CN1007978B

CN1007978B - 一种制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐类的方法

Info

Publication number: CN1007978B
Application number: CN 85104278
Authority: CN
Inventors: 卡尔·克劳布; 阿道夫·林基斯; 迪特尔·罗伊斯克林格
Original assignee: Hechester Jsc
Current assignee: Celanese Sales Germany GmbH
Priority date: 1984-03-22
Filing date: 1985-06-05
Publication date: 1990-05-16
Also published as: CN85104278A

Abstract

6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物是以每摩尔乙酰基乙酰胺和至少约为其两倍摩尔数的SO₃，在适宜的无机或有机溶机中反应制备。其相关的盐类，可用碱由其酸式形成产物中得到。

无毒性盐类，特别是钾盐，是有价值的合成增甜剂。

Description

6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物是具以下化

HO₂作为氮原子上的酸性氢的结果，该化合物可形成盐类（与碱）。这些无毒性盐，例如Na，K和Ca盐，由于它们具有甜味，这些甜味在某些情况下更浓，所以可在食品领域内用作增甜剂，其K盐（“Acesulfame K”或仅称“Acesulfame”）尤为重要。

有许多已知方法用于制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐类，见Angewandte Chemie 85，第22期（1973）965～973页，相当于国际版第12卷，第11期（1973）第869～76页，几乎所有的方法均由氯-或氟磺酰基异氰酸酯（XSO₂NCO，X是氯或氟）开始制备。以氯-或氟磺酰基异氰酸酯与单甲基乙炔，丙酮，乙酰乙酸，乙酰乙酸叔丁酯或苄基丙烯基醚（通常是多步反应）反应，得到乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或氟，该化合物于碱作用下（例如甲醇KOH），环化得与6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物相应的盐类。当需要时，该游离噁噻嗪酮可用常规方法（以酸）由其盐类制得。

另一种制备噁噻嗪酮中间体乙酰乙酰胺-N-磺酰基氟化物的方法，是由氨基磺酰氟H₂NSO₂F开始制备的，它是氟代磺酰基异氰酸酯的部分水解产物（西德公开专利2453063号）。氨磺酸的氟化物H₂NSO₂F再与大约等摩尔量的乙酰乙酰化剂双烯酮，于惰性有机溶剂中，于胺存在下，温度约为-30～100℃反应;该反应是依下列反应式进行的（所用的胺是三乙胺）：

乙酰乙酸胺-N-磺酰氟

接着再以用碱的常用方法，例如甲醇KOH使乙酰乙酯胺-N-磺酰氟环化成增甜剂：

虽然某些已知的方法提供了6-甲基-3，4-二氢-1，3，4-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物和它的无毒性盐类十分满意的产率（以起始物氨基磺酰卤计，高达理论值约85%），但它们仍需改进。特别是从工业上的目的而言，这是因为所需用的起始原料氯-或氟磺酰基异氰酸酯不易取得;制备氯-或氟磺酰基异氰酸酯时，出于原料（HCN，Cl₂，SO₃和HF）的原因，其中某些在操作时是有些难闻的，所以需要相当的预防措施和安全安排。氯-或氟磺酰异氰酸酯的制备基于以下反应式：

要代替根据上述2453063号，西德公开专利方法中的氨基磺酰氟，例如由相当容易得到的（例如从NH₃+SO₃而得的）氨基磺酸H₂NSO₃H或其盐类并不乐观，因为氨基磺酸钠H₂NSO₃Na与双烯酮在碱性水溶液中的反应，无法得到能被分离提纯的产物。更确切地说该反应可得到1∶1的加成化合物，至少在该反应中，可能有部分形成，它仅是与氯化重氮4-硝基苯基偶联形式的产物，是淡黄色染料，见Ber.83（1950），第551～558页，特别是第555页，试验叙述前的最后一段及第558最后一段：

此外，乙酰乙酰胺-N-磺酸还被假定是6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在水溶液中沸腾时分解的中间产物，见前言中引用的文献Angew Chemie（1973）引用的部分：

由于制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐类的现有技术，不能完全满足工业规模的生产，特别是所需用的起始原料不易获得，因此，本发明之目的是要适当地改进已知的方法或发展一种新的改进了的生产方法。

根据本发明利用乙酰乙酰胺同至少约为其两倍摩尔数的SO₃反应这一目的已达到。

本发明是一种由乙酰乙酰化合物开始，制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒盐类的方法，该方法包括，用乙酰乙酰胺和至少约为其两倍摩尔数的SO₃，在适宜的惰性无机或有机溶剂中反应，而后，用碱中和在反应中生成的酸式6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

反应期间，可能是先由1摩尔的乙酰乙酰胺与1摩尔的SO₃生成乙酰乙酰胺-N-磺酸，然后再与另1摩尔的SO₃环化生成6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物：

以乙酰乙酰胺计，该反应的产率为理论值的30～90%。本法代表了这一领域中一个相当的进步，尤其是因为起始原料简单且价格合理，而且反应极易进行。

令人惊奇的是，反应发生了尤其是环闭合反应，因为一摩尔乙酰乙酰-N-磺酸失去一摩尔水所产生的环化反应未曾发生，或者未以任一速度与其他脱水剂发生，例如P₂O₅，乙酸酐，三氟乙酸酐，氯化亚砜等。

乙酰乙酰胺可由例如乙酰乙酰氟或双烯酮和NH₃制得，而且是一种容易得到的工业产品。

用乙酰乙酰胺和至少近似二倍摩尔数的SO₃（每摩尔乙酰乙酰胺）反应，SO₃的量每摩尔乙酰乙酰胺以约2～20摩尔为较好，以约4～10摩尔为最好。可以固体或液态或凝结成SO₃蒸汽而加入反应混合物中。但更一般的加入方式是，以SO₃溶于浓硫酸，液态SO₂或惰性有机溶剂的溶液加入。

还可以用能放出SO₃的活性的SO₃衍生物，当在反应中，以活性的SO₃衍生物部分取代游离的SO₃则更为理想。这些活性SO₃衍生物的实例是，SO₃与叔胺或N-烷基取代的羰基胺的加成化合物，以每个N原子上具有多至20个碳原子的叔胺为较好，以多至10个碳原子的为更好。下列三级胺可作为实例叙述：

三甲胺，三乙胺，三正丙胺，三异丙胺，三正丁胺，三异丁胺，三环己胺，乙基二异丙胺，乙基二环己胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺，苄基二甲胺，吡啶，取代的吡啶，如甲基吡啶，二甲基吡啶，可力丁或甲基乙基吡啶，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，N-甲基吗啉，N，N′-二甲基哌嗪，1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，也可以是四甲基六亚甲基二胺，四甲基亚乙基二胺，四甲基亚丙基二胺，四甲基亚丁基二胺，及1，2-二吗啉基乙烷，五甲基二亚乙基三胺，五乙基二亚乙基三胺，五甲基二亚丙基三胺，四甲基二氨基甲烷，四丙基二氨基甲烷，六甲基三亚乙基四胺，六甲基三亚丙基四胺，二亚异丁基三胺或三亚异丙基四胺。

特别适宜的活性SO₃衍生物是：

（CH₃）₃N·SO₃，（C₂H₅）N·SO₃，吡啶·SO₃，2-甲基吡啶·SO₃，2，6-二甲基吡啶·SO₃和可力丁·SO₃。加成化合物如HCON（CH₃）₂·SO₃，也可成功地应用。

在原处也可能产生加成物。

虽然在原则上讲，根据本发明也可不用溶剂而进行反应，但以在惰性无机或有机溶剂中进行反应为更好。适宜的惰性无机或有机溶剂是指那些不会与SO₃或它的活性衍生物，或与乙酰乙酰胺或反应的最终产物以不期望的方式发生反应的液体。因而，特别由于SO₃及其活性加成物相当大的活性，因此只有相当少数溶剂适用于此目的。

适宜的溶剂有：

无机溶剂：液态SO₂;

有机溶剂：卤代脂肪烃，以具有多至4个碳原子的为好，例如：二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯，四氯乙烯，三氯氟乙烯等等;与低脂肪醇生成的碳酸酯，以甲醇或乙醇的为好;硝基烷类，以多至4个碳原子的为好，特别是硝基甲烷;吡啶及烷基取代吡啶，以可力丁为好;脂族砜类，以环丁砜为好。

有机溶剂可单独或混合使用。

特别适宜的有机溶剂有：

二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，碳酸二甲酯，硝基甲烷和可力丁。

惰性溶剂的用量并严格限制。使用溶剂时，仅要求保证有足够的反应物的溶液，上限则依经济因素而定。

反应温度一般约在-70～+180℃之间，以在约-40～+90℃之间为好。

反应通常在气压下进行。

反应时间可以是数分钟（在较高温时）至数天（在较低温范围内）。

反应可以用这样的方式进行：先引入适当的乙酰乙酰胺溶液，而后再计量供给溶解状态的SO₃或其活性加成物;或将这两种反应物同时导入反应室中;或先引入SO₃或其活性衍生物，然后导入乙酰乙酰胺;或者例如以1～5摩尔活性SO₃衍生物（每摩尔乙酰乙酰胺）以1至2摩尔为较佳，在大约-30～+180℃，以0～90℃为较佳的温度处理乙酰乙酰胺约20分钟至48小时，以大约30分钟为较佳，然后将该溶液计量导入SO₃中。

乙酰乙酰胺以先与活性SO₃衍生物反应为较好，接着再开始部分通入SO₃，然后再将乙酰乙酰胺及活性SO₃衍生物的反应溶液同SO₃一起，连续地或分批地计量导入。

当反应完成后，通常将该混合物进一步搅拌半小时至数小时。

反应混合物用常规方法操作。当用惰性有机溶剂（与水不混容的）作为反应介质时，可以下例方式操作，例如：在含SO₃的溶液中，加入10倍摩尔量（以SO₃计）的冰或水，造成相分离：已形成的6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物主要存在于有机相中。仍存在于硫酸水溶液中的部分，可用有机溶剂，如二氯甲烷，乙酸乙酯萃取出来。将合并的有机相进行干燥，如用硫酸钠，并蒸发。如要获取游离化合物，可用常规方法提纯（以结晶法为较好）。产率以乙酰乙酰胺计，约为理论值的30至90%。

然而，如果要获取6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的无毒性盐类，可以接着用碱中和。为此目的，用适宜的碱去中和有机相为好，以用钾碱为更好，如KOH，KHCO₃，K₂CO₃及醇化钾等，该有机相在反应混合物的操作中已被合并、干燥、蒸发过的，并存在于适当的有机溶剂如醇、酮、酯或醚，或水中。然后噁噻嗪酮在把溶液适当蒸发后以结晶形式沉淀出来，还能以重结晶法提纯。

中和步骤的产率为100%。

以下面的实例进一步说明本发明。本发明的实施例后接一个比较例，它显示出乙酰乙酰胺-N-磺酸与SO₃以外的脱水剂不环化，本例中为P₂O₅。

实例1

在-60℃，将5.1g（50mmol）的乙酰乙酰胺溶于50ml的CH₂Cl₂中，逐滴加入到溶有8ml（200mmol）液体SO₃的50ml CH₂Cl₂中。2小时后，将50ml乙酸乙酯和50ml水加入到溶液中。分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次以上。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发，并将残留物溶于甲醇。以甲醇化KOH中和该溶液，6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的钾盐即沉淀出来。

产率：3.1g＝31%。

实例2

将15.9g（100mmol）吡啶SO₃络合物和5.1g（50mmol）乙酰乙酰胺溶于100ml CH₂Cl₂中，在室温下搅拌17小时，然后在10分钟内，将该混合物在温度为-30℃时，滴加到12ml（300mmol）SO₃溶于50ml CH₂Cl₂的溶液中，20分钟以后，按实例1的方法操作之。

产率：7.9g＝79%。

实例3

将4ml（100mmol）SO₃溶于20ml CH₂Cl₂的溶液，在-40℃下滴加入到13，2ml（110mmol）2，4，6-可力丁溶于50ml CH₂Cl₂的液体中。然后在室温下，将该溶液与9.1g（90mmol）乙酰乙酰胺搅拌23小时。其后，在-30℃下于1小时内将该溶液滴加到4.4ml（10mmol）SO₃溶于200ml CH₂Cl₂的溶液中。在12，24，36和48分钟之后，分别加入4.4ml（110mmol）SO₃。20分钟以后加入90ml水，如实例1操作。

产率：11.8g＝65%。

实例4

将4ml（100mmol）SO₃溶于20ml的CH₂Cl₂，把该溶液在-40℃滴加到到15，2ml（110mmol）三乙胺溶于50ml 1.2-二氯乙烷的溶液中。该溶液与5.1g（50mmol）乙酰乙酰胺煮沸4小时。然后冷却至-30℃，将其在1小时内滴加到2.4ml（60mmol）SO₃溶于50ml CH₂Cl₂的溶液中。在12，24，36和48分钟后分别加入2.4ml（60mmol）SO₃。20分钟后，按实例1操作之。

产率：1g＝10%。

实例5

将4ml（100mmol）SO₃溶于20ml的CH₂Cl₂中，然后在-40℃将该其滴加到13，2ml（110mmol）2，4，6-三甲基吡啶溶于50ml CH₂Cl₂的溶液中。加入5.1g（50mmol）乙酰乙酰胺后，将该混合物在室温下搅拌17小时。将该溶液在1小时内，滴加到2.4ml（60mmol）SO₃溶于50ml CH₂Cl₂的溶液中，温度为-30℃。在12，24，36和48分钟后，分别加入2.4ml（60mmol）SO₃。20分钟后，按实例1操作该混合物。

产率：9g＝90%。

实例6

将5.1g（50mmol）乙酰乙酰胺和6.9ml三乙胺溶于100ml CH₂Cl₂中，在-25℃于60分钟内，将其滴加到8ml（200mmol）液态SO₃溶于150ml CH₂Cl₂的溶液中，然后在-25℃下将该混合物搅拌90分钟。而后以与实例1相同的方法操作之。

产率：3.7g＝37%。

实例7

操作过程按实例6进行，只是用16g（200mmol）固态SO₃替代了8ml（200mmol）液态SO₃。

实例8

将5.1g（50mmol）乙酰乙酰胺溶于100ml CH₂Cl₂中，然后在-25℃，于30分钟内，将其滴加到15.5ml（250mmol SO₃）65%发烟硫酸与150ml CH₂Cl₂的混合物中，然后在-25℃将该混合物搅拌60分钟。以与实例1相同的方式操作之。

产率：2.3g＝23%。

比较例

先将35.42g（250mmol）P₂O₅加至250ml CH₂Cl₂内。在-25℃，于60分钟内，将62.5ml乙酰乙酰胺-N-磺酸溶于CH₂Cl₂（含0.05mole）磺酸，即9g）的溶液逐滴加入。在-25℃静置60分钟后，按实例1操作之。用薄层色层析法，在反应产物中检测不出6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物或其钾盐。

Claims

1、一种以乙酰乙酰基化合物作为起始原料，制备6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其无毒性盐类的方法，包括：以乙酰乙酰胺与至少约为其二倍摩尔数的SO₃，在惰性有机溶剂中反应，然后再以碱中和在此反应中所得到的酸式6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物。

2、根据权项1所述的方法，其中所用SO₃的量为每摩尔乙酰乙酰胺约4～10摩尔。

3、根据权项1或2所述的方法，其中部分SO₃是以其活性衍生物形式使用的，以其三级胺类为更好。

4、根据权项1所述的方法，其中所用的惰性有机溶剂为下列至少一种溶剂：

卤代脂肪烃，以具有不多于4个碳原子的为较好;吡啶及烷基取代吡啶，以可力丁为较好。

5、根据权项1或4所述的方法，其中所用的惰性有机溶剂为至少下列中的一种溶剂：

二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷及可力丁。

6、根据权项1所述的方法，其中反应是在温度为约-40至+90℃之间进行的。

7、根据权项1所述的方法，其中用于中和6-甲基-3，4-二氢-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的碱是钾碱。