CN100582142C - 基于α-L-脯氨酸的生物降解聚合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类基于α-L-脯氨酸的综合性能优异的生物降解聚合物。该材料以α-L-脯氨酸和一种或几种ω-氨基酸，或者ω-氨基酸的内酰胺为原材料，含有或不含有其它原材料，其中α-L-脯氨酸在原材料中的摩尔比为8-60%。该类材料力学性能较好，材料、原材料及降解产物毒性小，并且可以生物降解。该类材料既有望用作生物医用材料，如组织工程支架材料、药物或基因缓释控释材料、缝合线、人工皮肤等，又可用于食品和其它物品的包装材料，并可作为生物降解热熔胶使用。

Description

基于α-L-脯氨酸的生物降解聚合物

发明领域

本发明涉及一类高性能生物降解高分子材料。该类新材料具有较好的力学性能(既有较高的强度，又有较好的柔韧性)，并且原材料、降解产物为组成生物体的氨基酸和毒性很小的ω-氨基酸。该材料既有望用作生物医用材料，如组织工程支架材料、药物或基因缓释控释材料、缝合线、人工皮肤等，又可用于食品和其它物品的包装材料，并可作为生物降解热熔胶使用。

背景技术

组织工程支架材料是组织工程的关键技术之一。支架材料提供了细胞生长、分化和繁殖的三维空间。然而目前所使用的生物降解高分子支架材料均有其难以克服的缺点，如合成类力学性能较好的聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物降解产物呈酸性，易造成人体的非细菌性感染，同时聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物均为疏水性的，不利于细胞附着、分化。天然组织类的胶原蛋白、壳聚糖及其衍生物则力学性能差，并可能会产生抗原反应。既具有良好的生物相容性、又具有优异的力学性能的生物降解高分子支架材料目前还是一个世界性难题。

本发明的材料有较好的力学性能(既有较高的强度，又有较好的柔韧性和塑性)，同时该材料、原材料及降解产物毒性很小，并且亲水性好，利于细胞附着。在一定程度上克服了上述两类材料的确点。

在包装领域，环境友好的生物降解包装材料也是一个需要迫切解决的问题。以淀粉等天然高分子为基的生物降解成本低，但力学性能和工艺性差；聚乳酸等合成高分子力学性能较好，但在含水环境或潮湿环境中降解非常快，不易储存。

本发明的材料主要发生酶解，水解速度非常慢。既可克服天然高分子力学性能差的缺点，又可克服在含水或潮湿环境下降解太快的缺点。

环保的生物降解热熔胶也是一个需要迫切解决的问题。目前市场上的热熔胶绝大多数均为非降解聚合物，对环境造成越来越严重的污染。而天然高分子类的生物降解热熔胶则强度差。

本发明的材料也可作为生物降解热熔胶使用。具有强度高、粘附力强，并且可生物降解的优点。

发明内容

α-L-氨基酸是组成蛋白质的基本单位。大量研究已经证明，不论是聚氨基酸，还是将适量α-L-氨基酸引入其它可水解或非降解聚合物，所得到的共聚物都是生物降解的，并且酶解起主要作用。而由α-D-氨基酸形成的聚合物则不能酶解。由α-L-氨基酸生成的高分子，降解产物是组成生命体的基础氨基酸，因而具有毒性小、生物相容性好的优点，甚至可被人体作为营养成分吸收、代谢。这类材料既可用于医学领域，如组织工程支架材料、药物和基因控释载体材料，也可作为环境友好材料用于包装领域。

然而，单纯的聚氨基酸却有以下缺点：1、热不稳定。分解温度低于熔化温度，难以进行加工处理；2、原材料及产物不溶于大多数常用有机溶剂，一般需要有毒的光气、二光气或三光气，生成对潮气敏感的N-羰基氨基酸酐，被认为很难规模化生产。3、三个以上的不同氨基酸生成的肽链有免疫原性。因此，除水溶性的聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚赖氨酸及其衍生物外，其它聚氨基酸作为生物材料研究很少。

将α-L-氨基酸与其它材料共聚。其各方面性能可得到极大改善。与羟基酸或二酸和二醇或醇胺生成聚酯酰胺；与ω-氨基酸或二酸和二胺生成共聚酰胺。从生物相容性的角度考虑，降解产物羟基酸或二酸都显示酸性，有造成非细菌性感染的可能性；而ω-氨基酸结构与α-L-氨基酸类似，并且常常显示出对生物体有益的生理作用，例如，4-氨基丁酸可用于肝昏迷及脑血管障碍引起的偏瘫、记忆障碍、语言障碍、儿童智力发育迟缓及精神幼稚症等，还可抗精神不安，对高血压也有改善作用。6-氨基己酸可作为止血药物口服使用。因此，α-L-氨基酸与ω-氨基酸生成共聚酰胺应该会有更有前途的应用前景。

本发明作者合成了多种α-L-氨基酸、甘氨酸和ω-氨基酸的共聚物，其中α-L-脯氨酸和ω-氨基酸的共聚物综合性能优异。具有以下特点：

1.力学性能较好。例如，当α-L-脯氨酸：6-氨基己酸摩尔比为12％时，拉伸强度约为40MPa(优化聚合条件，强度还有提高的余地)，优于于目前文献报道的绝大多数生物降解高分子材料；断裂伸长率为60％，说明材料有较好的柔韧性。

2.材料属于生物降解材料。根据文献，含有8个或以下6-氨基己酸的线形或环状齐聚物可被细菌作为营养成分利用。且分子量越低，利用程度越高。从理论上讲，当α-L-脯氨酸：6-氨基己酸摩尔比大于1∶8时，材料在自然环境中基本可完全降解。

3.原材料及降解产物均为无毒或毒性很小的氨基酸，生物相容性较好。因而有望用作生物医用材料，如组织工程支架材料、药物或基因缓释控释材料、缝合线、人工皮肤等，又可用于食品和其它物品的包装材料，还可作为生物降解热熔胶使用。细胞毒性试验及动物试验正在进行中。

本发明的高分子材料以α-L-脯氨酸和一种或几种ω-氨基酸，或者ω-氨基酸的内酰胺为原材料，含有或不含有其它原材料；其中α-L-脯氨酸在原材料中的摩尔比为8-60％，优先摩尔比为12-50％；ω-氨基酸或ω-氨基酸的内酰胺碳原子个数为3-18，优先为6-12；材料为无规共聚物，或采用适当合成工艺，做成交替共聚物，嵌段共聚物或接枝共聚物；合成采用的能源为热、微波、光、电、超声波、次声波、核等各种能源。

具体实施方式

实施例1

称量23克α-L-脯氨酸，235.8克6-氨基己酸，混合均匀(摩尔比10∶90)，氮气保护下，置于500毫升烧瓶，于250℃加热1个小时，然后于250℃真空度为13帕下加热3个小时。停止反应，合成的材料熔点为200℃，拉伸强度为42.9MPa，断裂伸长率为63％，4周酶解失重率为2.4％。

实施例2

称量46克α-L-脯氨酸，78.6克6-氨基己酸，混合均匀(摩尔比40∶60)，置于250毫升烧瓶，于微波炉800W反应0.5个小时。停止反应，合成的材料无定型态，拉伸强度为7.8MPa，断裂伸长率为20％，4周酶解失重率为15.1％。

实施例3

称量69克α-L-脯氨酸，203克6-氨基己酸，混合均匀(摩尔比30∶70)，氮气保护下，置于500毫升烧瓶，于230℃加热2个小时，然后于250℃真空度为13帕下加热2个小时。停止反应，合成的材料为无定型态，拉伸强度为13.0MPa，断裂伸长率为48.5％，4周酶解失重率为10.2％。

试验方法：

熔点使用DSC法。

力学性能采用方法为GB/T1040-2006塑料拉伸性能的测试，试验速度50mm/min。

酶解试验方法：将聚合物溶于甲酸，浇注成约0.1mm的薄膜，取每个样品约重0.05g。干燥后，于50℃蒸馏水中浸泡72h，去除可溶成分，真空干燥至恒重。

配置PH6.0的0.05M磷酸缓冲溶液，加入0.038M的EDTA，0.034M的半胱氨酸激活，加入0.02％的叠氮钠抑制微生物，木瓜蛋白酶(Papain，30000USP-U/mg for biochemistry EC 3.4.22.2，Merck，German)浓度为0.01％，配制成酶液。将样品置于酶液，温度为37℃，每周更换一次酶溶液，真空干燥至恒重。计算失重率。试验结果为5个样品平均值。

Claims (1)

1.一种生物降解聚合物，其特征在于，该材料以α-L-脯氨酸和6-氨基己酸为原材料，其中α-L-脯氨酸在原材料中的摩尔百分比为10％、30％或40％，其由以下方法制得：

称量23克α-L-脯氨酸，235.8克6-氨基己酸，按照摩尔比10∶90将α-L-脯氨酸和6-氨基己酸混合均匀，氮气保护下，置于500毫升烧瓶，在250℃加热1个小时，然后于250℃真空度为13帕下加热3个小时，停止反应，即制得所述的生物降解聚合物；

或者称量69克α-L-脯氨酸，203克6-氨基己酸，按照摩尔比30∶70将α-L-脯氨酸和6-氨基己酸混合均匀，氮气保护下，置于500毫升烧瓶，230℃加热2小时，然后于250℃真空度为13帕下加热2小时，停止反应，即制得所述的生物降解聚合物；

或者称量46克α-L-脯氨酸，78.6克6-氨基己酸，按照摩尔比40∶60将α-L-脯氨酸和6-氨基己酸混合均匀，置于250毫升烧瓶，用微波炉800W反应0.5个小时，停止反应，即制得所述的生物降解聚合物。