippany，New Jersey)、或作为Neobees M-5油购自PVO International公司(Boonton，New Jersey)。本发明中亦可使用其他低熔点中链油。

在某些实施例中，本发明水包油乳液中的油是或包含动物脂。“动物脂”指取自动物来源的油。其亦包含甘油三酯，但三个脂肪酸链的长度(及不饱和键)与植物油相比有变化。若需要，可对在室温下为固体的来源的动物脂(例如牛脂、猪脂等)进行处理以使其成为液体。在室温下本来为液体的其他类型动物脂包括各种鱼油等。

在某些实施例中，将植物油与MCT油的组合用于本发明中。该等组合一般具有一长期的与可注射乳液组合的安全使用记录并可为本发明胶态分散液或干燥固体提供优良的稳定性。所用植物油(即大豆油、玉米油、或红花油等)的特定类型并不重要，只要它是安全的、良好耐受的、医药上可接受的、化学稳定的并可提供具有一期望大小范围的分散液微滴。

本发明乳液(经干燥之前)中全部油组份含量可处于约1％至约20％(按重量)的范围内。在某些实施例中，油组份的总浓度处于约2％至约15％、或约5％至约10％的范围内。在某些实施例中，油组份的总浓度按重量为约、或至多约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、12％、15％、17％、或20％。在某些实施例中，所述乳液以当投与患者时不会导致高脂血症的数量包含油。

在某些实施例中，在一胶态悬浮液中植物油与MCT油之比处于约5∶1至约1∶5的范围内。在某些实施例中，植物油与MCT油之比处于约2∶1至约1∶2的范围内。在某些实施例中，植物油与MCT油之比为约5∶1、4∶1、3∶1，2∶1、1∶1、1∶2、1∶3、1∶4或1∶5。

本发明中涉及的非甘油酯类主要是胆固醇及其衍生物。

在某些实施例中，本发明调配物的油组份包括大豆油及胆固醇。

在某些实施例中，本发明水包油乳液包含一磷脂。“磷脂”是指具有两个脂肪酸及一个磷酸离子的甘油的三酯。可用于本发明中的例示性磷脂包括(但不限于)：磷脂酰基氯、卵磷脂(磷酰基化的二酰基甘油的胆碱酯混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸(具有约4至约22个碳原子，且更通常具有自约10至约18个碳原子及变化的饱和度)。药物递送组合物的磷脂组份可为一单独的磷脂或数种磷脂的混合物。所采用的磷脂应是所选择的投药途径可接受的。

为增强安全性，可在本发明中使用的磷脂较佳可为天然来源的。天然产生的磷脂包括：大豆卵磷脂、蛋卵磷脂、氢化的大豆卵磷脂、氢化的蛋卵磷脂、鞘氨醇、神经节苷脂类及植物鞘氨醇及其组合。

天然产生的卵磷脂为硬脂酸、棕榈酸及油酸的甘油二酯连接至磷酸胆碱酯的混合物，通常称为磷脂酰胆碱，且可自多种来源(例如蛋及大豆)获得。大豆卵磷脂及蛋卵磷脂(包括该等化合物的氢化形式)在生物学系统中具有长的安全性历史、具有组合的乳化及增溶性质，且与大多数合成的表面活性剂相比倾向于更快地破碎成无害物质。可购得的大豆磷脂为：由Central Soya投放市场及销售的Centrophase和Centrolex产品、来自Phospholipid GmbH(德国)的Phospholipon、Lipoid GmbH(德国)的Lipoid、及Degussa的EPIKURON。

氢化卵磷脂是对卵磷脂实施受控制的氢化的产物。其亦可用于本发明中。

根据美国药典(USP)，卵磷脂为一非专利名称，其描述丙酮不溶性磷脂类(其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸及磷脂酰肌醇组成)与多种数量的其他物质(例如甘油三酯类、脂肪酸类、及碳水化合物类)的复杂混合物。

在医药上，卵磷脂类主要用作分散剂、乳化剂、及稳定剂，并包含于肌内及静脉内注射剂、非经肠营养调配物及外用产品中。卵磷脂亦列示于FDA非活性成份指南(FDA Inactive Ingredients Guide)中用于：吸入剂；IM及IV注射剂；口服胶囊、悬浮液及片剂；直肠、外用、及阴道制剂。

磷脂类亦可合成且常见的合成磷脂类列示于下方：

二酰基甘油类

1，2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)

1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG)

磷脂酸类

1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)

磷酸胆碱类

1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DLPC)

1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DMPC)

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)

磷酸乙醇胺类

1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DLPE)

1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DMPE)

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DPPE)

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DSPE)

磷酸甘油类

1，2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG)

1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG)

1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，铵盐(DMP-sn-1-G，NH4)

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸-sn-1-甘油，钠盐(DSP-sn-1G，Na)

磷酸丝氨酸类

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)

混合链磷脂类

1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(POPC)

1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)

1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)

溶血磷脂类

1-棕榈酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(P-溶血-PC)

1-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC)

聚乙二醇化磷脂类

N-(羰基-甲氧基聚乙烯二醇2000)-MPEG-2000-DPPE

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐

N-(羰基-甲氧基聚乙烯二醇5000)-MPEG-5000-DSPE

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐

N-(羰基-甲氧基聚乙烯二醇5000)-MPEG-5000-DPPE

1，2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐

N-(羰基-甲氧基聚乙烯二醇750)-MPEG-750-DSPE

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐

N-(羰基-甲氧基聚乙烯二醇2000)-MPEG-2000-DSPE

1，2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺，钠盐

本发明乳液(经干燥之前)中磷脂类的数量按重量计处于约1％至约20％的范围内。在某些实施例中，磷脂类的数量按重量计可处于约5％至约15％、或约8％至约12％的范围内。在某些实施例中，磷脂类的数量为约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％及20％。

如上文所述，所述水包油乳液包含一水性介质。“水性介质”或“水相”指一含水液体，其可包含医药上可接受的添加剂，例如酸化剂、碱化剂、缓冲剂、螫合剂、络化剂及增溶剂、抗氧化剂及抗微生物保存剂、悬浮及/或粘度改良剂、张力改良剂、低温保护剂、及其他生物相容性物质或治疗剂。在某些实施例中，该等添加剂有助于稳定胶态悬浮液或赋予本发明调配物生物相容性。在某些实施例中，所述乳液的pH值为约5至约9(例如约6至约8)。

水相通常具有一大约300至1000mOsm的重量摩尔渗透压浓度且包括氯化钾或氯化钠、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘油、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸及其混合物。在某些实施例中，用一亦可增加渗透压的试剂(例如右旋糖、乳糖、山梨醇或蔗糖)获得了一约300mOsm的重量摩尔渗透压浓度。

本发明所用“抗氧化剂”主要指在可注射产品中可安全使用的金属离子螯合剂及/或还原剂。一金属离子螯合剂通过与金属离子结合而担当一抗氧化剂，并由此降低金属离子对VES氧化反应的催化效应。可用于本发明的金属螯合剂可包括EDTA、甘氨酸及柠檬酸或其盐。

在某些实施例中，乙二胺四乙酸二钠在本发明胶态分散液中的浓度可为自约0.0001％至约1％w/v。在某些实施例中，该浓度为自约0.001％至约0.1％w/v，或自约0.001％至约0.005％w/v。

在某些实施例中，本发明水包油乳液不包括任何可引起潜在致命性超敏性反应、溶血、静脉刺激的赋形剂、或其他成份，例如维生素E TPGS、聚山梨醇酯80、白蛋白、或油酸。

还原剂通过与同VES竞争的氧化剂反应或通过将经氧化的VES转变回还原形式的初始VES而展示其抗氧化剂作用。可在本发明中使用的还原剂包括(但不限于)：抗坏血酸或其盐、棕榈酸抗坏血酯、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、丁羟茴香醚、丁羟甲苯、生育酚、氨基酸类或其盐、柠檬酸或其盐、还原糖类、或其混合物。

在某些实施例中，本发明水包油乳液进一步包含一填充剂。一“填充剂”指一安全且具生物相容性的试剂，其在通过真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法中的任一方法进行干燥期间可保护水包油乳液使其在周围物质中保持分散的及亚微米大小的微滴。本发明填充剂亦可担当自水包油乳液除去水后所得固体包油组合物连续相的主要组份。

本发明填充剂包括(但不限于)：单糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、甘油、多元醇、糊精、环糊精、淀粉、纤维素及纤维素衍生物、蛋白质、肽、氨基酸、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮、或其混合物。例如，在某些实施例中，所述填充剂为甘露糖醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、右旋糖、右旋糖苷、或其混合物。在某些实施例中，所述填充剂为蔗糖、一蔗糖与甘露糖醇的组合、或一蔗糖与海藻糖的组合。在某些实施例中，本发明调配物不含阿拉伯胶。

本发明乳液(经干燥之前)中填充剂的浓度可自约5％至约30％w/v。在某些实施例中，该浓度为自约10％至约25％w/v或自约15％至20％w/v。

在某些实施例中，所述水包油乳液或其组份是可注射的。“可注射的”指一成份经一药物权威机构(例如美国FDA)认可并容许其用于一注射药物中。

在某些实施例中，所述水包油乳液或其组份是生物相容的。“生物相容的”指以一可接受方式(即无不适当毒性或生理学或药理学影响)在活体中或在活体上实现功能的能力。

在某些实施例中，本发明提供以下例示性水包油乳液：

1.一包含多西他赛或紫杉醇、VES、至少一可注射油、可注射磷脂类及水的水包油乳液，其中所述乳液具有一介于-20mV及-50mV之间的ζ电位，所述乳液微滴的平均直径小于200nm，且按重量计多西他赛或紫杉醇与油之比不低于1∶50。

2.一包含下列各物的第一例示性实施例水包油乳液：约0.1至约1(例如约0.3至约0.8、及约0.5至约0.7)重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约0.01至约5(例如约0.1至约3及约0.2至约1)重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、1至10(约2至约8及约3至约5)重量％浓度范围的植物油、(视情况)约1至约10(约2至约8及约3至约5)重量％浓度范围的中链甘油三酯油、1至20(约5至约15及约8至约12)重量％浓度范围的磷脂、(视情况)0.01至约5(约0.1至约1及约0.4至约0.8)重量％浓度范围的胆固醇、及约40至约90(约50至约90及约55至约85)重量％浓度范围的水，且该乳液的pH值为约5至9。

3.一以约5至约50(例如约10至约40及约10至约20)重量％浓度范围进一步包含一选自右旋糖、蔗糖、乳糖及其混合物的填充剂的第二例示性实施例水包油乳液。

4.一包含下列各物的水包油乳液：约0.5至约0.7重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约0.2至约1重量％浓度的VES、一约3至约5重量％浓度范围的植物油(例如大豆油)、一约3至约5重量％浓度范围的中链甘油三酯、一约8至约12重量％浓度范围的磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约0.4至约0.8重量百分比浓度范围的胆固醇、及约55至约85重量％浓度范围的水。

5.一以10至20重量％浓度范围进一步包含一填充剂(例如蔗糖、右旋糖、乳糖、或其混合物)的第四例示性实施例水包油乳液。

6.一包含下列各物的水包油乳液：约0.1至约1.0(例如约0.4至约0.6)重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约5至约10重量％浓度范围的卵磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约1至1.5重量％浓度范围的胆固醇、约0.2至约0.5重量％浓度范围的VES、一约10至20重量％浓度范围的填充剂(例如蔗糖、右旋糖、乳糖、或其混合物)、及水。

7.一包含下列各物的水包油乳液：约0.1至约1重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约0.2至约1重量％浓度的VES、一约3至约5重量％浓度范围的植物油(例如大豆油)、一约3至约5重量％浓度范围的中链甘油三酯、一约8至约12重量％浓度范围的磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约0.4至约0.8重量％浓度范围的胆固醇、及水。

8.一以10至20重量％浓度范围进一步包含一填充剂(例如蔗糖、右旋糖、乳糖、或其混合物)的第七例示性实施例水包油乳液。

9.一包含下列各物的水包油乳液：约0.1至约1.0重量％浓度范围的17-烯丙基氨基格尔德霉素、康布瑞卡汀、喜树碱、沙立度胺、衣康唑、两性霉素、或伏立康唑、约0.2至约1重量％浓度的VES、一约3至约5重量％浓度范围的植物油(例如大豆油)、一约3至约5重量％浓度范围的中链甘油三酯、一约8至约12重量％浓度范围的磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约0.4至约0.8重量％浓度范围的胆固醇、及水。

10.一以10至20重量％浓度范围进一步包含一填充剂(例如蔗糖、右旋糖、乳糖、或其混合物)的第九例示性实施例水包油乳液。

本发明水包油乳液可通过一包括以下步骤的“双重均质化技术”形成：

(1)均质化一VES水性悬浮液，以形成一VES亚微米悬浮液-第一均质化过程，

(2)将一药理学活性剂(例如多西他赛)溶解于包含一或多种油及磷脂类的油相中。该步骤可通过用一高剪切装置(例如一IKA转子-定子型高剪切混合机)剧烈搅拌该混合物完成，或视情况通过下述操作完成：首先用乙醇作为溶剂来溶解固体组份，通过混合合并所有液体组份以形成一均一的包含该药理学活性剂、油及磷脂的乙醇溶液，且最后通过真空干燥将乙醇除去。

(3)合并VES悬浮液及油相、及视情况其他组份(例如一填充剂)并搅拌混合物以形成一粗制水包油乳液，

(4)使该粗制乳液穿过一高压均化器(例如一微射流均质机)以形成一亚微米乳液-第二均质化过程，及

(5)使该亚微米乳液穿过一0.2微米过滤器以对该乳液进行除菌。

在某些实施例中，第一均质化过程可通过使用一在约10,000psi高至约30,000psi范围内的预设压力下工作的微射流均质机对一VES存于水中的粗制悬浮液实施一高压均质化处理以形成VES的亚微米悬浮液而完成。

在某些实施例中，第二均质化过程可通过使用一在约10,000psi高至约30,000psi范围内的预设压力下工作的微射流均质机对该亚微米VES悬浮液与一包含药理学活性剂的油相的混合物实施一高压均质化处理以形成具有在约100nm至约300nm的范围内(例如在约100nm至约200nm的范围内、及在约100nm至约180nm的范围内)的微滴的亚微米乳液而完成。

制备例示性水包油乳液的其他阐述可参见实例。

2.固体组合物

在另一方面中，本发明提供一包含实质上呈水不溶性的药理学活性剂(例如多西他赛)、实质上不含水、且通过自上述乳液中除去水而制备的固体组合物。本发明经VES稳定的水包油乳液足够稳定，所以其可经干燥至实质上不含水以防止水不溶性药理学活性剂(例如多西他赛)水解。所述固体组合物可用水实施再水化以形成一适于注射的乳液，且重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约1微米。在某些实施例中，重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约500nm、400nm、300nm、200nm、或150nm。

在某些实施例中，所述固体组合物包含：约0.2至约3(例如约0.8至约2.5及约1.3至约2.0)重量％浓度范围的多西他赛、约0.1至约12(约0.4至约9及约0.7至约7)重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、一约1.1至约21.9(约5.5至约16.4及约8.8至约13.2)重量％浓度范围的植物油、(视情况)一约1.1至约21.9(约5.5至约16.4及约8.8至约13.2)重量％浓度范围的中链甘油三酯油、一约2.7至约54.8(约13.7至约41.1及约21.9至约32.9)重量％浓度范围的磷脂、(视情况)约0.2至约3.3(约0.8至约2.5及约1.3至约2.0)重量％浓度范围的胆固醇、及一约4.7至约93.2(例如约23.3至约69.9及约37.3至约55.9)重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖、及其混合物的填充剂。

在某些实施例中，所述固体组合物包含：约1.3至约2.0重量％浓度范围的多西他赛、约0.7至约1.0重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、一约8.8至约13.2重量％浓度范围的植物油(例如大豆油)、一约8.8至约13.2重量％浓度范围的中链甘油三酯油、一约21.9至约32.9重量％浓度范围的磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约1.3至约2.0重量％浓度范围的胆固醇、及一约37.3至约55.9重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖、及其混合物的填充剂。

所述固体组合物可通过对上述水包油乳液实施脱水(例如通过真空干燥、冷冻干燥、或喷雾干燥)而制备。

3.悬浮液

在另一方面中，本发明提供一包含非晶形或结晶药理学活性剂亚微米固体颗粒(分散于一水性介质中并通过VES进行稳定)的悬浮液组合物，其中所述固体颗粒实质上不含液体油(例如植物油或MCT)、具有一低于200nm的平均直径及一介于-20mV及-50mV之间的ζ电位。在某些实施例中，所述悬浮液包含：约0.1至约1.0(例如约0.4至约0.6)重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约5至约15重量％浓度范围的卵磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约0.5至约2重量％浓度范围的胆固醇、约0.1至约5重量％浓度范围的VES、一约10至约20重量％浓度范围的填充剂(例如蔗糖、右旋糖、乳糖、或其混合物)、及水。

在另一方面中，一固体组合物可通过对上述悬浮液实施脱水(例如通过真空干燥、冷冻干燥、或喷雾干燥)而制备。

在某些实施例中，自一悬浮液制备的固体组合物包含：约1.3至约2.0重量％浓度范围的多西他赛、约1至约15重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、一约22至约32重量％浓度范围的磷脂(例如大豆卵磷脂或蛋卵磷脂)、约1至约5重量％浓度范围的胆固醇、及一约35至约75重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖、及其混合物的填充剂。

本发明悬浮液可通过包括以下步骤的“双重均质化技术”形成：

(1)均质化一VES水性悬浮液以形成一VES亚微米悬浮液-第一均质化过程，

(2)将一药理学活性剂(例如多西他赛、磷脂类及胆固醇)溶解于乙醇中，形成均一的乙醇溶液并通过真空干燥除去乙醇以生成固体块，

(3)合并VES悬浮液及固体块、水及视情况其他组份(例如一填充剂)并搅拌该混合物以形成一粗制悬浮液，

(4)使粗制悬浮液通过一高压均化器(例如一微射流均质机)以形成亚微米悬浮液-第二均质化过程，及

(5)使该亚微米悬浮液穿过一0.2微米过滤器以对该悬浮液进行除菌。

在某些实施例中，第一均质化过程可通过使用一在约10,000psi高至约30,000psi范围内的预设压力下工作的微射流均质机对一VES存于水中的粗制悬浮液实施一高压均质化处理以形成VES的亚微米悬浮液而完成。

在某些实施例中，第二均质化过程可通过使用一在约10,000psi高至约30,000psi范围内的预设压力下工作的微射流均质机对该亚微米VES悬浮液与一包含药理学活性剂的固体块的混合物实施一高压均质化处理以形成具有在约100nm至约300nm范围内(例如在约100nm至约200nm的范围内、及在约100nm至约180nm的范围内)的颗粒的亚微米悬浮液而完成。

B.经VES稳定的组合物的使用方法

在一有关方面中，本发明提供一治疗癌症的方法，该方法包括将一包含抗癌剂(例如多西他赛或紫杉醇)的经VES稳定的乳液投与一需此治疗的受试者。所述经VES稳定的乳液可经由血管内、口腔、肌内、表皮及皮下途径投与动物或人类。其他投与途径包括(但不限于)：腹内、动脉内、关节内、囊内、子宫颈内、颅内、导管内、硬膜内的、病损内、小房内、腰髓内、壁内、眼球内、手术区中、顶区内、腹膜内、胸膜内、肺内、脊柱内、胸腔内、气管内、鼓室内、子宫内及心室内途径。本发明经VES稳定的乳液亦可用适合的气溶胶推进剂喷雾，所述推进剂在业内已知用于亲油性化合物的肺部给药。所述经VES稳定的乳液可以眼用滴剂形式通过滴注法投药。

在另一方面中，本发明提供一治疗其他疾病的方法，该方法包括将包含一可有效治疗所述其他疾病的药理学活性剂的经VES稳定的组合物投与需此治疗的受试者。所述经VES稳定的乳液可经由业内已知适合于特定治疗的任何途径(包括上述用于治疗癌症者)投与动物或人类。可通过本发明组合物治疗的疾病包括(但不限于)：感染(例如细菌感染、病毒感染、真菌感染)、炎症、过敏反应、心律失常、抑郁症、高血压、糖尿病、脂质代谢病症、免疫系统病症、代谢病症、及诸如此类的病症。

例如，在一实施例中，本发明提供一用于治疗真菌感染的方法，该方法包括将一包含抗真菌药剂(例如伊曲康唑、两性霉素、及伏立康唑)的经VES稳定的组合物投与需此治疗的受试者。

通过参照以下非限制性实例，可更全面地了解本发明的原则。如实例中所示，根据本发明包含多西他赛的经VES稳定的水包油乳液是非过敏原的，较市售产品TAXOTERE^TM毒性低(但一样有效)，在注射位点无刺激性，且具物理及化学稳定性。

实例

实例1

以下述组成制备一经VES稳定的多西他赛乳液(表1.1)。

表1.1

组份	％w/w
		多西他赛	0.6
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
大豆卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		蔗糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过双均质化技术制备经VES稳定的乳液，包括：

(1)通过一装备有乳液互作用腔的微射流均质机(型号110F，microfluidics)用一10,000-23,000psi的工作压力制备一5％VES亚微米悬浮液。

(2)通过合并及混合多西他赛、大豆油、中链甘油三酯、蛋卵磷脂及足量乙醇以形成一澄清黄色溶液而制备油相。使用一旋转蒸发器在真空下对该溶液实施干燥直至残余乙醇含量小于2％的其他组份组合重量以获得一浓黄色液体(即所述油相)。

(3)通过使用一高剪切混合器(例如Ultra Turrax，Tekmar公司)合并及混合VES悬浮液、油相、蔗糖及水制备一粗制乳液。

(4)通过使所述粗制乳液通过一在10,000至23,000psi压力下工作的装备有乳液互作用腔的微射流均质机(型号110F，microfluidics)直至微滴大小达低于200nm而制备一亚微米乳液。使所得乳液过滤通过一无菌的0.2微米过滤器，然后将经过滤的乳液充至小玻璃瓶中。最终经VES稳定的乳液为半透明米色液体。

(5)通过对步骤4中的乳液实施冷冻干燥在小瓶内获得一米色“滤饼”(其易于用水实施再构成以重新生成一半透明米色乳液)而制备一干燥组合物。

通过一激光散射光谱仪(370型Submicron Particle Sizer(Particle Sizing System)，Santa Barbara，CA)测得再构成乳液的平均微滴大小为124nm。通过一反相高压液相色谱法(Hewlett Packard型号1050 HPLC)测定乳液中多西他赛的浓度为6.64mg/mL。药物与油之比为1∶14且用一ζ电位仪(Malvern ZetasizerNano型)测得ζ电位为-41mV。

结论：通过所述双重均质化技术制备了具有一小的微滴大小(小于20nm)、一高药物与油之比(1∶14)及一-41mV的期望ζ电位的经VES稳定的乳液。

实例2

使用如实例1所述相同的双重均质化技术制备另一经VES稳定的多西他赛乳液(表1.2)。

表1.2

组份	％w/w
		多西他赛	0.6
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
蛋卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		蔗糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过一激光散射光谱仪(370型Submicron Particle Sizer(Particle Sizing System)，Santa Barbara，CA)测得再构成乳液的平均微滴大小为208nm。通过一反相高压液相色谱法(Hewlett Packard型号1050 HPLC)测定乳液中多西他赛的浓度为6.48mg/mL。药物与油之比为1∶14且用一ζ电位仪(Malvern Zetasizer Nano型)测得ζ电位为-38mV。

结论：通过所述双重均质化技术制备了具有一小的微滴大小(小于208nm)、一高药物与油之比(1∶14)及一-38mV的期望ζ电位的另一经VES稳定的乳液。

实例3

使用如实例1所述相同的双重均质化技术制备又一经VES稳定的多西他赛乳液(表1.3)。

表1.3

组份	％w/w
		多西他赛	0.3
中链甘油三酯，EP	2
		大豆油，USP	2
蛋卵磷脂，USP/EP	5
		胆固醇，NF	0.3
维生素E琥珀酸酯，USP	3.5
		蔗糖，NF	15
去离子水，补足至	100

通过一激光散射光谱仪(370型Submicron Particle Sizer(Particle Sizing System)，Santa Barbara，CA)测得再构成乳液的平均微滴大小为87nm。通过一反相高压液相色谱法(Hewlett Packard型号1050 HPLC)测定乳液中多西他赛的浓度为3.02mg/mL。药物与油之比为1∶14且用一ζ电位仪(Malvern Zetasizer Nano型)测得ζ电位为-69mV。

结论：通过所述双重均质化技术制备了具有一小的微滴大小(87nm)、一高药物与油之比(1∶14)及一-69mV的极高ζ电位的经VES稳定的乳液。发现此批具有较其他经VES稳定的乳液更大的毒性。实例4根据美国专利公开申请案第20030099674号，制备一包含下列物质的紫杉醇乳液(不含VES)：

组份	％w/w
		紫杉醇	0.05
中链甘油三酯，EP	1.55
		大豆油，USP	1.55
蛋卵磷脂，USP/EP	5
		蔗糖，NF	15
去离子水，补足至	100

通过一激光散射光谱仪(370型Submicron Particle Sizer(Particle Sizing System)，Santa Barbara，CA)测得该乳液的平均微滴大小为115nm。药物与油之比为1∶62且用一ζ电位仪(Malvern Zetasizer Nano型)测得ζ电位为-14mV。

结论：在冷冻干燥后，此乳液的物理稳定性较实例1、2及3中的经VES稳定的乳液低。

实例5

实施研究以评价多西他赛在经VES稳定的乳液中的稳定性(化学稳定性)及实例1、2及3的乳液自身的稳定性(物理稳定性)。根据多西他赛在乳液中的浓度及纯度随时间的变化来确定化学稳定性。通过反相高压液相色谱法(Hewlett Packard 1050型HPLC)测定乳液中多西他赛的浓度及纯度。基于平均微油滴直径对物理稳定性进行评价。使用一激光散射光谱仪(370型Submicron Particle Sizer(Particle SizingSystem)，Santa Barbara，CA)对平均微油滴直径进行测量。

批号1(根据实例3制备)

储存条件	多西他赛浓度(mg/mL)，通过HPLC得到
							起初	1个月	3个月	5个月	12个月
	-20℃	3.02	2.99	3.02	2.99	3.04
5℃							3.01	3.02	2.99	3.04
	25℃		2.98	2.96	2.93	2.72
30℃							2.97	2.80	N/A	N/A
	40℃		N/A	N/A	N/A	N/A

储存条件	多西他赛纯度(峰面积％)，通过HPLC得到
							起初	1个月	3个月	5个月	12个月
	-20℃	89.9	98.5	95.5	97.8	97.0
5℃							96.9	94.9	96.3	97.1
	25℃		96.5	94.0	95.6	94.5
30℃							95.0	95.3	N/A	N/A
	40℃		N/A	N/A	N/A	N/A

储存条件	平均微滴直径，通过激光散射测得(nm)
							起初	1个月	3个月	5个月	12个月
	-20℃	87	86.3	85.3	85.8	82.5
5℃							85.2	86.7	87.1	83.0
	25℃		83.5	91.0	100.1	168.8
30℃							106.2	N/A	N/A	N/A
	40℃		N/A	N/A	N/A	N/A

批号2(根据实例3制备)

储存条件	多西他赛浓度(mg/mL)，由HPLC得到
								起初	1个月	4个月	6个月
	-20℃	3.14	N/A	3.21	3.20
5℃								N/A	3.23	3.15
	25℃		N/A	3.24	3.06
30℃								N/A	2.62	3.00
	40℃		N/A	N/A	N/A

储存条件	多西他赛纯度(峰面积％)，由HPLC得到
								起初	1个月	4个月	6个月
	-20℃	99.1	N/A	97.9	96.1
5℃								N/A	97.7	96.0
	25℃		N/A	97.6	96.8
30℃								N/A	79.9	94.3
	40℃		N/A	N/A	N/A

储存条件	平均微滴直径，通过激光散射测得(nm)
								起初	1个月	4个月	6个月
	-20℃	93.0	N/A	93.2	93.1
5℃								N/A	95.3	92.0
	25℃		N/A	112.2	133.8
30℃								N/A	197.6	307.7
	40℃		N/A	N/A	N/A

批号3(根据实例2制备)

储存条件	多西他赛浓度(毫克/小瓶)，由HPLC得到
							起初	1个月	3个月
	5℃	1.62	1.42	1.61
25℃							1.27	1.50
	30℃		1.31	1.55
40℃							1.49	1.52

储存条件	多西他赛纯度(峰面积％)，由HPLC得到
							起初	1个月	3个月
	5℃	88.1	77.0	99.3
25℃							72.3	99.4
	30℃		73.7	97.0
40℃							77.1	97.0

储存条件	平均微滴直径，由激光激光散射测得(nm)
							起初	1个月	3个月
	5℃	208	213	185.1
25℃							228	172.0
	30℃		286	169.9
40℃							315	252.7

批号4(根据实例1制备)

储存条件	多西他赛浓度(毫克/小瓶)，由HPLC得到
							起初	1个月	3个月
	5℃	1.66	1.59	1.61
25℃							1.60	1.58
	40℃		1.58	1.53

储存条件	多西他赛纯度(峰面积)，由HPLC得到
							起初	1个月	3个月
	5℃	99.5	96.6	99.1
25℃							95.4	99.3
	40℃		93.9	95.7

储存条件	平均微滴直径，由激光散射测得(nm)
							起初	1个月	3个月
	5℃	124	119	123.4
25℃							125	143.5
	40℃		223	200.9

结论：对多批本发明经VES稳定的乳液进行测试，发现其在5℃或25℃下具有物理及化学稳定性。

实例6

在小鼠体内对多西他赛乳液进行急性毒性评价

目的：为测定接受了静脉内注射实例1的经VES稳定的多西他赛乳液的小鼠是否发生了急性毒性反应及为与TAXOTERE^TM(TX)调配物(包含一过敏原增溶剂聚山梨醇酯80的当前市售调配物)比较毒性。

方法：在第1天，对ICR小鼠尾部静脉注射经VES稳定的多西他赛乳液调配物且对其实施14天毒性观察。经14天后，将小鼠处死、称重、并从形态学上检测器官毒性。重构成经VES稳定的多西他赛乳液至3mg/mL(为约10倍于临床使用的多西他赛浓度)且以最大剂量体积投与(每次注射0.4mL)。

结果：以对于小鼠最大可注射剂量(120mg/kg)注射后14天内，经VES稳定的多西他赛乳液调配物在小鼠体内未显示急性毒性、体重减轻或器官形态学改变。

结论：基于该等结果，估计此经VES稳定的多西他赛乳液调配物在小鼠体内的最高无毒性耐受剂量或HNTD(US NCI的定义)为大于120mg/kg(360mg/m²)。对于TAXOTERE^TM调配物中的多西他赛，公开的鼠HNTD为小于285mg/m²而推荐的人类TAXOTERE^TM剂量为60至100mg/m²。此研究表明经VES稳定的乳液调配物至少像TAXOTERE^TM调配物一样在小鼠体内是安全的且可受到更佳耐受。

实例7

在豚鼠体内对新颖的多西他赛亲媒胶体乳液实施超敏反应研究

目的：作为本发明经VES稳定的多西他赛乳液调配物的系统安全性研究的一部分对超敏反应进行评价。

方法：使用豚鼠检测调配物超敏反应，以两种敏化剂量水平实施：经腹膜腔内给药1.5mg/kg及0.5mg/kg(与多西他赛的人类临床最大日剂量相等)。并列地将一0.9％NaCl溶液(生理盐水)用作一阴性对照并将牛白蛋白(2.5mg/只动物)作为一阳性对照。

结果：经末次腹膜腔内用检测品敏化十天后，通过静脉内投药方式用2倍剂量的经VES稳定的实例乳液调配物对豚鼠进行攻击并实施一小时观察。所有用此经VES稳定的多西他赛乳液调配物实施了敏化及攻毒测试的动物皆未显示任何过敏反应迹象。

结论：本发明经VES稳定的多西他赛乳液调配物在测试动物中未引起任何超敏反应且是非过敏原的。

实例8

多西他赛在小鼠S180肉瘤模型中的效力

目的：在一小鼠S180肉瘤肿瘤模型中比较一不含聚山梨醇酯80的实例1经VES稳定的多西他赛乳液调配物与包含聚山梨醇酯80的当前市售调配物TAXOTERE^TM(TX)的抗癌活性。

方法：经皮下用S180肉瘤细胞对雄性及雌性ICR小鼠进行接种。在9天内每隔一天使小鼠经静脉内注射接受检测品，然后将其处死并取出肿瘤进行重量测定。计算肿瘤抑制百分比作为抗癌剂效力指标。重复此实验以建立可复现性。

结果：在第一实验中，一阴性对照组(接受了生理盐水)得到1.48±0.50g的肿瘤重量，阳性对照组TX 10mg/kg及经VES稳定的多西他赛乳液调配物处理组以5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg接受了三种不同剂量。分别获得了0.68±0.26g、0.88±0.28g、0.49±0.22g、及0.26±0.11g的肿瘤重量。与阴性对照组比较，观察到显著的肿瘤减小，肿瘤抑制百分比分别为54.2％、40.1％、66.5％及82.4％。与阳性对照组比较，10及20 mg/kg经VES稳定的多西他赛乳液调配物组显示了进一步的肿瘤减小，其中20mg/kg组在统计学上显著不同于TX 10mg/kg组。第二实验对于阴性对照得到1.55±0.50g的肿瘤重量，对于阳性对照、经VES稳定的乳液调配物5mg/kg、经VES稳定的乳液调配物10mg/kg、经VES稳定的乳液调配物20mg/kg分别得到0.76+0.15g、0.95+0.25g、0.61+0.24g、0.42±0.14g的肿瘤重量。与阴性对照比较，观察到了在统计学上显著的肿瘤抑制，对于阳性对照、经VES稳定的乳液调配物5mg/kg、经VES稳定的乳液调配物10mg/kg、经VES稳定的乳液调配物20mg/kg肿瘤抑制百分比分别为51.2％、38.9％、60.4％及72.8％。与阳性对照比较，对于经VES稳定的乳液调配物20mg/kg及经VES稳定的乳液调配物10mg/kg组观察到了另外的肿瘤还原。经VES稳定的乳液调配物20mg/kg的肿瘤抑制百分比值在统计学上显著不同于10mg/kg TX调配物组。

结论：经VES稳定的乳液调配物以剂量依赖形式可重现地显示了抑制ICR小鼠体内小鼠S180肉瘤的显著的抗癌剂活性。此经VES稳定的乳液调配物至少与TAXOTERE^TM调配物一样有效。

实例9

多西他赛乳液亲媒胶体在小鼠H22肝细胞瘤模型中的抗癌剂活性

目的：评价实例1的经VES稳定的多西他赛乳液调配物在小鼠H22肝细胞瘤模型中的抗癌剂活性。

方法：用H22肝细胞瘤细胞经皮下对雄性及雌性ICR小鼠实施接种，每隔一天经由尾部静脉通过静脉内注射投与一检测品共9天，处死后取出肿瘤进行重量测定。计算肿瘤抑制百分比作为抗癌剂效力指标。重复此实验以得到可复现性。

结果：在第一实验中，阴性对照组(接受了生理盐水)得到1.261±0.255g的癌瘤重量，阳性对照组(以10mg/kg接受了TAXOTERE^TM调配物(TX))及以5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg的剂量水平经VES稳定的乳液调配物处理组分别具有0.56±0.24g、0.69±0.19g、0.51±0.15g及0.33±0.08g的肿瘤重量。与阴性对照组比较，获得一显著的肿瘤减小，肿瘤抑制百分比分别为51.7％、40.0％、56.0％及71.5％。与阳性对照组比较，10及20mg/kg经VES稳定的乳液调配物组显示了进一步的肿瘤减小，尤其是20mg/kg经VES稳定的乳液调配物。第二实验对于阴性对照得到1.08±0.26g的肿瘤重量而对于阳性对照、经VES稳定的乳液调配物5mg/kg、经VES稳定的乳液调配物10mg/kg、及经VES稳定的乳液调配物20mg/kg分别得到0.60±0.17g、0.74±0.10g、0.55±0.19g、0.38±0.09g。与阴性对照比较，观察到了在统计学上显著的肿瘤抑制，对于阳性对照、经VES稳定的乳液调配物5mg/g、经VES稳定的乳液调配物10mg/kg、及经VES稳定的乳液调配物20mg/kg肿瘤抑制百分比分别为44.5％、31.5％、49.5％及64.2％。与阳性对照比较，对于经VES稳定的乳液调配物20mg/kg及经VES稳定的乳液调配物10mg/kg组观察到了另外的肿瘤还原。经VES稳定的乳液调配物20mg/kg的肿瘤抑制百分比值在统计学上显著不同于10mg/kg TAXOTERE^TM调配物组。

结论：本发明经VES稳定的多西他赛乳液调配物以剂量依赖形式可复现性地显示了抑制ICR小鼠体内小鼠H22肝细胞瘤的抗癌剂活性。此经VES稳定的乳液调配物至少与TAXOTERE^TM调配物(以10mg/kg)一样有效。

实例10

多西他赛乳液在用MDAMB-435人类乳腺癌异种移植的裸小鼠中的效力

目的：比较不包含聚山梨醇酯80的本发明经VES稳定的多西他赛乳液调配物与包含聚山梨醇酯80的当前市售调配物TAXOTERE^TM(TX)在经异种移植的MDAMB-435人类乳腺癌模型中的抗癌剂活性。

方法：用MDAMB-435人类乳腺癌细胞对雌性裸小鼠(Balb/c)实施接种，并容许肿瘤生长至100至200mm³后实施处理。每隔两天经由尾部静脉通过静脉内注射对小鼠投与检测品共4次剂量，测量体重及肿瘤体积。25天后，将动物处死并测定肿瘤体积及重量。计算相对肿瘤体积(RTV)、相对肿瘤生长速度(T/C)及肿瘤抑制百分比作为抗癌剂效力指标用于统计学分析。

结果：在阴性对照组(接受生理盐水)、及接受5mg/kg及10mg/kG经VES稳定的乳液调配物的组中未观察到显著的体重变化，然而接受10mg/kg TX及20mg/kg经VES稳定的乳液调配物的组有显著的体重损失。研究期间在任何组中皆无死亡现象。与阴性对照组比较，在处理(P小于0.01至0.001)10天后，经VES稳定的乳液调配物(20、10及5mg/kg)组及TX 10mg/kg组显示了显著的肿瘤体积减小。对于阴性对照组，RTV为7.2。对于经VES稳定的乳液调配物20mg/kg、经VES稳定的乳液调配物10mg/kg、经VES稳定的乳液调配物5mg/kg及TX 10mg/kg组，RTV为0.16、0.24、1.8及0.23，T/C为2.2％、3.4％、25％及3.2％，平均肿瘤重量(25天后)为0.012g、0.028g、0.22g及0.024g，且肿瘤抑制百分比分别为98.5、96.4、72.3及96.9。与使用相同剂量(10mg/kg)的TX比较，根据RTV、T/C及肿瘤抑制百分比经VES稳定的乳液调配物是同样有效的，但根据体重此经VES稳定的乳液调配物显得较TX毒性更低。根据RTV及T/C，可观察到经VES稳定的乳液调配物20mg/kg与TX相比达成额外的肿瘤减小。

结论：经VES稳定的乳液调配物以剂量依赖形式显示了抑制裸小鼠(Balb/c)体内异种移植的MDAMB-435人类乳腺癌的显著的抗癌剂活性。此经VES稳定的乳液调配物至少与TAXOTERE^TM调配物一样有效。

实例11

对一经VES稳定的本发明多西他赛乳液调配物进行的注射位点处静脉刺激研究

目的：评价实例1的VES稳定的多西他赛乳液调配物的静脉刺激可能性，并证明注射位点处的局部安全性。

方法：使用标准兔边缘耳静脉模型，以1.0mL/分钟的速度及最大临床多西他赛输注浓度(0.06mg/mL)输注经VES稳定的乳液调配物，每只兔30mL。每天实施一次注射，连续三天。对照组用注射用5％右旋糖溶液(D5W)实施输注。

结果：在输注期间，动物保持安静，且呼吸稳定。每次输注后，在注射位点未观察到浮肿或发红。末次输注48小时后，将动物处死并自注射位点下游区段取出带有周围组织的边缘耳静脉用于组织病理学检验。未观察至组织炎症、变性、坏死或其他刺激迹象。

结论：经VES稳定的乳液调配物未引起静脉刺激且可满足注射位点安全性需要。

实例12

新颖的多西他赛乳液的溶血可能性调查

目的：测定实例1的经VES稳定的多西他赛乳液调配物的溶血可能性。据报告，聚山梨醇酯80是当前市售多西他赛调配物(TAXOTERE^TM)中的亦应原组份。

方法：将2％兔红血细胞(RBC)悬浮于一包含实例1的经VES稳定的乳液调配物的生理盐水溶液中，在活体外目测溶血或凝集。将经VES稳定的乳液调配物调节至临床使用浓度并以多种比例与一2％兔RBC悬浮液混合；在37℃下对混合物实施3小时培养并观察溶血及凝集。

结果：在任何混合比例下皆未观察到溶血或凝集。

结论：经VES稳定的乳液调配物是非溶血性的。

实例13

以如下述组成制备一经VES稳定的紫杉醇悬浮液调配物(表1.4)。

表1.4

组份	％w/w
		紫杉醇	0.5
蛋卵磷脂，USP/EP	8.8
		胆固醇，NF	1.2
维生素E琥珀酸酯，USP	3.6
		蔗糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过类似于实例1的双重均质化技术制备经VES稳定的紫杉醇悬浮液调配物。平均颗粒低于200nm且悬浮液足够稳定以实施冻干。若无VES，则根据此组合物及制备方法不能获得一稳定的悬浮液。

实例14

以一如下述组成制备另一经VES稳定的多西他赛乳液调配物(表1.5)。

表1.5

组份	％w/w
		多西他赛	0.1至1.0
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		右旋糖，USP/NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过如实例1中所述双重均质化技术制备经VES稳定的多西他赛乳液调配物。

实例15

以一如下述组成制备一经VES稳定的多西他赛悬浮液调配物(表1.6)。

表1.6

组份	％w/w
		多西他赛	0.5
卵磷脂，USP/EP	8.8
		胆固醇，NF	1.2
维生素E琥珀酸酯，USP	3.6
		蔗糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过类似于实例1中的双重均质化技术制备经VES稳定的多西他赛悬浮液调配物。

实例16

以一下述组成制备一经VES稳定的紫杉醇乳液调配物(表1.7)。

表1.7

组份	％w/w
		紫杉醇	0.1至1.0
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		右旋糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过如实例1中所述双重均质化技术制备经VES稳定的紫杉醇乳液调配物。

实例17

以一下述组成制备一经VES稳定的伊曲康唑乳液调配物(表1.8)。

表1.8

组份	％w/w
		伊曲康唑	0.1至1.0
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		蔗糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过如实例1中所述双重均质化技术制备经VES稳定的伊曲康唑乳液调配物。

实例18

以一下述组成制备一经VES稳定的两性霉素B乳液调配物(表1.9)。

表1.9

组份	％w/w
		两性霉素B	0.1至1.0
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		蔗糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过如实例1中所述双重均质化技术制备经VES稳定的两性霉素B乳液调配物。

实例19

以一下述组成制备一经VES稳定的伏立康唑乳液调配物(表1.10)。

表1.10

组份	％w/w
		伏立康唑	0.1至1.0
中链甘油三酯，EP	4
		大豆油，USP	4
卵磷脂，USP/EP	10
		胆固醇，NF	0.6
维生素E琥珀酸酯，USP	0.3
		右旋糖，NF	17.5
去离子水，补足至	100

通过如实例1中所述双重均质化技术制备经VES稳定的伏立康唑乳液调配物。

此说明书中提及的及/或申请资料单中列示的所有上述美国专利、美国专利公开申请案、美国专利申请案、外国专利、外国专利申请案及非专利出版物的全部内容皆以引用的方式并入本文中。

由上述应了解，尽管本文所阐述的本发明具体实施例用于阐释目的，然而，仍可作出多种改动且不违背本发明的要旨及范围。因此，本发明仅受随附权利要求书的限制。

Claims (19)

1、一种包含微油滴于水性介质中的水包油乳液，其中

所述微油滴包含较大量的实质上呈水不溶性的药理学活性剂，所述微滴的平均直径不大于约1微米，

所述乳液通过维生素E琥珀酸酯进行稳定，且

所述乳液具有介于-20mV与-50mV之间的ζ电位。

2、如权利要求1所述的乳液，其中所述乳液通过过滤除菌。

3、如权利要求1或权利要求2所述的乳液，其中所述乳液的油相在环境温度下为液体或不含结晶的固体且其中所述药理学活性剂实质上溶解于所述油相中。

4、如权利要求1或权利要求2所述的乳液，其中所述药理学活性剂为多西他赛(docetaxel)或紫杉醇(paclitaxel)。

5、如权利要求1所述的乳液，其通过下述步骤制备：

a.在水中对VES实施均质化以形成亚微米VES悬浮液，

b.将所述实质上呈水不溶性的药理学活性剂溶解于包含至少一可注射油及至少一可注射磷脂油的油溶液中以形成油相，

c.合并所述VES悬浮液、所述油相及视情况其他医药上可接受的成份，及

d.均质化所述混合物以生成所述乳液。

6、如权利要求1所述的乳液，其中所述药理学活性剂为选自由下列药物组成之群的水不溶性药物：抗瘤药、抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗感染药、消炎药、解酸剂、抗肾上腺素能药、抗胆碱能药、抗凝聚剂、解酒药、抗过敏药、镇痛药、抗心律不齐药、抗霉菌药、抗精神病药物、止痒剂、抗抑郁药、抗高血压药、麻醉剂、抗糖尿病药、抗激素、激素类、用于脂质病症的药物、用于免疫系统病症的药物、用于代谢病症的药物及用于血液疾病的药物。

7、一种包含实质上呈水不溶性的药理学活性剂且实质上不含水的固体组合物，其中

所述固体组合物通过自权利要求1所述的乳液除去水而制备，

所述固体组合物可用水重新再水化以形成适于注射的乳液，且

所述重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约1微米。

8、一种包含多西他赛或紫杉醇、VES、至少一可注射油、可注射磷脂类及水的水包油乳液，其中

所述乳液具有介于-20mV与-50mV之间的ζ电位，

所述乳液微滴的平均直径小于200nm，且

多西他赛或紫杉醇与油的重量比不低于1∶50。

9、如权利要求8所述的乳液，其中

a.多西他赛或紫杉醇在0.1至1重量％浓度范围内，

b.维生素E琥珀酸酯在0.01至5重量％浓度范围内，

c.植物油在1至10重量％浓度范围内，

d.视情况，中链甘油三酯油在1至10重量％浓度范围内，

e.磷脂在1至20重量％浓度范围内，

f.视情况，胆固醇在0.01至5重量％浓度范围内，

g.水在40至90重量％浓度范围内，且

h.所述乳液的pH值为约5至9。

10、如权利要求9所述的乳液，进一步包含5至50重量％浓度范围选自右旋糖、蔗糖、乳糖及其混合物的填充剂。

11、一种包含多西他赛或紫杉醇且实质上不含水的固体组合物，其中

所述固体组合物通过自权利要求8所述的乳液除去水而制备，

所述固体组合物可用水再水化以形成适于注射的乳液，且

所述重新形成的乳液微滴的平均直径不大于约1微米。

12、如权利要求11所述的固体组合物，其包含：

a.在0.2至3重量％浓度范围内的多西他赛或紫杉醇，

b.在0.1至12重量％浓度范围内的维生素E琥珀酸酯，

c.在1.1至21.9重量％浓度范围内的植物油，

d.视情况，在1.1至21.9重量％浓度范围内的中链甘油三酯油，

e.在2.7至54.8重量％浓度范围内的磷脂，

f.视情况，在0.2至3.3重量％浓度范围内的胆固醇，及

g.在4.7至93.2重量％浓度范围内的填充剂，其中所述填充剂为右旋糖、蔗糖、乳糖或其混合物。

13、一种如权利要求1至6及8至10中任一权利要求所述的乳液或如权利要求7、11及12中任一权利要求之组合物在制备用于治疗易感性肿瘤之医药中之用途。

14、如权利要求13所述的用途，其中所述医药通过选自由静脉内、腹内、动脉内、关节内、囊内、子宫颈内、颅内、导管内、硬膜内、病损内、小房内、腰髓内、壁内、眼球内、手术区中、顶区内、腹膜内、胸膜内、肺内、脊柱内、胸腔内、气管内、鼓室内、子宫内、及心室内投药组成之群的注射途径、通过口服及通过眼用滴剂形式的滴注法投与。

15、一种制备用于递送实质上呈水不溶性的药理学活性剂的经VES稳定的乳液的方法，所述方法包括：

a.在水中对VES实施均质化以形成亚微米VES悬浮液，

b.将所述实质上为水不溶性的药理学活性剂溶解于包含至少一可注射油及至少一可注射磷脂油的溶液中以形成油相，

c.合并所述VES悬浮液、所述油相及视情况其他医药上可接受的成份，及

d.均质化所述混合物以生成所述乳液。

16、一种悬浮液，其包含分散于水性介质中的非晶形或结晶药理学活性剂的亚微米固体颗粒并经VES稳定，其中所述固体颗粒实质上不含液体油、具有低于200nm的平均直径及介于-20mV与-50mV之间的ζ电位。

17、如权利要求16所述的悬浮液，其中所述药理学活性剂为多西他赛或紫杉醇，且其中所述悬浮液包含约0.1至约1.0重量％浓度范围的多西他赛或紫杉醇、约5至约15重量％浓度范围的卵磷脂、约0.5至约2重量％浓度范围的胆固醇、约0.1至约5重量％浓度范围的VES、约10至约20重量％浓度范围的选自蔗糖、右旋糖、乳糖、及其混合物的填充剂，和水。

18、一种固体组合物，其包含：约1.3至约2.0重量％浓度范围的多西他赛、约1至约15重量％浓度范围的维生素E琥珀酸酯、约22至约32重量％浓度范围的选自大豆卵磷脂及蛋卵磷脂的磷脂、约1至约5重量％浓度范围的胆固醇、及约35至约75重量％浓度范围的选自右旋糖、蔗糖、乳糖及其混合物的填充剂。

19、一种制备包含药理学活性剂的悬浮液的方法，所述方法包括：

(1)均质化VES水性悬浮液以形成一VES亚微米悬浮液，

(2)将药理学活性剂、磷脂类及胆固醇溶解于乙醇中，并随后除去乙醇以生成固体块，

(3)合并所述VES悬浮液及所述固体块、水及视情况填充剂以形成粗制悬浮液，及

(4)均质化所述粗制悬浮液以形成亚微米悬浮液。