CN101011347A - 一种含铂类化合物及拓扑酶抑制剂的缓释注射剂 - Google Patents
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Abstract
含铂类化合物和/或拓扑酶抑制剂的缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括选自奈达铂、卡培他滨、卡铂、顺铂等的铂类化合物和/或拓扑酶抑制剂抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp－3000cp(20℃－30℃时)，选自羧甲基纤维素钠等；缓释辅料选自p(LAEG－EOP)或p(DAPG－EOP)等聚磷酸酯共聚物或聚磷酸酯与PLA、聚苯丙生、PLGA、聚(芥酸二聚体－癸二酸)的共聚或共混物；拓扑酶抑制剂选自喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙；抗癌组合物还制成缓释植入剂，瘤内或瘤周注射或放置可维持有效药物浓度达60天以上，还能够明显降低药物的全身反应，并选择性地增强放化疗等非手术疗法的疗效。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种含铂类化合物和/或拓扑酶抑制剂的缓释注射剂及其制备方法，属于药物技术领域。
(二)背景技术
作为一类常用的化疗药物，铂类化合物已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，而且作用效果较为明显。然而，其显著的毒性反应极大地限制了该类药物的广泛应用。
由于实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度，参见孔庆忠等“瘤内放置喜树碱加系统喜树碱治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)：76-82)。另外，肿瘤间质中的血管、结缔组织、基质蛋白、纤维蛋白及胶原蛋白等不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等“细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响”《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)：2497-503))。所以，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物局部应用可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入等手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及昂贵的费用常常影响其有效的实施。
另外，许多肿瘤细胞内的DNA修复功能在化疗之后明显增加。后者常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其浸润性生长”(参见梁等“抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外浸润能力并伴有基因表达的改变”《国际癌症杂志》111期484-93页(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)：484-93))。
因此，研究既方便操作，能在肿瘤局部维持高的药物浓度又能增加肿瘤细胞对药物的敏感程度的制剂和方法便成为当前一个重要课题。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种含铂类化合物和/或拓扑酶抑制剂的抗癌药物缓释剂，具体而言，是一种含铂类化合物和/或拓扑酶抑制剂的缓释注射剂或缓释植入剂。
铂类化合物作为一类新的抗癌药物，国内外已广泛用于治疗多种实体肿瘤。然而在应用过程中，其明显的全身毒性极大地限制了该药的应用。
为有效提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度，人们研究了含铂类化合物的药物缓释系统，包括磁性微球(见：中国专利号CN200410044113.8；CN200410009233.4)、缓释微球(囊)(见：中国专利号CN200410023746.0)和纳米微粒(见：中国专利号CN200410099292.5；CN200510002387.5)等。然而，固体缓释植入剂(中国专利号ZL96115937.5；ZL97107076.8；CN200410084621.9)、带放射源的微型植入器(中国专利号CN200510011250.6)、缓释微球(中国专利号ZL00809160.9；美国专利US5,651,986)均存在不容易操作、疗效差、并发症多等问题。除此之外，许多实体肿瘤对抗癌药包括铂类化合物的敏感性较差，且在治疗过程中容易产生耐药性。
本发明发现，拓扑酶抑制剂与铂类化合物合用可使其抗癌作用相互加强；除此之外，将铂类化合物与拓扑酶抑制剂的组合制成抗癌药物缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)不仅能够极大地提高肿瘤局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的药物浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物注射、减少手术操作的并发症、降低病人的费用。以上意外发现构成本发明的主要内容。
本发明还发现，具有抗癌活性的成分而言，并非所有缓释辅料均可达到有效释放的缓释效果。药用辅料有数百种以上，具有缓释作用的药用辅料，特别是能将不同药物在人体或动物体内于一定的时间内缓慢释放的药用辅料必须经过大量创造性的实验才能获得，特定的缓释辅料与可被缓释药物的组合的选择需要经过大量的创造性劳动才能确定。释放过慢不足以获得有效药物浓度，因而不能有效杀死肿瘤细胞；若释放过快会造成突释，则容易引起全身毒性反应，如聚苯丙生(A.J.Domb等，Biomaterials(1995)，16(14)：1069-1072；Wenbin Dang等，Journal of Controlled Release(1996)，42：83-92；Eric P.Sipos等，Cancer Chemother Pharmacol(1997)，39：383-389；Lawrence K.Fung等，CancerResearch(1998)，58：672-684)。相关数据，特别是动物体内释放特性的数据需要经过体内外大量创造性的实验才能获得，并非经过有限的实验就能确定，具有非显而易见性。
本发明发现，聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)等磷酸酯高分子聚合物能将本发明的有效成分平稳缓慢释放，释放周期40到100天以上。且无突释，特别是与聚乳酸等糖酐类高分子混合或共聚。以上发现解决了现有缓释制剂的突释和过快释放的不足，能够缓慢释药40-100天以上。以上发现构成本发明的主要特征。
本发明铂类化合物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分 0.5-60％
缓释辅料 40-99％
助悬剂 0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为铂类化合物和拓扑酶抑制剂。
铂类化合物可为，但不限于，铂类化合物选自下列之一或其组合：顺铂(顺氯氨铂、DDP)、卡铂(Carboplatin，碳铂)、环铂(Cycloplatin)、庚铂(sunplatinum)、得那铂(氮烯咪胺；氮烯唑胺；甲嗪咪唑胺；达卡巴嗪)、环戊胺铂、铂蓝、环丙胺铂、乙二胺丙二酸铂、僧尼铂、恩洛铂(Enloplatin)、环硫铂(环乙二胺硫酸铂，Sulfatodiaminocyclohexane platinum，SHP)、顺螺铂(螺磺铂胺)、右奥马铂(Dexormaplatin)、异丙铂(Iproplatin)、洛铂(Lobaplatin，乐铂)、米铂(Miboplatin)、皮卡铂(picoplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥马铂(Ormaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin，Oxaloplatin)、司铂(Sebriplatin，briplatin)、螺铂(Spiroplatin)或折尼铂(Zeniplatin)。
以上铂类化合物以顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂为优选。
上述铂类化合物在组合物中的重量百分比可为0.1％-50％，以1％-30％为佳，5％-20％为最佳
拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合：喜树硷(camptothecin，CPT)、喜树硷的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-硝基喜树硷(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(7-ethyl-10-[4-(1-pyperidino)-1-piperidino]carbonyloxycamptothecin，CPT-11)、10-羟基-喜树硷(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜树硷(Homocamptothecins)、亚甲二氧基喜树硷(10，11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树硷(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-cpT-glycinate ester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊甙(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮(Genistein)、14-羟柔红霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4’-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道诺红菌素(4-demeth oxydaunorubicin)、地托比星、阿霉素、表阿霉素、7-O-甲基诺加-4’-表阿霉素(7-o-methylnogallol-4’-epiadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊达比星(idarubicin，IDA)、罗多比星、流柔比星(Leurubicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸盐，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD 32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionic acid，XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素(N-(2-Chloroethyl)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD 312)、吡唑[1，5-a]吲哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5；二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-1，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-1-yl)propane，ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-1-yl)butane，ICRF-193)、双二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine)；苏拉明(Suramin)，脱氧鸟苷(Deoxyguanosine)，石胆酸(lithocholic acid，LCA)或叠氮化钠(sodium azide)。
在上述拓扑酶抑制剂中，以喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星或多柔比星为优选。拓扑酶抑制剂在组合物中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从1％-50％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。均为重量百分比。
抗肿瘤药物在药物缓释微球中的重量百分比为0.5％-70％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。当联合应用时，铂类化合物与铂类化合物拓扑酶抑制剂的重量比为1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1和2-1∶1为优选，1∶1为最优选。
本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比：
1-40％的顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂与2-40％的喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星或多柔比星的组合。
缓释辅料粘度范围IV(dl/g)0.05～1.8，以0.1～1.4为优选，以0.1～1.4为最优选。本发明所用的缓释辅料选自聚磷酯(polyphosphoesters)、聚磷酸酯(polyphosphate)、聚亚磷酸酯(polyphosphite)、聚膦酸酯(polyphosphonate)、聚脂环磷酸酯(poly(cycloaliphatic phosphoester))、磷酸乙酯(EOP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯，80/20)(p(BHET-EOP/TC，80/20))、p(BHET-EOP/TC，50/50)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯(p(LAEG-EOP))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p(DAPG-EOP))、反(式)-1，4-二甲基环己烷(trans-1，4-cyclohexanedimethanil，CHDM)、己基二氯代磷酸酯(hexyl phosphorodichloridate，HOP)、4-二甲胺基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐，80/20)(p(BHDPT-EOP/TC，80/20))、p(BHDPT-EOP/TC，50/50)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷磷酸乙酯)(p(CHDM-HOP))、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))中的一种或其组合。
上述磷酸酯中以p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)、p(CHDM-EOP)为优选。
本发明所用的缓释辅料还选自上述磷酸酯与外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶的共混或共聚物。
助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-80,000为优选，以30,000-50,000为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-100,000为优选，以30,000-50,000为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000为优选，以30,000-50,000为最优选；乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，优选25/75-75/25(重量)，最优选75∶25。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90％和90-10％。当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA，PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。
除上述辅料外，还可选用其他物质见美国专利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。
助悬剂的含量因溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量、注射剂的制备方法及助悬剂的种类及其组成而定，如，羧甲基纤维素钠可为0.5-5％，但以1-3％为优选，甘露醇和/或山梨醇为5-30％，但以10-20％为优选，而吐温20、吐温40或吐温80为0.05-2％，但以0.10-0.5％为优选。多数情况下，缓释微粒由有效成分与缓释辅料组成，溶媒为特殊溶媒。当溶媒为普通溶媒时，所悬浮之药物或缓释微球(或微囊)则由有效成分、缓释辅料和/或助悬剂组成。换言之，当缓释微粒(A)中的助悬剂为“0”时，溶媒(B)为特殊溶媒，当缓释微粒(A)中的助悬剂不为“0”时，溶媒(B)可为普通溶媒或特殊溶媒。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。
普通溶媒可为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，药典有相应规定；本发明所指的特殊溶媒为含助悬剂的普通溶媒，助悬剂可为，但不限于，羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40和吐温80之一或其组合。特殊溶媒中助悬剂的含量为0.1-30％体积重量百分比，优选如下：
(a)0.5-5％羧甲基纤维素钠；或
(b)0.5-5％羧甲基纤维素钠和0.1-0.5％吐温80；或
(c)5-20％甘露醇；或
(d)5-20％甘露醇和0.1-0.5％吐温80；或。
(e)0.5-5％羧甲基纤维素钠、5-20％山梨醇和0.1-0.5％吐温80。
上述均为体积重量百分比，单位体积的普通溶媒中含助悬剂的重量，如g/ml，kg/L下同
注射剂的制备包括缓释微球或药物微粒的制备、溶媒的制备以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮，最后制成注射剂。
其中，缓释微球或药物微粒可用若干种方法制备：如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、冷冻(干燥)粉碎法、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂。悬浮药物或缓释微球(或微囊)的粒径因具体需要而定，可为，但不限于，1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选。药物或缓释微球可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸。缓释辅料为上述生物可容性、可生物降解或非生物降解多聚物。
溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，但必须严格按照有关标准。特殊溶媒需考虑到助悬剂的种类及其组成、溶媒所悬浮的药物、缓释微球(或微囊)的组成、性质及其需要量及注射剂的制备方法，如将羧甲基纤维素钠(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐温80(0.1％)溶于生理盐水中得相应得溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃时)。
本发明发现影响药物和/或缓释微球悬浮和/或注射的关键因素是溶媒的黏度，黏度越大，悬浮效果越好，可注射性越强。这种意外发现构成了本发明的主要指数特征之一。溶媒的黏度取决于助悬剂的黏度，助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，优选1000cp-3000cp(20℃-30℃时)，最优选1500cp-3000cp(20℃-30℃时)。按照此条件所制得的溶媒的黏度为10cp-650cp(20℃-30℃时)，优选20cp-650cp(20℃-30℃时)，最优选60cp-650cp(20℃-30℃时)。
注射剂的制备有多种方法，一种是将助悬剂为“0”的缓释微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；另一种是将助悬剂不为“0”的缓释微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相应的缓释微粒注射剂；再一种是将缓释微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助悬剂混匀，得到相应的缓释微粒注射剂。除外，还可先将缓释微粒(A)混于特殊溶媒中制得相应的混悬液，然后用真空干燥等办法去除混悬液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混悬，得到相应的缓释微粒注射剂。以上方法只是用于说明而非限制本发明。值得注意的是，悬浮药物或缓释微球(或微囊)在注射剂中的浓度因具体需要而定，可为，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml为优选，以50-200mg/ml最优选。注射剂的黏度为50cp-1000cp(20℃-30℃时)，优选100cp-1000cp(20℃-30℃时)，最优选200cp-650cp(20℃-30℃时)。此黏度适用于18-22号注射针头和特制的内径更大的(至3毫米)注射针头。
注射剂的应用包括缓释微球或药物微粒的应用、溶媒的应用以及缓释微球或药物微粒在溶媒中悬浮后制成的注射剂的应用。
微球用于制备缓释注射剂，如混悬型缓释注射剂、凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。在各种注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选。混悬型缓释注射剂是将含有效成分的药物缓释微球或药物微粒悬浮于溶媒中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液；嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000))作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在1-300um，但以20-200um为优选，30-150um最优选；凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。
溶媒的应用主要指特殊溶媒的应用在于有效悬浮、稳定和/或保护各种药物或缓释微球(或微囊)，从而制备相应的注射剂。特殊溶媒的应用会使所制得的注射剂具有更好的注射性、稳定性及较高的黏度。
注射剂的应用是用高粘度的特殊溶媒将含药微粒，特别是缓释微粒，制成相应的缓释注射剂，从而使相应的药物能够以注射的方式输入所需药物的病人或哺乳动物体内。所注入的药物可为，但不限于，上述药物微粉或药物缓释微粒。
注射剂的给药途径取决于多种因素。对于非增生性病变，可经静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)、组织内、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。对于增生性病变，如实体肿瘤，虽然可经上述途径给药，但以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。
为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，也可经多种途径联合给予，如静脉、淋巴管、皮下、肌肉、腔内(如腹腔、胸腔、关节腔内及椎管内)或选择性动脉注射的同时结合局部注射。如此联合给药特别适用于对实体肿瘤。如瘤内、瘤周注射的同时结合全身注射。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物，主要为缓释注射剂。
本发明抗癌药物缓释剂的又一种形式是抗癌药物缓释剂为缓释植入剂。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。
缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。
缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法：如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，干燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。
缓释剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。
本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。
缓释植入剂的应用及增效方式同抗癌缓释注射剂，即局部放置的化疗增效剂与其它途径给药的抗癌药物的联合、局部放置的抗癌药物与其它途径给药的化疗增效剂的联合、局部放置的抗癌药物与局部放置的化疗增效剂的联合。其中局部应用的抗癌药物与化疗增效剂可单独或联合生产、包装、销售、使用。包装指药物对辅料而言的载药过程以及含药缓释剂对运输和/或储存而言的内外包装。载药过程包括，但不限于，称量、溶解、混合、干燥、成形、包衣、喷雾、制粒等。如抗癌药物和拓扑酶抑制剂可分别制粒后再按需要混在一起制成可种剂型，这一过程至少包括制粒和成形。
缓释植入剂中的抗癌有效成分的用量可参照缓释注射剂。但优选如下：
(1)1-40％的顺铂或卡铂与2-40％的喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星或多柔比星的组合；或
(2)1-40％的奈达铂或奥沙利铂与2-40％的喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星或多柔比星的组合。
以上均为重量百分比。
本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。
通过如下试验和实施例对本发明的技术方法作进一步的描述：
试验1、不同方式应用顺铂后的局部药物浓度比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至1厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。测定不同时间肿瘤内药物含量(％)，结果表明，顺铂经不同方式应用后的局部药物浓度差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。这一发现构成本发明的重要特征。以下的相关抑瘤试验进一步证实了这一点。
试验2、不同方式应用顺铂后的体内抑瘤作用比较
以大白鼠为试验对象，将2×105个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分组。每组剂量均为5mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果。结果表明，顺铂经不同方式应用后的抑瘤作用差异显著，局部给药能够明显提高并有效维持肿瘤所在部位的有效药物浓度，其中以瘤内放置缓释植入剂和瘤内注射缓释注射剂的效果最好。然而，瘤内注射缓释注射剂操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。
试验3、铂类化合物及拓扑酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为5mg/kg，铂类化合物为30mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表1)。
表1
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 50 | ＜0.05 |
| 3(6) | 喜树碱 | 46 | ＜0.01 |
| 4(6) | 羟基喜树碱 | 52 | ＜0.01 |
| 5(6) | 勒托替康 | 48 | ＜0.01 |
| 6(6) | 拓扑替康 | 44 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+喜树碱 | 72 | ＜0.001 |
| 8(6) | 铂类化合物+羟基喜树碱 | 78 | ＜0.001 |
| 9(6) | 铂类化合物+勒托替康 | 82 | ＜0.001 |
| 10(6) | 铂类化合物+拓扑替康 | 80 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(顺铂)及拓扑酶抑制剂(喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验4、铂类化合物和拓扑酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个结肠癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为5mg/kg，铂类化合物为20mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表2)。
表2
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 58 | ＜0.05 |
| 3(6) | 喜树碱 | 50 | ＜0.05 |
| 4(6) | 羟基喜树碱 | 48 | ＜0.05 |
| 5(6) | 拓扑替康 | 56 | ＜0.05 |
| 6(6) | 依力替康 | 52 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+喜树碱 | 80 | ＜0.01 |
| 8(6) | 铂类化合物+羟基喜树碱 | 84 | ＜0.01 |
| 9(6) | 铂类化合物+拓扑替康 | 86 | ＜0.01 |
| 10(6) | 铂类化合物+依力替康 | 80 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(卡铂)及拓扑酶抑制剂(喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、依力替康)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验5、铂类化合物及拓扑酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个直肠癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为5mg/kg，铂类化合物为30mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表3)。
表3
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 48 | ＜0.05 |
| 3(6) | 喜树碱 | 50 | ＜0.01 |
| 4(6) | 羟基喜树碱 | 52 | ＜0.01 |
| 5(6) | 依力替康 | 48 | ＜0.01 |
| 6(6) | 拓扑替康 | 52 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+喜树碱 | 72 | ＜0.001 |
| 8(6) | 铂类化合物+羟基喜树碱 | 78 | ＜0.001 |
| 9(6) | 铂类化合物+依力替康 | 82 | ＜0.001 |
| 10(6) | 铂类化合物+拓扑替康 | 84 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(奈达铂)及拓扑酶抑制剂(喜树碱、羟基喜树碱、依力替康、拓扑替康)在该浓度单独应用时对肝癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验6、铂类化合物和拓扑酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个颈部肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为5mg/kg，铂类化合物为30mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。结果见表4。
表4
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 58 | ＜0.05 |
| 3(6) | 喜树碱 | 50 | ＜0.05 |
| 4(6) | 羟基喜树碱 | 48 | ＜0.05 |
| 5(6) | 拓扑替康 | 56 | ＜0.05 |
| 6(6) | 依力替康 | 52 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+喜树碱 | 88 | ＜0.01 |
| 8(6) | 铂类化合物+羟基喜树碱 | 82 | ＜0.01 |
| 9(6) | 铂类化合物+拓扑替康 | 84 | ＜0.01 |
| 10(6) | 铂类化合物+依力替康 | 90 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(奥沙利铂)及拓扑酶抑制剂(喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、依力替康)在该浓度单独应用时对食道癌、胃癌等多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验7、铂类化合物和拓扑酶抑制剂(缓释植入剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个胃癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为10mg/kg，铂类化合物为10mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。结果见表5。
表5
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 50 | ＜0.05 |
| 3(6) | 喜树碱 | 58 | ＜0.01 |
| 4(6) | 羟基喜树碱 | 56 | ＜0.01 |
| 5(6) | 依力替康 | 46 | ＜0.01 |
| 6(6) | 拓扑替康 | 50 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+喜树碱 | 86 | ＜0.001 |
| 8(6) | 铂类化合物+羟基喜树碱 | 84 | ＜0.001 |
| 9(6) | 铂类化合物+依力替康 | 78 | ＜0.001 |
| 10(6) | 铂类化合物+拓扑替康 | 80 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(奥沙利铂)及拓扑酶抑制剂(喜树碱、羟基喜树碱、依力替康、拓扑替康)在该浓度单独应用时对肝癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
试验8、铂类化合物和拓扑酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为15mg/kg，铂类化合物为10mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果。结果见表6。
表6
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 58 | ＜0.05 |
| 3(6) | 喜树碱 | 50 | ＜0.05 |
| 4(6) | 羟基喜树碱 | 48 | ＜0.05 |
| 5(6) | 拓扑替康 | 56 | ＜0.05 |
| 6(6) | 依力替康 | 52 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+喜树碱 | 78 | ＜0.01 |
| 8(6) | 铂类化合物+羟基喜树碱 | 80 | ＜0.01 |
| 9(6) | 铂类化合物+拓扑替康 | 88 | ＜0.01 |
| 10(6) | 铂类化合物+依力替康 | 82 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(顺铂)及拓扑酶抑制剂(喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、依力替康)在该浓度单独应用时对脑肿瘤肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用
试验9、铂类化合物及拓扑酶抑制剂(缓释注射剂)的抑瘤作用
以大白鼠为试验对象，将2×105个肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)、单药治疗组、联合治疗组。药物经瘤内注射。拓扑酶抑制剂为5mg/kg，铂类化合物为30mg/kg。治疗后第20天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表7)。
表7
| 试验组(n) | 所受治疗 | 肿瘤抑制率(％) | P值 |
| 1(6) | 对照 | - | |
| 2(6) | 铂类化合物 | 56 | ＜0.05 |
| 3(6) | 依托泊甙 | 48 | ＜0.01 |
| 4(6) | 替尼泊甙 | 42 | ＜0.01 |
| 5(6) | 氨柔比星 | 58 | ＜0.01 |
| 6(6) | 多柔比星 | 48 | ＜0.01 |
| 7(6) | 铂类化合物+依托泊甙 | 78 | ＜0.001 |
| 8(6) | 铂类化合物+替尼泊甙 | 74 | ＜0.001 |
| 9(6) | 铂类化合物+氨柔比星 | 80 | ＜0.001 |
| 10(6) | 铂类化合物+多柔比星 | 86 | ＜0.001 |
以上结果表明，所用铂类化合物(卡铂)及拓扑酶抑制剂(依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、多柔比星)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。
进一步研究表明，喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康等拓扑酶抑制剂与顺铂、卡铂或奈达铂合用对胰腺癌、直结肠癌、食道癌、胃癌等多种同样具有明显的增效作用(P＜0.05)。
总之，所用铂类化合物和/或各种拓扑酶抑制剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的有效成分为任意一种铂类化合物和/或任意一种拓扑酶抑制剂的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。
缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。
(四)具体实施方式
实施例1.
将80、80和80mg p(BHET-EOP/TC)(BHET-EOP∶TC为80∶20)共聚物分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入20mg顺铂、20mg喜树碱、10mg顺铂和10mg喜树碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20％顺铂、20％喜树碱、及10％顺铂和10％喜树碱的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为60-70天，在小鼠皮下的释药时间为65天以上。
实施例2.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所用辅料为50∶50的p(BHET-EOP/TC)，含抗癌有效成分及其重量百分比为：
(1)2-30％的喜树碱或羟基喜树碱；
(2)5-40％的顺铂或卡铂；或
(3)5-40％的顺铂或卡铂与1-20％的喜树碱的组合。
实施例3.
将70mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙及丙三个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向三个容器中加入30mg顺铂、30mg羟基喜树碱、25mg顺铂和5mg羟基喜树碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％顺铂、30％羟基喜树碱、25％顺铂和5％羟基喜树碱的注射用微球。将干燥后的微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为65-70天，在小鼠皮下的释药时间为70天左右。
实施例4
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，但所不同的是p(LAEG-EOP)的分子量峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为：
(1)5-30％的喜树碱、羟基喜树碱或依力替康；或
(2)5-60％的顺铂、奈达铂或奥沙利铂；或；
(3)5-50％的顺铂、奈达铂或奥沙利铂与5-30％的喜树碱、羟基喜树碱或依力替康的组合。
实施例5.
将60mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入30毫克奈达铂和10毫克羟基喜树碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30奈达铂和10％羟基喜树碱的注射用微球。然后将微球悬浮于含15％山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为50-55天，在小鼠皮下的释药时间为55天左右。
实施例6.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所用辅料的分子量峰值为25000-45000，含抗癌有效成分为：
(1)5-30％的奈达铂或奥沙利铂；或
(2)1-40％的羟基喜树碱或拓扑替康；或
(3)5-30％的奈达铂或或奥沙利铂与1-40％的羟基喜树碱或拓扑替康的组合。
实施例7.
将70mg分子量峰值为10000-25000的p(BHDPT-EOP/TC，80/20)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入25mg奥沙利铂和5mg喜树碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含25％奥沙利铂与5％喜树碱的注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和0.5％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为60-65天，在小鼠皮下的释药时间为65天左右。
实施例8.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是p(BHDPT-EOP/TC)的分子量峰值为40000-65000，BHDPT-EOP∶TC为50∶50，所含抗癌有效成分为：
(1)10-20％的喜树碱；
(2)10-30％的奥沙利铂；或
(3)10-20％的喜树碱与10-30％的奥沙利铂的组合。
实施例9.
将30mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为20∶80)与40mg分子量峰值为30000-45000的p(DAPG-EOP)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别加入30mg顺铂、30mg羟基喜树碱、5mg顺铂和25mg羟基喜树碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含30％顺铂、30％的羟基喜树碱、5％顺铂和25％羟基喜树碱注射用微球。然后将微球悬浮于含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为60-75天，在小鼠皮下的释药时间为65天左右。
实施例10.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为50∶50，p(DAPG-EOP)的分子量峰值为40000-65000，所含抗癌有效成分为：
(1)5-50％的顺铂；
(2)10-30％的羟基喜树碱；
(3)5-40％的顺铂与5-30％的羟基喜树碱的组合。
实施例11
将40mg分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)和30mg分子量峰值为10000-25000的PLA共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg依力替康和20mg顺铂，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％依力替康和20％顺铂的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为60-65天，在小鼠皮下的释药时间为65天左右。
实施例12
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所用辅料为分子量峰值为40000-65000p的(LAEG-EOP)和分子量峰值为25000-45000的PLA，含抗癌有效成分为：
(1)10-20％的依力替康；或
(2)10-40％的顺铂；或
(3)10-20％的依力替康与10-30％的顺铂的组合。
实施例13
将40mg分子量峰值为15000-35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)和30分子量峰值为20000-45000p的(LAEG-EOP)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg卡铂和20mg喜树碱，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10％卡铂和20％喜树碱的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为60-70天，在小鼠皮下的释药时间为60天左右。
实施例14
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(1)10-20％的喜树碱或羟基喜树碱；或
(2)10-20％的卡铂或奥沙利铂；或
(3)10-20％的喜树碱或羟基喜树碱与10-20％的卡铂或奥沙利铂的组合。
实施例15
加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合：
a)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)；
b)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；
c)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与分子量峰值为为10000-30000、30000-60000、60000-100000或100000-150000的聚乳酸(PLA)的组合；
d)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；
e)p(BHET-EOP/TC)、p(BHET-EOP/TC)、p(LAEG-EOP)、p(DAPG-EOP)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(BHDPT-EOP/TC)、p(CHDM-HOP)或p(CHDM-EOP)与双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合。
实施例16.
加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20。
实施例17
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为：
(1)5-40％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙；或
(2)5-30％的顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；或
(3)5-20％的顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂与5-30％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的组合。
实施例18 比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表8)
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。
表8
| 缓释辅料 | 分子量 | 药物及含量 | 释药时间(天) | 有否突释 |
| (1)PLA | 10000-25000 | 喜树碱(20％) | 22 | 无 |
| (2)PLGA(50/50) | 20000-40000 | 喜树碱(20％) | 28 | 无 |
| (3)聚苯丙生(20/80) | 20000-40000 | 喜树碱(20％) | 10 | 有 |
| (4)p(LAEG-EOP) | 15000-35000 | 喜树碱(20％) | 66 | 无 |
| (1)∶(4)＝1∶1 | 喜树碱(20％) | 64 | 无 | |
| (2)∶(4)＝1∶1 | 喜树碱(20％) | 62 | 无 | |
| (3)∶(4)＝1∶1 | 喜树碱(20％) | 60 | 无 | |
| (5)PLA | 25000-45000 | 顺铂(10％) | 26 | 无 |
| (6)PLGA(75/25) | 10000-20000 | 顺铂(10％) | 25 | 无 |
| (7)聚苯丙生(50/50) | 10000-20000 | 顺铂(10％) | 10 | 有 |
| (8)p(DAPG-EOP) | 35000-55000 | 顺铂(10％) | 76 | 无 |
| (5)∶(8)＝6∶4 | 顺铂(10％) | 70 | 无 | |
| (6)∶(8)＝7∶3 | 顺铂(10％) | 66 | 无 | |
| (7)∶(8)＝5∶5 | 顺铂(10％) | 60 | 无 |
表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为8-10天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢(60天以上)且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，此发现可有利于降低缓释制剂的成本。
实施例19 比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征(表9)
加工缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，比较不同缓释辅料及其组合后的释药特征。第一天药物释放量(体外)超过总量的20％为突释。
表9
| 缓释辅料 | 分子量 | 药物及含量 | 释药时间(天) | 有否突释 |
| (1)PLA | 20000-35000 | 羟基喜树碱(20％) | 24 | 无 |
| (2)PLGA(50/50) | 30000-45000 | 羟基喜树碱(20％) | 32 | 无 |
| (3)聚苯丙生(20/80) | 20000-40000 | 羟基喜树碱(20％) | 12 | 有 |
| (4)p(LAEG-EOP) | 25000-45000 | 羟基喜树碱(20％) | 70 | 无 |
| (1)∶(4)＝1∶1 | 羟基喜树碱(20％) | 66 | 无 | |
| (2)∶(4)＝1∶1 | 羟基喜树碱(20％) | 64 | 无 | |
| (3)∶(4)＝1∶1 | 羟基喜树碱(20％) | 62 | 无 | |
| (5)PLA | 25000-45000 | 卡铂(20％) | 26 | 无 |
| (6)PLGA(75/25) | 20000-40000 | 卡铂(20％) | 26 | 无 |
| (7)聚苯丙生(50/50) | 20000-40000 | 卡铂(20％) | 12 | 有 |
| (8)p(DAPG-EOP) | 35000-55000 | 卡铂(20％) | 68 | 无 |
| (5)∶(8)＝6∶4 | 卡铂(20％) | 64 | 无 | |
| (6)∶(8)＝7∶3 | 卡铂(20％) | 62 | 无 | |
| (7)∶(8)＝5∶5 | 卡铂(20％) | 60 | 无 |
表中数据表明，PLA、PLGA(50/50)和聚苯丙生(20/80)等糖酐类高分子聚合物单独应用时，药物释放较快，其中聚苯丙生的释药时间为8-10天且有明显突释。p(LAEG-EOP)和p(DAPG-EOP)等聚磷酸酯高分子聚合物释药较慢(60天以上)且平稳，和PLA、PLGA、聚苯丙生等糖酐类高分子聚合物合用时可减轻后者所引起的突释，但其平稳缓慢的释药特性并没受到太大影响。此意想不到的发现构成本发明的又一主要技术特征。由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，这将有利于降低缓释制剂的成本，并提高其释药特性。
由于聚磷酸酯高分子聚合物价格昂贵，此发现可有利于降低缓释制剂的成本。
以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。
本发明所公开和保护的内容见权利要求。
Claims (10)
1.一种含铂类化合物的抗癌药物缓释注射剂，其特征在于缓释注射剂由以下成分组成：
(A)缓释微球，包括：
抗癌有效成分 0.5-60％
缓释辅料 40-99％
助悬剂 0.0-30％
以上为重量百分比
和
(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。
其中，
抗癌有效成分为铂类化合物和/或拓扑酶抑制剂；
缓释辅料选自磷酸酯高分子聚合物或磷酸酯高分子聚合物与聚糖酐类高分子聚合物的混合或共聚物：
铂类化合物主要选自顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；
助悬剂的黏度为1OOcp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。
2.根据权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于拓扑酶抑制剂选自喜树硷、羟基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、佐柔比星或多柔比星。
3.根据权利要求1所述之抗癌药物缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂的抗癌有效成分为：
(1)5-40％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙；或
(2)10-40％的顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；或
(3)5-25％的顺铂或奈达铂与5-30％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的组合；或
(4)5-25％的卡铂或奥沙利铂与5-20％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的组合。
以上均为重量百分比。
缓释辅料为下列之一或其组合：
a)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；
b)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；
c)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚乳酸的组合；
d)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或
e)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合。
4.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一或其组合：
a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；
b)5-15％甘露醇；
c)5-15％山梨醇；
d)0.1-1.5％表面活性物质；
e)0.1-0.5％吐温20；或
f)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆。
5.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂为下列之一：
A)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；
B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或
C)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。
6.根据权利要求1所述之抗癌缓释微球用于制备缓释植入剂。
7.根据权利要求6所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于抗癌有效成分为：
(1)5-40％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙；或
(2)10-40％的顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂；或
(3)5-25％的顺铂或奈达铂与5-30％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的组合；或
(4)5-25％的卡铂或奥沙利铂与5-20％的喜树碱、羟基喜树碱、拓扑替康、勒托替康、依力替康、依托泊甙或替尼泊甙的组合。
缓释辅料选自选自磷酸酯高分子聚合物或磷酸酯高分子聚合物与聚糖酐类高分子聚合物的混合或共聚物。
8.根据权利要求6所述之所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于缓释辅料选自下列之一：
a)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))；
b)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物的组合，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50；
c)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚乳酸的组合；
d)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与聚苯丙生的组合，其中聚苯丙生中对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；或
e)聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、聚(1，4-二(羟乙酯)对苯二酸酯-co-4-二甲胺基吡啶-co-磷酸乙酯/对苯二酸酯盐酸盐)、聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-磷酸乙酯)或聚(反(式)-1，4-二甲基环己烷-己基二氯代磷酸酯(p(CHDM-EOP))与双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、泊洛沙姆、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶的组合。
9.根据权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释注射剂中的有效成分用于制备治疗起源于人及动物大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠或直肠的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。
10.根据权利要求1和6所述之抗癌缓释注射剂和缓释注射剂，其特征在于抗癌缓释剂经瘤内或瘤周注射或放置给药，于体内缓释60天以上。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070808 |