CN101010295A - 1,24(s)-二羟基维生素d2的晶型 - Google Patents
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Abstract
提供1,24-(S)-二羟基维生素D2的新晶型,包括水合物和溶剂合物以及制备它们的方法。还提供含有所述新晶型的药物和营养辅助食品组合物。
Description
相关申请
本申请要求于2004年7月1日提交的美国临时申请60/584,844和于2004年9月23日提交的美国临时申请60/612,914的权益;这两个申请的全部内容在此引入本文。
发明领域
本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2的固态性质。
发明背景
维生素D是脂溶性维生素。其存在于食物中,但是在暴露于紫外线后也可以在身体中合成。已知维生素D以几种化学形式存在,每一种具有不同的活性。一些形式在身体中是相对失活的,具有有限的作为维生素的功能。肝和肾帮助转化维生素D为其活性激素形式。维生素D的主要生物功能是保持钙和磷的正常血液水平。维生素D帮助钙的吸收,帮助形成和保持健康的骨骼。1α,24(S)-二羟基维生素D2的结构显示如下:
本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2的固态结构和物理性质。固态结构可以通过控制条件而受到影响,在该条件下,以固体形式得到1,24(S)-二羟基维生素D2。被固态结构影响的固态物理性质包括例如碾磨固体的流动性。在制备药物产品期间流动性影响该物质被处理的容易性。当粉末化合物颗粒相互间不容易流动时,制剂专家在开发片剂或胶囊制剂中就必须考虑到这个事实,可能必需要使用助流剂例如胶态二氧化硅、滑石、淀粉或三代磷酸钙。
另一个可以被其固态结构影响的药物化合物重要的固态性质是在含水流体中的溶解速率。活性成分在患者胃液中的溶解速率可以具有治疗的结果,因为它赋予口服施用的活性成分到达患者血流中速率的上限。在配制糖浆、酏剂和其它液体药物中溶解速率也是考虑因素。还报导了化合物的固态形式影响其压缩和储藏稳定性。
这些实用物理特征受到分子在晶胞中构型和趋向的影响,这决定了物质的特定晶体(多晶形)形式。某晶型可以给出与无定形或另一个晶型不同的热行为。
化合物的热行为随着相态或物理特征而变化,其可以通过下述技术可以在实验室被测定:毛细管熔点、热重分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)。热行为已经用于将化合物的一些晶型与其它晶型相区分。特定的晶型可以和典型地给出显著不同的光谱性质,通过粉末X-射线晶体学、固态13C NMR光谱法和红外光谱法可检测得出。
对1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型存在需求,对制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法存在需求。
发明概述
在一方面,本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2水合物。本发明的水合物优选含有约1%至约4%的水。优选在本发明中提供的水合物是单水合物、半水合物或倍半水合物。
在另一方面,本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2的溶剂合物。本发明优选的溶剂合物是丙酮酸盐(即丙酮溶剂合物)。
在一方面,本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型(命名为晶型A),特征在于X-射线在约14.2、16.2、16.6、18.4和22.1°±0.2°2θ的反射。
在另一方面,本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2晶型(命名为晶型B),特征在于X-射线在约13.6、15.3、16.2、17.1和17.6°±0.2°2θ的反射。
在另一方面,本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型(命名为晶型C),特征在于X-射线在约14.7、15.6、16.2和17.1°±0.2°2θ的反射。
在另一方面,本发明涉及1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型(命名为晶型D),特征在于X-射线在约13.4、14.5、15.0和16.8°±0.2°2θ的反射。
在另一方面,本发明涉及制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型A晶体的方法,包括下列步骤:提供1,24(S)二羟基维生素D2在丙酮中的溶液,冷却该溶液至约0°至约-20℃的温度,保持反应混合物至少约15小时,由此获得晶型沉淀,并回收晶型A。
优选,将该溶液冷却至约-18℃的温度。或者,将溶液最初冷却至约0℃温度,随后进一步冷却至约-18℃的温度。
优选在冷却之前,将溶液浓缩至最初体积的约70%至约85%。
在另一方面,本发明涉及制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型B晶体的方法,包括下列步骤:提供在甲酸甲酯和水混合物(基于体积约50∶1)中的1,24(S)-二羟基维生素D2的溶液,冷却提供的溶液至约0℃至约-20℃的温度,保持反应混合物约16至约20小时,由此获得晶型沉淀,并回收晶型B。
优选将该溶液最初冷却至约0℃温度,保持约1小时,随后进一步冷却至约-18℃的温度。
晶型B还可以通过包括以下步骤的方法获得:提供1,24(S)二羟基维生素D2在丙酮中的溶液,将溶液与水混合,冷却该溶液至约0℃的温度,保持该溶液在约0℃至少约1.5小时,由此获得晶型的沉淀,任选回收晶型B。
在另一方面,本发明涉及命名为晶型C的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的制备方法,包括以下步骤:提供1,24(S)-二羟基维生素D2在乙酸乙酯中的溶液,冷却该溶液至约-10℃至约-20℃的温度,保持该溶液约5至约20小时,由此获得晶型的沉淀,并回收晶型C。
优选,将该溶液冷却至约-18℃的温度。
优选在冷却之前,将溶液浓缩至最初体积的约60%至约80%,尤其是在减压下浓缩。
在进一步的方面,本发明涉及制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型D晶体的方法,包括以下步骤:提供1,24(S)-二羟基维生素D2在乙酸乙酯中的溶液,经历约1小时的时间将提供的溶液冷却至约0℃的温度,进一步冷却反应混合物至约-10℃至约-20℃的温度,保持反应混合物约16至约19小时,由此获得晶型的沉淀,并回收晶型D。
优选在冷却之前,将溶液浓缩至最初体积的约60%至约80%。
在进一步的方面,本发明涉及药物或营养辅助食品(nutraceutical)组合物,任选配制成剂型,尤其是固体口服剂型,其包括至少一种可药用赋形剂以及一种或多种本文命名为晶型A、晶型B、晶型C和晶型D的1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型。
附图简述
图1举例说明1,24(S)-二羟基维生素D2晶型A的X-射线粉末衍射图。
图2举例说明1,24(S)-二羟基维生素D2晶型B的X-射线粉末衍射图。
图3举例说明1,24(S)-二羟基维生素D2晶型C的X-射线粉末衍射图。
图4举例说明1,24(S)-二羟基维生素D2晶型D的X-射线粉末衍射图。
发明详述
本发明提供1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型及其制备方法。本发明进一步提供含有本文公开1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的药物或营养辅助食品组合物。
在一个实施方案中,本发明提供1,24(S)-二羟基维生素D2水合物。本发明水合物优选含有约1%至约4%的水。优选的1,24(S)-二羟基维生素D2水合物选自半水合物、单水合物和倍半水合物。
在另一个实施方案中,本发明提供1,24(S)-二羟基维生素D2晶体溶剂合物。优选的1,24(S)-二羟基维生素D2溶剂合物为丙酮酸盐。优选在丙酮酸盐中丙酮含量与半丙酮酸盐(hemi-acetonate)的含量相符。
在一个实施方案中,本发明提供本文命名为晶型A的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,特征在于X-射线在约14.2、16.2、16.6、18.4和22.1度2θ±0.2度的反射。晶型A进一步特征在于X-射线在约7.2、12.0、14.8、23.0、23.8、24.7和27.9度2θ±0.2度2θ的反射。晶型A的代表性粉末X-射线衍射图在图1中给出。晶型A可以以1,24(S)-二羟基维生素D2半丙酮酸盐存在。
在另一个实施方案中,本发明提供1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,本文命名为晶型B,特征在于X-射线在13.6、15.3、16.2、17.1和17.6度2θ±0.2度的2θ反射。晶型B进一步特征在于X-射线在8.0、10.1、15.6、20.4、22.1、23.9和30.8度2θ±0.2度2θ的反射。晶型B的粉末X-射线衍射图在图2中给出。晶型B可以以1,24(S)-二羟基维生素D2水合物存在。
在进一步的实施方案中,本发明提供1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,本文命名为晶型C,特征在于X-射线在14.7、15.6、16.2和17.1度2θ±0.2度2θ的反射。晶型C进一步特征在于X-射线在6.2、13.4、18.4和18.8度2θ±0.2度2θ的反射。晶型C的代表性的粉末X-射线衍射图在图3中给出。晶型C可以以1,24(S)-二羟基维生素D2半水合物状态的水合物存在。
本发明晶型B和C保持它们的晶体结构,即在室温下当暴露在100%相对湿度约1周时,它们不转化为另一种晶型。
在另一个实施方案中,本发明提供1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,本文命名为晶型D,特征在于X-射线在13.4、14.5、15.0和16.8度2θ±0.2度2θ的反射。晶型D进一步特征在于X-射线在6.0、15.6、16.4、17.8、20.5、21.8、23.1、24.6和24.9度2θ±0.2度2θ的反射。晶型D的代表性粉末X-射线衍射图在图4中给出。晶型D可以以1,24(S)-二羟基维生素D2的倍半水合物状态的倍半水合物存在。
在进一步的实施方案中,本发明提供制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法,包括提供1,24(S)-二羟基维生素D2在溶剂或溶剂混合物中的溶液的通用步骤,溶剂根据所需的晶型选择;连续地或逐步地冷却溶液至约0℃和约-20℃之间的温度,任选保持冷却的溶液至最终,或者在逐步冷却的情况下在中间温度或在这两种温度下保持一段时间。优选对提供的溶液在冷却期间和和任何的保持步骤中搅动(例如搅拌)。
该溶液可以以任何方便的方式提供,例如通过将1,24(S)-二羟基维生素D2溶解在所需的溶剂或溶剂混合物中。提供的溶液可以为从早些的单元操作中直接获得的产物。
当溶液是通过在溶剂中溶解1,24(S)-二羟基维生素D2提供时,被溶解的1,24(S)-二羟基维生素D2可以为任何晶体或1,24(S)-二羟基维生素D2的无定形形式,包括任何溶剂合物或水合物。当使用溶解步骤时,用于溶解步骤的1,24(S)-二羟基维生素D2的形式是不重要的。如上所述,用于溶解步骤的溶剂是根据晶型所需选择的。有用的溶剂包括丙酮、水、甲酸甲酯、乙酸乙酯及其组合。
在提供的溶液中溶剂的量足以溶解1,24(S)-二羟基维生素D2和在约室温下保持在溶液中。如果需要,该溶液可以被通过玻璃棉过滤,例如在沉淀步骤之前除去不溶解的颗粒。
在本发明的这个和其它实施方案中,用于本发明方法的原料可以为根据本领域已知的方法,例如在US 5,786,348在提供的方法合成的。
用于本发明方法的原料可以为1,24(S)-二羟基维生素D2的任何晶体或无定形形式,包括任何溶剂合物和水合物。对于其中1,24(S)-二羟基维生素D2转变为溶液的方法,原料的形式最不相关,因为任何固态结构都会在溶液中消失。对于混悬和干燥过程,原料可能有时产生一些不同,如同本领域技术人员所了解的。
在具体的实施方案中,在冷却之前浓缩提供的溶液。当提供的溶液被浓缩时,浓缩方便地在小于100mm Hg的减压下在约30℃完成。溶液优选被浓缩至最初体积的约60%至约85%。典型地,提供溶液的浓度以重量/体积计为约1%和约5%之间。本领域普通技术人员能容易地确定溶剂的足够的量。
在冷却步骤的终点(和保持时间,如果有的话),通过常规的方式回收所需的晶体形式。可以通过本领域已知的任何方式回收沉淀,包括但不限于过滤、离心和滗析。优选沉淀通过过滤回收。沉淀可以从任何含有该沉淀和溶剂的组合物中回收,包括但不限于混悬剂、溶液、浆液或乳剂。
具体实施方案的方法进一步包括洗涤沉淀。
具体实施方案的方法进一步包括干燥回收的沉淀。在那些使用干燥的实施方案中,干燥在约28℃温度下进行约6小时至过夜。在具体的实施方案中,干燥在高真空的真空烘箱进行。例如在小于约5mm Hg下持续约6至约8小时。
因此,在一个实施方案中,本发明提供制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型A晶体的方法,包括从1,24(S)-二羟基维生素D2在丙酮中的溶液中结晶晶型A的步骤;和回收沉淀。该溶液可以被过滤,例如在沉淀步骤之前通过玻璃棉过滤以除去不溶解的颗粒。该溶液优选在结晶步骤之前浓缩,例如在减压下在约30℃温度下浓缩至最初体积的约70%至约85%。优选溶液在沉淀期间被搅拌。沉淀步骤包括冷却溶液。冷却可以以连续或逐步的方式完成。在优选的实施方案中,连续冷却至温度为约0℃至约-20℃,随后保持得到的混合物约16小时。优选冷却在约-18℃温度下完成。
或者,冷却以逐步方式实施,首先经历约1小时冷却溶液至约0℃,然后冷却温度至约-10℃至约-20℃,优选温度至约-18℃,保持约4小时。回收得到的沉淀,优选通过过滤。该方法包括洗涤和干燥沉淀的任选步骤。
在进一步的实施方案中,本发明包括制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型B晶体的方法,包括从1,24(S)-二羟基维生素D2在水和丙酮(以体积计约1∶3)或和甲酸甲酯(以体积计约1∶50)的组合中的溶液中结晶晶型的步骤。该溶剂可以同时或相继混合。
在具体的实施方案中,将1,24(S)-二羟基维生素D2溶解在含约2%水的甲酸甲酯中。任选在沉淀步骤之前过滤该溶液,以除去不溶解的颗粒。优选在沉淀(结晶)期间搅拌该溶液。结晶步骤优选包括冷却该溶液。
在制备本发明晶型B的具体实施方案中,通过连续地冷却至约0℃至约-20℃的温度持续约16至约20小时完成结晶。优选逐步完成结晶,通过首先经历约1小时冷却溶液至约0℃温度,然后冷却至约-18℃温度并保持反应混合物在该温度持续约16至约19小时。该方法任选包括洗涤和干燥沉淀。
在另一个实施方案中,首先将1,24(S)-二羟基维生素D2溶解在丙酮中,然后将该溶液与水(以体积计约3∶1)混合。优选在沉淀(结晶)期间搅拌溶液。结晶步骤优选包括冷却溶液。
在具体的实施方案中,通过经历约1.5小时的时间冷却溶液至约0℃温度完成沉淀。该方法任选包括洗涤和干燥沉淀。
在另一个实施方案中,本发明提供制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型C晶体的方法,包括提供1,24(S)-二羟基维生素D2在乙酸乙酯中溶液的步骤,直接冷却该溶液至-10°至-20℃温度,优选约-18℃温度,由此形成沉淀。在冷却步骤期间优选搅拌溶液。优选在-10°至-20℃温度保持溶液约5至约20小时。更优选保持溶液约18小时。
在冷却之前,任选将溶液过滤。优选过滤的或没有过滤的溶液,在冷却步骤之前,浓缩至最初体积的约60%至约80%,优选约70%。
在另一个实施方案中,本发明提供制备1,24(S)-二羟基维生素D2晶型D晶体的方法,包括提供1,24(S)-二羟基维生素D2在甲酸甲酯或乙酸乙酯中溶液的步骤,冷却该溶液至约0℃持续约1小时,然后冷却得到的混合物至约-10℃至约-20℃温度,优选约-18℃,保持反应混合物在该温度下约16至约24小时。
在冷却之前,优选将该溶液浓缩至其最初体积的约60%至约80%。
在进一步的实施方案中,本发明提供含有一种或多种本发明命名为晶型A、B、C和D的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的药物或营养辅助食品组合物。
本发明的药物或营养辅助食品制剂含有晶体1,24(S)-二羟基维生素D2,例如本文公开的那些之一,或1,24(S)-二羟基维生素D2纯的无定形物,任选与1,24(S)-二羟基维生素D2其它形式混合。通过本发明方法结晶的1,24(S)-二羟基维生素D2对药物制剂是理想的。除活性成分外,本发明药物组合物可以含有一种或多种赋形剂。赋形剂是为多种的目的加入到组合物中。
稀释剂增加固体药物组合物的体积,可以使含有组合物的药物剂型对患者的操作的护理者更容易。固体组合物稀释剂包括,例如微晶纤维素(例如Avicel)、微粉纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrate)、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。
被压缩为剂型的固体药物组合物例如片剂,可以包括赋形剂,其功能包括在压缩后帮助活性成分和其它赋形剂结合在一起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆(Carbomer)(例如Carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如Klucel)、羟丙基甲基纤维素(例如Methocel)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon,Plasdone)、预凝胶化淀粉、藻酸钠和淀粉。
通过向组合物中加入崩解剂,压缩的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以增加。崩解剂包括藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如Ac-Di-Sol,Primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(例如Kollidon,polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠(例如Explotab)和淀粉。
可以加入助流剂改善非压缩固体组合物的流动性,以改善剂量准确性。可以发挥助流剂功能的赋形剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。
当通过压缩粉末组合物制备剂型例如片剂时,组合物遭遇来自冲压机和冲模的压力。一些赋形剂和活性成分具有粘附在冲压机和冲模表面的倾向,导致产品具有小坑和其它表面不规则。润滑剂可以被加入到组合物中以减少粘附,使产品从冲模的释放容易。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油基单硬脂酸酯、甘油基棕榈酰基硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
矫味剂和风味增强剂使剂型对患者更美味。在可以包括在本发明组合物中的药物产品常用的矫味剂和风味增强剂包括麦芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
固体和液体组合物还可以使用任何可药用着色剂染色以改善它们的外观和/或促进患者对产品和单位剂量水平的识别。
在本发明液体药物组合物中,将1,24(S)-二羟基维生素D2和任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以含有乳化剂以将在液体载体中不可溶的活性成分或其它赋形剂均匀地分散到整个组合物中。可以用于本发明液体组合物的乳化剂包括,例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六十八醇和十六烷基醇。
本发明液体药物组合物还可以含有粘度增强剂以改善产品口感和/或覆盖胃肠道内壁。这样的物质包括阿拉伯树胶、藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯基醇、聚维酮、亚丙基碳酸酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可以加入甜味剂例如山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。
防腐剂和螯合剂例如醇、苯甲酸钠、丁基化的羟基甲苯、丁基化的羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸可以以摄入安全的水平被加入以改善储藏稳定性。
根据本发明,液体组合物还可以含有缓冲剂,例如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。赋形剂的选择和使用量可以由剂型科学家基于经验和考虑标准方法以及参考本领域文献容易地确定。
本发明固体组合物包括粉末、颗粒剂、凝聚体和压缩的组合物。剂量包括适合于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和眼部施用的剂量。尽管在任何给定的情况下最合适施用方式取决于被治疗病症的性质和严重性,本发明最优选的途径是口服。剂量可以方便地存在于单位剂型中,并可以通过在制药领域众所周知的的任何方法制备。
剂型包括固体剂型,例如片剂、粉末、胶囊、栓剂、小包、锭剂和糖锭剂以及液体糖浆、混悬剂和酏剂。
本发明剂型可以为在硬或软壳之内含有组合物的胶囊,优选本发明粉末的或制粒的固体组合物。壳可以从明胶制备,任选含有增塑剂例如甘油和山梨糖醇,以及遮光剂或着色剂。
根据本领域已知的方法,可以将活性成分和赋形剂配制成组合物和剂型。
片剂或胶囊填充所用的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制粒中,将一些或所有的粉末形式的活性成分和赋形剂混合,然后进一步在液体典型地为水存在下混合,导致粉末结块成颗粒剂。将颗粒剂,然后过筛和/或碾磨至所需的颗粒大小。然后将制粒压片,或在压片前可以加入其它赋形剂例如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物常规地可以通过干燥共混制备。例如,将活性成分和赋形剂的共混组合物可以压缩为块状或片状,然后粉碎为压缩的颗粒剂。压缩的颗粒剂随后可以被压缩成片剂。
作为干燥制粒的替代方法,使用直接压缩技术,共混的组合物可以直接被压缩成压缩剂型。直接压缩得到更均匀的片剂而没有颗粒。特别适合于直接压缩压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾剂干燥乳糖、磷酸二钙二水合物和胶态二氧化硅。在直接压片中适当的使用这些和其它赋形剂对本领域有经验的技术人员特别是对直接压片挑战的有经验的技术人员已知的。
本发明胶囊的填料可以包括压片中提及的任何前述共混物和制粒,但是,它们不进行最终压片步骤。
本发明固体组合物包括粉末、颗粒剂、凝聚体和压缩的组合物。剂量包括适合于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、吸入和眼部施用的剂量。尽管在任何给定的情况下最合适的途径取决于被治疗病症的性质和严重性,本发明最优选的途径为口服。剂量可以方便地存在于单位剂型中,并通过在药物领域众所周知的任何方法制备。
本发明包括的药物组合物施用方法不受具体的限制,可以以各种制剂施用,取决于患者的年龄、性别和症状。例如片剂、丸剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊可以被口服施用。注射剂制剂可以单个施用,或与注射剂输注液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合静脉内施用。如果必需,注射剂制剂被单独肌肉内、皮内、皮下或腹膜内施用。栓剂可以被施用到直肠。
根据本发明在药物组合物中含有的1,24(S)-二羟基维生素D2的量不受具体的限制,但是剂量应当足以治疗、改善或减轻目标症状。根据本发明药物组合物的剂量取决于使用方法、患者的年龄、性别和病症。
已经对本发明进行了描述,通过下列非限制性实施例对本发明进一步举例说明。
实施例
在下列实施例中,“TGA”表示在热重分析中记录的重量损失,以百分数表示,在25至200摄氏度温度范围使用标定的加热速率每分钟10度测定;样品量为7-14mg。溶剂涉及溶剂的量,通过气相色谱法测定,表示为在样品中的重量百分比。
水含量通过Karl Fischer滴定测定,表示为重量百分率。
使用配备有固态检测仪的型号X′TRA的Applied ResearchLaboratory(SCINTAG)粉末X-射线衍射仪鉴定晶体形式。使用带有零背景和1.5418铜射线的圆铝样品室分析晶体样品。
实施例1:从丙酮中结晶(晶型A)
将1,24(S)-二羟基维生素D2(6g)溶解在丙酮(250mL)中,然后将溶液通过玻璃棉过滤以除去不溶解的颗粒。将溶液在减压下在30℃浓缩至163g,然后伴随机械搅拌器的搅拌冷却至-18℃,在该温度下保持16小时。通过过滤回收沉淀的晶体,用冷丙酮(-18℃,24mL)洗涤,然后在28℃干燥过夜获得晶型A(4.5g,TGA:5.8%,GC丙酮含量:4.6%,Karl Fisher:1.5%)。
实施例2:从丙酮中结晶(晶型A)
将1,24(S)-二羟基维生素D2(1g)溶解在丙酮(40mL)中。将该溶液在减压下在30℃浓缩至34mL,然后用磁力搅拌器搅拌1小时冷却至0℃。将溶液冷却至-18℃,在该温度下保持4小时。通过过滤回收晶体,用冷丙酮(-18℃)洗涤,然后在28℃干燥过夜获得晶型A(0.58g,TGA:6.1%,GC丙酮含量:5.6%)。
实施例3:晶型B的结晶
在1L圆底琥珀色烧瓶中,在含2%水的甲酸甲酯(500mL甲酸甲酯和10ml水)溶液中溶解1,24(S)-二羟基维生素D2(5.8g),在28-30℃搅拌30分钟。将该溶液通过玻璃棉过滤到另一个1L圆底琥珀色烧瓶中,将烧瓶用甲酸甲酯(40mL)洗涤,将其也通过玻璃棉过滤。
然后在氮气氛下搅拌1小时冷却溶液至0℃,然后冷却至-18℃持续1小时。然后将该溶液在氮气氛下在-18℃搅拌16-19小时。
将混合物在布氏漏斗上过滤,用冷的(低于-15℃,2×20mL)甲酸甲酯洗涤。固体转移到圆盘(d=7-8cm)中,在真空烘箱在高真空下(小于5mm Hg)在28℃干燥6-8小时。
实施例4:从丙酮/水中结晶(晶型B)
将1,24(S)-二羟基维生素D2(2g)溶解在丙酮(100mL)中,然后加入水(35mL)。将该澄清的溶液通过玻璃棉过滤以除去不溶解的颗粒。搅拌该溶液,并冷却至0℃持续1.5小时。通过过滤回收晶体,用冷的丙酮/水溶液(0℃,10mL)洗涤,然后在28℃干燥过夜获得晶型B(1.4g,TGA:6.2%,Karl Fisher:3.7%)。
实施例5:从乙酸乙酯中结晶(晶型C)
将1,24(S)-二羟基维生素D2(3.3g)溶解在乙酸乙酯(110mL)中。将该澄清的溶液在减压下在30℃浓缩至70g,然后伴随着用机械搅拌器搅拌冷却至-18℃持续18小时。通过过滤回收晶体,用冷的乙酸乙酯(-18℃,16mL)洗涤,然后在28℃干燥过夜获得晶型C(2g,TGA:1.3%,GC乙酸乙酯含量:0.4%)。
实施例6:从甲酸甲酯中结晶(晶型D)
将1,24(S)-二羟基维生素D2(1g)溶解在甲酸甲酯(85mL)中。在减压下在30℃浓缩溶剂至68ml,然后伴随用机械搅拌器搅拌冷却至0℃持续1小时。然后将该溶液冷却至-18℃过夜。通过过滤回收晶体,用冷却的甲酸甲酯(-18℃)洗涤,然后在28℃干燥6小时获得晶型D(0.62g,TGA:2.9%,GC甲酸甲酯含量:140ppm)。
实施例7:从乙酸乙酯中结晶(晶型D)
将1,24(S)-二羟基维生素D2(1.06g)溶解在乙酸乙酯(30mL)中。在减压下在30℃浓缩该溶剂至20.3ml,然后伴随用机械搅拌器搅拌冷却至0℃持续1小时。然后,将该溶液冷却至-18℃持续24小时。通过过滤回收晶体,用冷却的乙酸乙酯(-18℃)洗涤,然后在28℃干燥过夜获得晶型D(0.6g,TGA:1.5%,GC乙酸乙酯含量:0.3%)。
表1:晶型的特征
峰以度数2θ±0.2度2θ(2θ)测定。
以黑体表示的峰为最特征峰。
晶型 | A | B | C | D |
特征XRD峰 | 7.212.014.214.816.216.618.422.123.023.824.727.9 | 8.010.113.615.315.616.217.117.620.422.123.930.8 | 6.213.414.715.616.217.118.418.8 | 6.013.414.515.015.616.416.817.820.521.823.124.624.9 |
水含量(Karl Fisher) | - | 2%-4% | 1%-2% | 2%-3% |
溶剂含量(TGA/GC) | 6%(丙酮) | - | - | - |
溶剂化状态的定义 | 半丙酮酸盐 | 单水合物 | 半水合物 | 倍半水合物 |
表2:晶型的稳定性
晶型暴露于100%相对湿度1周。
最初晶型 | A | B | C |
在暴露于100%相对湿度后得到的晶型 | B | B | C |
已经参考特别优选的实施方案描述了本发明,并用非限制性实施例举例说明,那些本领域的技术人员将会理解对所描述的和举例说明的发明的修改,不脱离说明书中公开的发明的范围。
已经参考特别优选的实施方案描述了本发明,并用非限制性实施例举例说明,那些本领域的技术人员将会理解对所描述的和举例说明的发明的修改,不脱离说明书中公开的发明的范围。
Claims (38)
1.1,24(S)-二羟基维生素D2水合物。
2.权利要求1的1,24(S)-二羟基维生素D2水合物,含有约1%至约4%之间的水。
3.权利要求1的1,24(S)-二羟基维生素D2水合物,其中水合物选自:单水合物、半水合物和倍半水合物。
4.1,24(S)-二羟基维生素D2溶剂合物。
5.权利要求4的1,24(S)-二羟基维生素D2溶剂合物,其中溶剂合物为丙酮酸盐。
6.权利要求5的1,24(S)-二羟基维生素D2溶剂合物,其中溶剂合物为半-丙酮酸盐。
7.1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,特征在于X-射线在约14.2、16.2、16.6、18.4和22.1°±0.2°2θ的反射。
8.权利要求7的1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,进一步特征在于X-射线在约7.2、12.0、14.8、23.0、23.8、24.7和27.9°±0.2°2θ的反射。
9.权利要求7或8的1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图。
10.权利要求7、8或9任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,其中晶型为半-丙酮酸盐。
11.制备权利要求7-10任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法,包含以下步骤:提供1,24(S)二羟基维生素D2在丙酮中的溶液,冷却溶液至约0℃至约-20℃的温度,保持得到的冷却混合物至少约15小时获得沉淀并回收晶型。
12.权利要求11或12的方法,其中将溶液冷却至约-18℃的温度。
13.权利要求11的方法,其中将溶液最初冷却至约0℃的温度,保持约1小时的时间,随后进一步冷却至约-18℃的温度。
14.权利要求12或13的方法,其中在冷却之前,将溶液浓缩至最初体积的约70%至约85%。
15.1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,特征在于X-射线在约13.6、15.3、16.2、17.1和17.6°±0.2°2θ的反射。
16.权利要求15的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,进一步的特征在于X-射线在约13.6、15.3、16.2、17.1和17.6°±0.2°2θ的反射。
17.权利要求15或16的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,具有基本上如图2所示的粉末X-射线衍射图。
18.权利要求15-17任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2溶剂合物,其中晶型为单水合物。
19.制备权利要求15-18任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法,包含以下步骤:提供1,24(S)-二羟基维生素D2在水和甲酸甲酯混合物中的的溶液,冷却提供的溶液至约0℃至约-20℃温度,保持反应混合物约16至约19小时获得沉淀,并回收晶型。
20.权利要求19的方法,其中将溶液最初冷却至约0℃的温度,保持约1小时的时间,随后进一步冷却至约-18℃的温度。
21.权利要求19或20的方法,其中水和甲酸甲酯以体积计为约1∶50。
22.制备权利要求15的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法,包含以下步骤:提供1,24(S)-二羟基维生素D2在丙酮和水的混合物中的溶液,冷却提供的溶液至约0℃的温度持续约1.5小时的时间,获得沉淀并回收晶型。
23.权利要求22的方法,其中水和丙酮以体积计为约1∶3。
24.1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,特征在于X-射线在约14.7、15.6、16.2和17.1°±0.2°2θ的反射。
25.权利要求24的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,进一步特征在于X-射线在约6.2、13.4、18.4和18.8°±0.2°2θ的反射。
26.权利要求24或25的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,具有基本上如图3所示的粉末X-射线衍射图。
27.权利要求24-26任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,其中晶型为半水合物。
28.制备权利要求24-27任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法,包含以下步骤:提供1,24(S)二羟基维生素D2在乙酸乙酯中的溶液,冷却溶液至约-10℃至约-20℃的温度,保持冷却的溶液约5至约20小时获得沉淀并回收晶型。
29.权利要求28的方法,其中将溶液冷却至约-18℃的温度。
30.权利要求28或29的方法,其中将冷却的溶液保持约18小时。
31.权利要求28-30任何一项的方法,其中冷却之前,将溶液浓缩至最初体积的约60%至约80%。
32.1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,特征在于X-射线在约13.4、14.5、15.0和16.8°±0.2°2θ的反射。
33.权利要求32的1,24(S)-二羟基维生素D2的晶型,进一步特征在于X-射线在约6.0、15.6、16.4、17.8、20.5、21.8、23.1、24.6和24.9°±0.2°2θ的反射。
34.权利要求32或33的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,具有基本上如图4所示的粉末X-射线衍射图。
35.权利要求32-34任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型,其中晶型为倍半水合物。
36.制备权利要求32-35任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型的方法,包含以下步骤:提供1,24(S)-二羟基维生素D2在选自甲酸甲酯或乙酸乙酯的溶剂中的溶液,冷却提供的溶液至约0℃持续约1小时,进一步冷却至约-10°至约-20℃的温度,保持反应混合物约16至约19小时获得沉淀并回收晶型。
37.权利要求28的方法,其中冷却之前,将溶液浓缩至最初体积的约60%至约80%。
38.药物或营养辅助食品组合物,其通过将至少一种可药用赋形剂与至少一种权利要求1-10、15-18、24-27或32-35任何一项的1,24(S)-二羟基维生素D2晶型混合制备。
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