CN101008609A - 光学波导生物感测装置 - Google Patents

Abstract

一种光学波导生物感测装置，所述装置包括单色光源、分光组件、具有次波长光栅结构的芯片及侦测器，亦可于感测光路中设置集光组件或1/4波片，以增加系统灵敏度，若芯片未附着与所述单色光波长相对应的生物分子，当单色光通过分光组件射入光栅芯片，发生共振现象，可于一特定窄波长或角度激发出反射光，反之，则仅有部分反射或无任何反射。藉此，侦测器可于无任何标记下实时量测生化材料分子间的交互作用、反应速率、分子动力学等物理量及作用情形；本发明的简化光机系统架构，大幅降低检测设备复杂度及成本，并达成高灵敏度的检测效能。

Description

光学波导生物感测装置

技术领域

本发明涉及一种光学波导生物感测装置，特别涉及一种以次波长光栅建构生物分子间作用分析的平台，通过侦测芯片反射光的有无即可于无任何标记下实时量测生化材料分子间的交互作用、反应速率、分子动力学等物理量及作用情形，简化光机系统架构，大幅降低检测设备复杂度及成本，并达成高灵敏度的检测效能的光学波导生物感测装置。

背景技术

生医科技被公认为本世纪具潜力的重要研究领域及新兴产业，也是各国未来竞相发展的重点科技产业，其中，生物技术包括农业生物技术、制药与生物技术、以及基因体学等三项科技研发重点，故于强化医药研发制造以及基因与蛋白质体相关研究中占有极重要地位，在微量生物分子作用分析(BIA，biomolecularinteraction analysis)中，生物芯片的发展与应用是近代生物技术从基因体学(genomic)跨入蛋白质体学(proteomic)重要的关键技术之一，生物芯片是同时侦测大量基因表现或侦测微量生物分子信息的有利工具，在检测系统技术方面，生物芯片光学感测方式包括有荧光标定式(Fluorescence Labeling)与无标记式(label-free)两种，由于荧光标定式需要荧光成分标定受键结的物质，牵涉到繁琐的荧光标记、部份分子标记的困难度、不可避免的荧光衰退及难以实时(real-time)提供交互作用的动力学信息等问题，不仅使用程序较为复杂、检体需具有能够与荧光成分相结合的架构，且需注意荧光成分是否会干扰原有的生化反应而影响检测值准确度，因此，无标记式检测有其存在的意义与价值，并成为技术发展的主要趋势。

已知无标记式检测中，表面电浆共振技术(SPR，surface plasma resonance)因具有可实时量测生物分子于金属与液体界面下发生交互作用所造成的微小改变，可无须对生物分子做任何的标记下，实时地分析生物分子间的交互作用，具快速动态地、可定量、灵敏度高以及大量平行筛检等优点，已被广泛地应用在生物分子诊断领域上，关于表面电浆共振技术，其是根基于1902年由R.W.Wood提出的有关表面电浆波(surface plasma wave)造成类似光栅结构的异常反射光栅现象，此现象与沿着金属表面传播的电磁波共振有密切关联，的后许多文献相继提出各种光栅结构的计算理论及验证，此类次波长光栅传感器可称为「波导模态共振次波长光栅(guided-mode resonant sub-wavelength grating)」。

例如美国公告6483096号专利「Integrated-optical chemical and biochemicalsensor」，其是结合可调式二极管激光及锁相放大技术，使达到更低的量测极限以侦测微量生物分子，但由于可调激光的波长范围较窄，因此需配合精度较高的角度计，才能使入射波长由正确的角度进入波导产生共振耦合。

再如美国早期公开20030068657号专利「Label-free methods for performingassays using a colorimetric resonant reflectance optical biosensor」，揭露一种比色共振反射检测法，在分子检测的平台上设计有周期性数组孔洞(hole)或凹槽(groove)形成的光栅结构作为微小分子受体着床的处，光线在经过具有光栅的检测平台后，会反射出某种单一波长的光线，待测物质置于检测平台后以白光照射，由于待测物质中的分子与附着在光栅上的受体结合或反应，改变了入射光在光栅中行进的路径长，因而造成反射光波长变化，利用光谱分析仪分析加入待测物质前后的反射光波长的变化，即可得知物质中是否具有所需的待测分子，可解析厚度极薄的蛋白质厚度，此方法虽不需要使用侦测荧光的探头，也不需要先行使用放射性标记即可完成物质检测，然而，却需要庞大复杂且灵敏的光谱检测系统，方能测得微弱反射光的信号。

发明内容

有鉴于现有技术的缺失，本发明的目的在于提出一种光学波导生物感测装置，以次波长光栅建构生物分子间作用分析的平台，通过侦测芯片反射光的有无即可于无任何标记下实时量测生化材料分子间的交互作用、反应速率、分子动力学等物理量及作用情形，简化光机系统架构，大幅降低检测设备复杂度及成本，并达成高灵敏度的检测效能。

为达到上述目的，本发明提出一种光学波导生物感测装置，包括：至少一个可发出单色光的光源；光栅芯片，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的波导层，以供接受所述单色光，所述波导层上更布有一受体物质；分光组件，是设置于所述光源与所述光栅芯片间以供所述单色光穿透以及反射由光栅芯片反射的反射光；以及侦测器，是供侦测所述反射光。亦可于感测光路中设置集光组件或1/4波片，以增加系统灵敏度，若芯片未附着与所述单色光波长相对应的生物分子，当单色光通过分光组件射入光栅芯片，发生共振现象，可于一特定窄波长或角度激发出反射光，反之，则仅有部分反射或无任何反射。

较佳地，所述光源的波长介于200nm至1700nm之间。

较佳地，所述光源为激光光源或半导体光源。

较佳地，所述光栅结构的深度与线宽介于50nm至2um之间。

较佳地，所述光栅芯片至少具有一低折射率光栅结构，及一高折射率波导层。

较佳地，所述高折射率波导层至少包括以下之一：氮化硅、氮化镓、氧化钽、氧化铟锡、砷化铟镓、砷化镓、磷化铟、砷锑化镓、氟化镁、硫化锌、碲化锌、碲化铍锌、硒化镁、铝氮化镓、金或银、硫氢基(HS)、胺基(NH2)、醛基(CHO)、羧基(COOH)、生物素(biotin)。

较佳地，所述光栅芯片的上下两面均具有光栅结构。

较佳地，其更包括一集光组件。

较佳地，所述集光组件是设置于光源与光栅芯片之间。

较佳地，所述集光组件是设置于光栅芯片与侦测器之间。

较佳地，所述集光组件为一具集光效果的透镜。

较佳地，其更包括一1/4波片，所述1/4波片是设置于分光组件与光栅芯片之间。

较佳地，所述集光组件及1/4波片是设置于分光组件上。

较佳地，所述集光组件为一具集光效果的夫瑞奈(Fresnel)曲面。

为达到上述目的，本发明更提出一种光学波导生物感测装置，包括：至少一个可发出单色光的光源；光栅芯片，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的一波导层，以供接受所述单色光，所述波导层上更布有一受体物质；以及侦测器，相对于所述芯片位于光源的另一侧，是供侦测穿透光栅芯片的光。若芯片未附着与所述单色光波长相对应的生物分子，侦测器无法感应到任何穿透光，即可判断光栅芯片未受生物分子键结，反之，则侦测器可感应到穿透光。

为达到上述目的，本发明更提出一种光学波导生物感测装置，包括：至少一个可发出单色光的光源；光栅芯片，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的一波导层，以供接受所述单色光，所述波导层上更布有一受体物质；以及侦测器，相对于所述芯片位于光源的同一侧，是供侦测反射光栅芯片的光。

为了对于本发明的结构目的和功效有更进一步的了解与认同，兹配合图示详细说明如后。

附图说明

图1是本发明装置第一较佳实施例显示芯片未受生物分子键结的示意图；

图1A是波长λ与反射率的曲线关系图；

图2是图1的实施例显示芯片已受生物分子键结的示意图；

图2A是受生物分子键结后的反射率变化图形；

图3是本发明装置第二较佳实施例显示芯片未受生物分子键结的示意图；

图3A是波长λ与反射率的曲线关系图；

图4是图3的实施例显示芯片已受生物分子键结的示意图；

图4A是受生物分子键结后的反射率变化图形；

图5是本发明装置第三较佳实施例显示芯片未受生物分子键结的示意图；

图5A是夫瑞奈(Fresnel)曲面的剖面结构示意图；

图6是图5的实施例显示芯片已受生物分子键结的示意图；

图7是本发明装置第四较佳实施例显示芯片未受生物分子键结的示意图；

图8是图7的实施例显示芯片已受生物分子键结的示意图；

图9是本发明装置第五较佳实施例显示芯片未受生物分子键结的示意图；

图10是图9的实施例显示芯片已受生物分子键结的示意图；

图11是本发明装置第六较佳实施例示意图；

图11A是本发明装置第七较佳实施例示意图。

附图标记说明：1-光源；2-分光组件；21-反射面；3-光栅芯片；4-侦测器；5-1/4波片；6a、6b、60a、60b-集光组件；L1、L11、L2、L3、L21、L31-光；λ、Δλ-波长。

具体实施方式

以下将参照随附的图式来描述本发明为达成目的所使用的技术手段与功效，而以下图式所列举的实施例仅为辅助说明，以利贵审查委员了解，但本案的技术手段并不限于所列举图式。

请参阅图1所示本发明提出的光学波导生物感测装置第一较佳实施例，所述装置包括一光源1、分光组件2、光栅芯片3及侦测器4，本发明采用波长λ限制在一极窄范围内的单色激光或半导体光作为光源1，波长λ介于200nm至1700nm之间，于光波行进路径上设置具偏极化的分光组件2，使单色波长λ先通过分光组件2再射入待测的光栅芯片3，关于所述光栅芯片3，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的一波导层，以供接受穿透分光组件的单色光，所述波导层上更布有一受体物质(图中未示出)，所述光栅结构是可为一低折射率光栅结构。所述光栅结构较佳结构设计的深度与线宽介于50nm至2um之间，可设置于光栅芯片3的光投射面，以图1所示的光栅芯片3而言，其光投射面为其顶面；此外，亦可将光栅结构设置于光栅芯片3的上下两面以配合两组侦测器4。所述波导层是可为一高折射率材料，其成分至少包括氮化硅、氮化镓、氧化钽、氧化铟锡、砷化铟镓、砷化镓、磷化铟、砷锑化镓、氟化镁、硫化锌、碲化锌、碲化铍锌、硒化镁、铝氮化镓、金或银、硫氢基(HS)、胺基(NH2)、醛基(CHO)、羧基(COOH)、生物素(biotin)其中之一。再者，所述受体物质(图中未示出)，是提供侦测检体中有待测物质时，待测物质与受体物质结合后，改变光栅芯片3的光学性质，使能检测生物检体；所述侦测器4则设置于光反射路径内，是供侦测分光组件2是否投射反射光。

如图1所示，由光源1发出单色光L1通过分光组件2到达光栅芯片3，若光栅芯片3上未附着欲检测的生物分子，亦即光栅芯片3上的波导共振结构未被破坏，则会针对波长λ发生波导耦合表面电浆共振现象，可于所述特定窄波长λ或角度激发出反射光L2，反射光L2投射至分光组件2，再由反射面21将反射光L3投射至侦测器4，侦测器4感应到反射光L3的存在，即可判断光栅芯片3未受生物分子键结，其波长λ与反射率的曲线关系图如图1A所示。在本实施例中，所述光源1可选择为激光光源，但不在此限。此外，所述光源1可为单一发光源或者是多个发光源所组成。

再如图2所示，由光源1发出单色光L1通过分光组件2到达光栅芯片3，当光栅芯片3附着有欲检测的生物分子，则因为波导共振结构微量破坏，使得耦合的光波向量改变，造成适合的共振波长漂移至另一波长(例如λ+Δλ)，单色光L11通过光栅芯片3，仅能产生部分或无法产生波长为λ的反射光L21、L31，侦测器4所侦测到的所述反射光L31的波长强度降低，即可判断光栅芯片3受到生物分子键结，如图2A所示，其中7a表图1A中的曲线，7b表强度已部分降低的反射光L31，7c表强度已降低至0的反射光L31。

请参阅图3所示本发明提出的光学波导生物感测装置第二较佳实施例，其是以图1所示装置为基础，具有光源1、分光组件2、光栅芯片3及侦测器4等组件，有关上述组件的结构特征已详述于第一较佳实施例中，此处不再赘述，本第二较佳实施例的特点在于光源1与分光组件2之间设有一集光组件6a以将光源聚束，于分光组件3与侦测器4之间亦设有一集光组件6b以将光束聚焦，所述集光组件6a、6b可为一具有集光效果的透镜，再者，于分光组件2与光栅芯片3之间设有一1/4波片5，可增加系统灵敏度。有集光组件6a，可以令自光源端发射出来的光线聚为平行光束而不散射，如此可测得较高的反射强度。而所述集光组件6b的设置可以将反射光收集聚光，以达到较高的反射光强度。

藉此，由光源1发出单色光L1，通过集光组件6a将光源聚束，再通过分光组件2、1/4波片5到达光栅芯片3，若光栅芯片3上未附着欲检测的生物分子，亦即光栅芯片3上的波导共振结构未被破坏，则会发生针对波长λ的波导耦合表面电浆共振现象，可于所述特定窄波长或角度激发出反射光L2，反射光L2通过1/4波片5投射至分光组件2，再由反射面21将反射光L3投射至集光组件6b将光束聚焦后投射至侦测器4，侦测器4感应到反射光L3的存在，即可判断光栅芯片3未受生物分子键结，其波长λ与反射率的曲线关系图如图3A所示。

再如图4所示，由光源1发出单色光L1，通过集光组件6a将光源聚束，再通过分光组件2、1/4波片5到达光栅芯片3，当光栅芯片3附着有欲检测的生物分子，则因为波导共振结构微量破坏，使得耦合的光波向量改变，造成适合的共振波长漂移为λ+Δλ，单色光L11通过光栅芯片3，仅能产生部分或无法产生波长为λ的反射光L21、L31，侦测器4所侦测到的所述反射光L31的波长强度降低，即可判断光栅芯片3受到生物分子键结，所述波长λ+Δλ与反射率的曲线关系图如图4A所示，其中7a表图3A中的曲线，7b表强度已部分降低的反射光L31，7c表强度已降低至0的反射光L31。

请参阅图5所示，所述实施例是以图3所示装置为基础，具有光源1、分光组件2、光栅芯片3、侦测器4、1/4波片5及集光组件60a、60b，有关上述各构成组件的结构特征及其特性已详述于第二较佳实施例中，此处不再赘述，本第三较佳实施例的特点在于，所述1/4波片5及所述集光组件60a、60b是设置于分光组件3的表面上，所述1/4波片5为具有偏极效果的一平面，而所述集光组件60a、60b为一具有集光效果的夫瑞奈(Fresnel)曲面，有关夫瑞奈(Fresnel)曲面的结构，请参阅图5A所示，其为一种由多个同心圆环形透镜结合而成的曲面，每一圆环形透镜都是一个单透镜，把这些环状透镜按合适的关系组合于一平面上时，可产生聚焦效果。

藉此，由光源1发出单色光L1，通过集光组件60a将光源聚束，再通过分光组件2、1/4波片5到达光栅芯片3，若光栅芯片3上未附着欲检测的生物分子，亦即光栅芯片3上的波导共振结构未被破坏，则会发生针对波长λ的波导耦合表面电浆共振现象，可于所述特定窄波长或角度激发出反射光L2，反射光L2通过1/4波片5投射至分光组件2，再由反射面21将反射光L3投射至集光组件60b将光束聚焦后投射至侦测器4，侦测器4感应到反射光L3的存在，即可判断光栅芯片3未受生物分子键结，其波长λ与反射率的曲线关系图如图3A所示。

再如图6所示，由光源1发出单色光L1，通过集光组件60a将光源聚束，再通过分光组件2、1/4波片5到达光栅芯片3，当光栅芯片3附着有欲检测的生物分子，则因为波导共振结构微量破坏，使得耦合的光波向量改变，造成适合的共振波长漂移为λ+Δλ，单色光L11通过光栅芯片3，仅能产生部分或无法产生波长为λ的反射光L21、L31，侦测器4所侦测到的所述反射光L31的波长强度降低，即可判断光栅芯片3受到生物分子键结，所述波长λ+Δλ与反射率的曲线关系图如图4A所示。

通过上述图1、图3、图5所示三种较佳实施例装置，可归纳本发明进行生物感测的步骤如下：

(a)由光源1发射一单色光L1；

(b)单色光L1通过分光组件2射入待测的光栅芯片3；以及

(c)由侦测器4侦测反射光强度。

再请参阅图7所示本发明提出的光学波导生物感测装置第四较佳实施例，所述装置包括一光源1、一光栅芯片3及侦测器4，所述光源1、光栅芯片3及侦测器4的结构特征及其作用与图1所示的第一实施例相同，在此不予赘述，本第四较佳实施例的特点在于，所述侦测器4是相对于所述光栅芯片3位于光源1的另一侧；若光栅芯片3上未附着欲检测的生物分子，则光源1发出的单色光L1可被光栅芯片3完全激发成反射光L2，侦测器4无法感应到任何穿透光，即可判断光栅芯片3未受生物分子键结。

再如图8所示，当光栅芯片3附着有欲检测的生物分子，则单色光L1可穿透光栅芯片3，使侦测器4侦测到穿透光L11，如此即可判断光栅芯片3受到生物分子键结。

再请参阅图9所示本发明提出的光学波导生物感测装置第五较佳实施例，其是以图7所示装置为基础，具有光源1、光栅芯片3及侦测器4等组件，有关上述组件的结构特征已详述于第四较佳实施例中，此处不再赘述，本第五较佳实施例的特点在于光栅芯片3及侦测器4之间设有一集光组件6b以将光源聚束，所述集光组件6b可为一具有集光效果的透镜或夫瑞奈(Fresnel)曲面；若光栅芯片3上未附着欲检测的生物分子，则光源1发出的单色光L1可被光栅芯片3完全激发成反射光L2，侦测器4无法感应到任何穿透光，即可判断光栅芯片3未受生物分子键结；再如图10所示，当光栅芯片3附着有欲检测的生物分子，则单色光L1可穿透光栅芯片3，使侦测器4侦测到穿透光L11，如此即可判断光栅芯片3受到生物分子键结。

请参阅图11以及图11A所示，所述图为本发明地六以及第七较佳实施例示意图。在图11中的实施例中，基本上与图7的实施例类似，差异在于所述侦测器4是与所述光源1设置在所述光栅芯片3的同一侧，而在图中，光源1所发出的单色光L1的范围中，有一部份的反射光线可以被侦测器4侦测。而在图11A中的实施例中，则在所述光栅芯片3与所述侦测器4和光源1间设置有一集光组件6b，可供光源1和侦测器4同时使用(置放于中间)，或者是仅供侦测器4使用(置放于侦测器4下面，而不在光源1下面)。至于图11以及图11A的实施方式以及运作原理，与前述相同，在此不作赘述。

通过上述图7、图9所示二种较佳实施例装置，可归纳本发明进行生物感测的步骤如下：

(a)由光源1发射一单色光L1；

(b)单色光L1射入待测的光栅芯片3；以及

(c)由侦测器4侦测穿透光强度。

综上所述，本发明的一种光学波导生物感测装置，可于无任何标记下实时量测生化材料分子间的交互作用、反应速率、分子动力学等物理量及作用情形，无需配合高精度的角度计或庞大复杂的光谱检测系统，可简化光机系统架构，大幅降低检测设备复杂度及成本，并达成高灵敏度的检测效能。

以上所述，仅为本发明的最佳实施例而已，当不能以之限定本发明所实施的范围。即大凡依本发明权利要求所作的均等变化与修饰，皆应仍属于本发明专利涵盖的范围内。

Claims (19)

1.一种光学波导生物感测装置，其特征在于，包括：

至少一个可发出单色光的光源；

光栅芯片，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的波导层，以供接受所述单色光，所述波导层上更布有一受体物质；

分光组件，是设置于所述光源与所述光栅芯片间以供所述单色光穿透以及反射由光栅芯片反射的反射光；以及

侦测器，是供侦测所述反射光。

2.如权利要求1所述的光学波导生物感测装置，其中，所述光源为激光光源。

3.如权利要求1所述的光学波导生物感测装置，其中，所述波导层至少包括以下之一：氮化硅、氮化镓、氧化钽、氧化铟锡、砷化铟镓、砷化镓、磷化铟、砷锑化镓、氟化镁、硫化锌、碲化锌、碲化铍锌、硒化镁、铝氮化镓、金或银、硫氢基、胺基、醛基、羧基、生物素。

4.如权利要求1所述的光学波导生物感测装置，其中，所述光栅芯片的上下两面均具有所述光栅结构。

5.如权利要求1所述的光学波导生物感测装置，其中，更包括一集光组件，所述集光组件是设置于所述光源与所述分光组件之间、所述分光组件与所述侦测器之间或所述分光组件上。

6.如权利要求5所述的光学波导生物感测装置，其中，所述集光组件为集光透镜或含夫瑞奈曲面的等效集光透镜。

7.如权利要求1所述的光学波导生物感测装置，其中，更包括一1/4波片，所述1/4波片是设置于分光组件与光栅芯片之间或分光组件的一平面上。

8.一种光学波导生物感测装置，其特征在于，包括：

至少一个可发出单色光的光源；

光栅芯片，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的一波导层，以供接受所述单色光，所述波导层上更布有一受体物质；以及

侦测器，相对于所述芯片位于光源的另一侧，是供侦测穿透光栅芯片的光。

9.如权利要求8所述的光学波导生物感测装置，其中，所述光源为激光光源。

10.如权利要求8所述的光学波导生物感测装置，其中，所述波导层至少包括以下之一：氮化硅、氮化镓、氧化钽、氧化铟锡、砷化铟镓、砷化镓、磷化铟、砷锑化镓、氟化镁、硫化锌、碲化锌、碲化铍锌、硒化镁、铝氮化镓、金或银、硫氢基、胺基、醛基、羧基、生物素。

11.如权利要求8所述的光学波导生物感测装置，其中，所述光栅芯片的上下两面均具有所述光栅结构。

12.如权利要求8所述的光学波导生物感测装置，其中，更包括一集光组件，所述集光组件是设置于所述光栅芯片与所述侦测器之间。

13.如权利要求12所述的光学波导生物感测装置，其中，所述集光组件为一具集光透镜或含夫瑞奈曲面的等效透镜。

14.一种光学波导生物感测装置，其特征在于，包括：

至少一个可发出单色光的光源；

光栅芯片，其是具有至少一个光栅结构，及形成于所述光栅结构上的一波导层，以供接受所述单色光，所述波导层上更布有一受体物质；以及

侦测器，相对于所述芯片位于光源的同一侧，是供侦测反射光栅芯片的光。

15.如权利要求14所述的光学波导生物感测装置，其中，所述光源为激光光源。

16.如权利要求14所述的光学波导生物感测装置，其中，所述波导层至少包括以下之一：氮化硅、氮化镓、氧化钽、氧化铟锡、砷化铟镓、砷化镓、磷化铟、砷锑化镓、氟化镁、硫化锌、碲化锌、碲化铍锌、硒化镁、铝氮化镓、金或银、硫氢基、胺基、醛基、羧基、生物素。

17.如权利要求14所述的光学波导生物感测装置，其中，所述光栅芯片的上下两面均具有所述光栅结构。

18.如权利要求14所述的光学波导生物感测装置，其中，更包括一集光组件，所述集光组件是设置于所述光栅芯片与所述侦测器之间。

19.如权利要求18所述的光学波导生物感测装置，其中，所述集光组件为一具集光透镜或含夫瑞奈曲面的等效透镜。

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