CN100574813C - 用于医疗装置的洛克溶液及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于医疗装置的洛克溶液，它包含碳水化合物和/或葡萄糖降解产物作为抗微生物剂。

Description

用于医疗装置的洛克溶液及其用途
发明的技术领域
本发明涉及用于医疗装置的洛克溶液。
进一步地，本发明涉及在用于进入有机体、脉管系统、组织结构或中空器官的导管或其它系统中应用本发明洛克溶液的装置。本发明还涉及在用于进入的导管或其它系统中应用洛克溶液的方法。
背景技术
与血流感染有关的脉管内导管是疾病和过度医疗花费的重要原因。从临床观点来看，卫生保健专业人员，即医生和护士，即使他们在无菌操作方面非常小心但在降低脉管通路方面的感染风险上仍能力有限。在血流中可能不成问题的少量细菌，能够在导管中生长。也把细菌对抗生素的耐药性归因于粘附细菌的生物被膜形成，抗生素可能不能渗透它的全部深度。
导管，尤其是长期静脉导管具有很多缺点。显著的缺点是这种导管可以被血栓和生物被膜形成所堵塞。在使用之间，例如当导管没有被血液灌注并位于静脉内时在透析治疗之间，为了防止脉管内导管内血块和生物被膜形成，导管的管腔经常用洛克溶液充满。当用于本文中时，术语″洛克溶液(lock solution)″指的是在治疗之间被注入或输入导管的管腔或被注入或输入用于进入有机体、脉管系统、组织结构或中空器官的其它系统，以防止其表面血块和生物被膜层形成的溶液。
基于这些发现，对于设计洛克溶液，尤其是在导管或通道系统中，防止细菌生长和这种生物被膜形成和防止生物不相容反应，尤其是血块和纤维蛋白形成或血小板沉积存在着明确的医疗需求。抗微生物活性和防止导管内血块形成的重要性已经在Wang等人的论文(J.ofinfectious diseases，1993，167：39-36)中，在Rodney M.Donlan的论文Emerging Infectious Diseases，2001，第7卷，第2期中和在Klaus Konner的论文J Nephrol，2002，15(supl.6)，S28-S32中提出了，其中描述了血小板沉积和促进细菌生长之间的确定关系。
主要有几种方法来预防细菌生长和生物被膜形成，和防止导管内凝固的危险：导管表面的抗微生物剂修饰，例如根据PCT/SE2004/000804，其由此引入作为参考；导管表面的抗凝结修饰；应用含肝素的洛克溶液；应用含抗微生物物质例如抗生素、牛磺罗定和柠檬酸盐的洛克溶液。
为了减少医疗装置内感染的发生率，洛克溶液通常在使用时首先要用盐水冲洗导管，以从导管管腔清除例如血液。接着，抗凝血溶液，通常是肝素，被注入以取代盐水和充满管腔。肝素的洛克溶液同时从管腔排出血液，因为它有活性地抑制管腔内凝固和血栓形成。为了同时抑制感染和血栓形成，还已经建议了洛克溶液和各种抗微生物物质的组合。
然而，肝素具有很多缺点。在每个导管期间之后制备肝素溶液的过程是费时的，并存在出血、污染和医生或护士定量误差的危险。静脉疗法患者或用血液透析和血液滤过治疗的患者不得不每周接受这种治疗数次。需要将单独的抗微生物剂结合到洛克溶液中使得操作进一步复杂化，而且昂贵。
EP 1040841A1涉及包含牛磺罗定、氧氢噻二嗪坦或其混合物的洛克溶液，该溶液用于预防液体递药系统的含液体表面的血栓形成和/或细菌生长。
US 20010003746A1公开了包含至少一种牛磺酰胺(taurinamide)衍生物，和至少一种选自生物学可接受的酸及其生物学可接受的盐的化合物的组合物在医学假体装置已经被插入患者之后，用于在该装置里面或附近抑制或预防感染和血液凝固的应用。
US20030144362A1涉及包含具有相对较低粘度的抗菌剂例如乙醇、碘和牛磺罗定的抗菌制剂，该抗菌剂与增稠剂混和。
WO02/05873A2公开了与导管相连的装置、方法和药盒。更特别地，描述了用于将液体输入导管的装置、方法和药盒，例如经皮导管，其中，洛克溶液被输入导管，用于防止堵塞和用于抑制感染。择一地，盐水溶液被输入留置导管，以从导管远端冲洗导管内容物。
US-A-6,423,050涉及被抗凝血剂和抗菌剂溶液封闭的中央静脉导管，抗凝血剂和抗菌剂溶液被气泡分离，防止溶液混和。多室注射器便于仅用一个连接器就可顺序注射抗凝血剂、空气和杀菌剂，以减少污染的危险。
WO 02/05188A1涉及被包含低级醇和添加剂的溶液封闭的植入导管，添加剂包括抗微生物剂，例如牛磺罗定或三氯生，或抗凝血剂，通常是核黄素、柠檬酸钠、乙二胺四乙酸或柠檬酸。此外，牛磺罗定的使用相对于肝素洛克溶液可导致导管内血块沉积频率增加。抗生素的使用也非常昂贵。
US-A-5,433,705公开了具有钢性的或易弯管的、在远端具有连接部分的抗感染导管设施。该导管具有灌注和抽吸装置，它可以与连接部分和总体积等于导管容积的一个或多个活性成分贮器相连。该容积被包含至少一种抗生素或化学治疗剂或抗病毒剂，优选氨基糖苷的物质完全充满。
出于上述原因，非常希望提供改进的洛克溶液，和用于在后来的应用之间封闭植入导管的装置和方法。希望地，这种洛克溶液应当防止细菌生长和生物被膜形成，也防止生物不相容反应，尤其是血块和纤维蛋白的形成或血小板沉积。此外，为了降低感染的危险，封闭方法和装置应当防止导管管腔的污染。
发明概述
因此，本发明的目的是提供洛克溶液，其中，上述缺点被消除或至少部分减轻。
通过用于医疗装置的洛克溶液，其特征在于洛克溶液包含碳水化合物和/或葡萄糖降解产物，该目的已经达到了。
根据本发明的一个实施方案，碳水化合物选自葡萄糖和/或果糖。
根据本发明的优选实施方案，葡萄糖降解产物选自3-脱氧葡糖醛酮(3-DG)、乙醛、甲醛、乙醛、乙二醛、甲基乙二醛、5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)、2-糠醛和3，4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯(3，4-DGE)。
在本发明的另一个实施方案中，洛克溶液包含碳水化合物和/或葡萄糖降解产物作为洛克溶液中唯一的抗微生物剂。
在本发明的另一个实施方案中，洛克溶液还包含抗凝剂，优选柠檬酸盐。
在再一个实施方案中，洛克溶液中柠檬酸盐的浓度是＜4重量％，在再一个实施方案中，碳水化合物的浓度是0.1-50重量％。
在另一个实施方案中，洛克溶液中葡萄糖降解产物的浓度如下：3-90μM 3，4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯，15-1800μM 3-脱氧葡糖醛酮和2-900μM 5-羟甲基-2-糠醛。
本发明的洛克溶液只包含具有已知代谢途径的物质。它可以小体积但高浓度使用。以这种方式，主要的全身毒性或生物不相容反应被排除。
碳水化合物与其它添加剂的混合物结合了抗凝和抗微生物性质，而对生物体没有毒性。
本发明的具体目的是提供预-填充施药器(applicator)装置，用于在导管或其它进入系统中提供本发明的洛克溶液，它确保在无菌处理过程中操作简单性改善，并降低了微生物、颗粒或空气污染的危险。
本发明的另一个目的是提供预-填充施药器，它使得用简单操作冲洗和封闭导管或其它进入系统成为可能，它确保在无菌处理过程中操作简单性改善，并降低了微生物、颗粒或空气污染的危险。
根据本发明的装置以及所定义的优选变型实现了这些和其它目的。
再一个目的是提供应用本发明洛克溶液的方法，它确保在导管或进入系统中持续无菌的无菌连接操作的显著改善。
本发明的一个目的也是提供在应用洛克溶液之前，额外简化冲洗导管或进入系统的操作的方法。
也依靠本发明的方法以及所定义的优选变型也实现了这些目的。
当与附图结合时，本发明的其它目的、特征、优点和实施方案从以下详细描述中将变得显而易见。
本发明的装置具有接头，它被安置以防止逐出部件的顶端进入导管或其它进入系统的管腔，顶端是易碎的。在该装置中，逐出部件的顶端可作为接头内的塞子放在后面，从而当该装置在注射洛克溶液后被移开时，确保了持续无菌。
接头优选是Luer锁紧套口接头。这种类型的接头确保了紧密连接，并且可适合大多数导管。然而，接头当然可为在与导管连接过程中防止接触污染物的任何其它同等设计。
逐出部件的易碎顶端可配置齿痕周围排。齿痕提供了压力提升器，它使得折断注射器内芯顶端很容易。
为了增强接头内逐出部件的易碎顶端的衔接，易碎顶端优选具有基本上放射状的凸出物，接头内部具有凹口，凸出物与凹口啮合。
增强接头内逐出部件的顶端衔接的另一种方法是给逐出部件的顶端提供圆锥形，它紧密地配合接头的内部圆锥形。
在一个实施方案中，外壳具有单独隔室，它包含要注射的溶液。单一隔室外壳具有特别简单的结构。
在另一个实施方案中，外壳被分成第一隔室和第二隔室。如此，两种不同溶液就可用一样的施药器装置进行注射。
外壳前端的第一隔室优选装满冲洗溶液，外壳后端的第二隔室优选装满洛克溶液。该实施方案的施药器装置可用于冲洗导管，随后施用洛克溶液。冲洗溶液可为例如盐水溶液。
逐出部件还可包含分离第一隔室和第二隔室的分隔器。这是首先从第一隔室然后从第二隔室排出溶液的一种方式。
根据本发明实施方案，分隔器是易碎隔膜，外壳前端处的心轴被安排用来使隔膜破裂。以这种方式，两种不同溶液可在储存期间分开保存，当注射器内芯被压迫时，心轴使隔膜破裂，使溶液从第二隔室经过破裂的隔膜进入导管。
易碎顶端可安置在注射器内芯上或在分隔器上。如此，可按照希望的那样选择顶端的合适的布局。
作为易碎隔膜的备选方案，本发明的装置可包括准备分流洛克溶液通过隔膜的旁通管。如此，一旦冲洗溶液被注射完，就可有效地注射洛克溶液。
在本发明的一个实施方案中，分隔器是包括瓣膜的密封圈，它在压迫注射器内芯时是能打开的。这是允许溶液从第二隔室排出进入导管的另一种方式。
根据本发明，注射器内芯可具有用以指示第一隔室什么时候被排空的接界元件。护士或医生因此知道什么时候所有的冲洗溶液已经被注入，他/她在注射洛克溶液之前应不应该要等待。
本发明的施药器有利地具有空气排除系统，用于排除气泡。
空气排除系统优选包括被空气可透过隔膜与大气分隔并且当注射器与导管相连时被安排与导管连通的腔室。以这种方式，可在腔室内建立大气压，含气泡的血液将流出进入腔室。
本发明的方法包括以下步骤：
将附着于注射器前端的无菌接头与导管或其它进入系统连接，
通过推压包括注射器内芯的注射器的逐出部件从而啮合接头内逐出部件的易碎顶端，将洛克溶液注射到导管内，
将注射器从接头移开，丢弃当移开注射器时就已被折断了的逐出部件的易碎顶端，
在接头上拧上盖子。
通过使用这种方法，可很容易地应用洛克溶液，同时确保导管内持续无菌。
根据本发明方法的一个具体变型，在注射洛克溶液之前注射冲洗溶液。从而在应用洛克溶液之前可方便地冲洗导管。
在本发明方法的一个变型中，通过在注射器内芯上的第一次推压来注射冲洗溶液，通过在注射器内芯上的第二次推压来注射洛克溶液。护士或医生想要在冲洗和应用洛克溶液之间等待，这是很方便的。在注射器内芯上安排的接界元件可向护士或医生指示冲洗溶液什么时候已经从注射器中被排空。
在另一个变型中，用注射器内芯上的一次连续推压注射冲洗溶液和随后的洛克溶液。这是冲洗导管和应用洛克溶液的快速方式。
附图的简要说明
现在，本发明的优选实施方案将参考附图进行更详细地描述，其中：
图1是通过测量浊度显示表皮葡萄球菌增殖的图表；
图2是通过测量alamarBlueTM的减少显示表皮葡萄球菌增殖的图表；
图3是显示活的/死的细菌生存力分析的图表；
图4是显示本发明洛克溶液的效果相对于包含胰胨(trypcase)豆胨培养液的溶液连同不同接触面的效果的图表，所述接触面可用于导管；
图5是根据本发明第一个实施方案具有一个含本发明洛克溶液隔室的施药器装置的透视图；
图6是显示注射器内芯被推压之前的图5施药器装置的横断面图；
图7是相应于图6的图，但显示的是注射器内芯已经被完全沿路推压下去；
图8是根据本发明第二个实施方案具有两个隔室的施药器装置的透视图；
图9是显示注射器内芯被推压之前的图8施药器装置的横断面图；
图10是相应于图9的图，但显示的是注射器内芯已经被完全沿路推压下去；
图11是根据本发明第三个实施方案具有两个隔室和旁通管的施药器装置的透视图；
图12是显示注射器内芯被推压之前的图11施药器装置的横断面图；
图13是相应于图12的图，但显示的是注射器内芯已经被完全沿路推压下去；
图14是根据本发明第四个实施方案具有两个隔室和瓣膜功能的施药器装置的透视图；
图15是显示注射器内芯被推压之前的图14施药器装置的横断面图；
图16是相应于图15的图，但显示的是注射器内芯已经被部分沿路推压下去并且第一隔室已被排空；
图17是相应于图15的图，但显示的是注射器内芯已经被完全沿路推压下去；
图18是根据本发明第五个实施方案具有空气排除系统的施药器装置的透视图；
图19是显示注射器内芯被推压之前的图18施药器装置的横断面图；
图20是相应于图19的图，但显示的是注射器内芯已经被部分沿路推压下去并且第一隔室已被排空；
图21是相应于图20的图，但显示的是注射器内芯已经被完全沿路推压下去。
详细说明
在医学领域，葡萄糖降解产物GDP，即3-脱氧葡糖醛酮(3-DG)、乙醛、甲醛、乙二醛、甲基乙二醛、5-羟甲基糠醛(5-HMF)已知在各种药物中作为抗微生物剂(E.Roux；1887；Kato等人，1994)，因为这些可依次与蛋白和脂质反应，形成高级糖基化终产物(AGE)，不可逆地修饰这些蛋白。
在食品和营养生化中，蛋白的高级糖基化是主要反应(麦拉德反应)。它是当蛋白与葡萄糖或其它碳水化合物接触时启动的非酶促过程。它首先产生可逆的希夫碱加成物，随后是更稳定的Amadori产物。通过一系列的氧化和非氧化反应，它产生了与数种蛋白的氨基结合的不可逆的高级糖基化终产物(AGE)。这些导致细胞信号传导激活和DNA损害。
常规腹膜透析液的热力灭菌和保存导致这些细胞毒性的/杀菌剂GDP的形成(Wieslander等人，1991；1996)。
除了控制导管管腔内细菌生长以外，正如所建议的，通过葡萄糖降解产物或升高的葡萄糖浓度，导管顶端处或侧孔环境内的剩余蛋白的凝固可以通过使用柠檬酸盐来避免。包含葡萄糖和柠檬酸盐的溶液经常用于例如输液药物作为稳定剂。通过这种溶液，将提供应用于人类的公知化合物的混和例如葡萄糖和柠檬酸盐混合物。然而，这种类型的制剂到目前为止还没有被提出用作医疗装置的洛克溶液。
在碳水化合物浓度为4％的溶液中，葡萄糖降解产物通常以3，4-DGE约80μM、3-DG约500μM和5-HMF约80μM的量存在。在碳水化合物浓度范围为0.1-50重量％的情况下，GDP范围是3-90μM 3，4-DGE、15-1800μM 3-DG和2-900μM 5-HMF。
本发明提出了基于碳水化合物和/或葡萄糖降解产物的用于医疗装置的抗微生物洛克溶液，在一个实施方案中，该洛克溶液还包含抗凝剂。
本发明洛克溶液的生物功能性质是：
a)抗微生物，即细菌不生长或不繁殖。这不必然意味着杀灭细菌。如果没有细菌或有少量细菌被输入导管管腔内，特别是在导管表面不允许细菌粘附或生物被膜形成的情况下，阻止细菌生长就足够了。
b)抗凝，即在导管表面不形成纤维蛋白网或血小板聚集物。有两个与凝固有关的问题：(i)随着继发的血流减慢和血压增加使阻塞增大，和(ii)已知纤维蛋白网或血小板聚集物在继发步骤中可作为细菌生长底物。
在治疗后并且在保持导管内抗凝和抗微生物环境的情况下，本发明的洛克溶液意欲在冲洗导管以后应用。在进入治疗中的单个措施例如仅有抗微生物表面并不足以实现临床显著的效果。
当使用洛克溶液时，抗凝血剂从导管中引流，约20ml盐水进入2.5m1的导管空隙，并在导管中来回推进。连通导管，完成透析。以后透析，动脉输血导管被切断，并用20ml盐水冲洗一次，静脉输血导管被切断，也用20ml盐水冲洗。此后，这两部分都被作为抗凝血剂的肝素充满。通过使用这项技术，只有最小限量的洛克溶液被释放到血流中。
可用于本发明的具有抗凝性质的物质的实例是例如凝血级联抑制剂，例如标准分子量和低分子量肝素、分段肝素，凝血级联中的合成抑制剂，作为广谱蛋白酶抑制剂的甲磺酸卡萘司他，络合物和螯合物，例如柠檬酸盐、EDTA、EGTA，用于血液制品(血小板或血浆)保存的物质和混合物，CDPA(柠檬酸盐、磷酸钠、右旋糖、腺嘌呤)，合成或天然凝血酶抑制物质。
包含碳水化合物和葡萄糖降解产物的柠檬酸盐溶液是优选的溶液。浓度大于10％的柠檬酸盐可能是不安全的，因为即使少量柠檬酸盐进入心脏的右心房也可以引起心肌内钙离子的局部减少。食品药品监督管理局(FDA)已经对浓度大于4重量％的柠檬酸盐的使用发出了警告。优选地，根据本发明，柠檬酸盐浓度低于4重量％。
另外，洛克溶液可与到目前为止还没有被看作是洛克溶液的其它添加剂，例如岩藻糖(fucosidan)以及其它物质联合。
诸如维生素和营养添加剂的物质，例如核黄素、维生素E、α-生育酚、叶酸和氨基酸可以以升高的或特定的浓度和具有抗凝性质而被预先制备到导管液体施药器中。而且，也可以使用抗炎化合物和药物，例如可的松、霉酚酸(MPA)及其衍生物、西罗莫司、他克莫司和环孢菌素、双氯芬酸等。
抑制性肽例如防御素、(dermacidine)和其它肽也可用于洛克溶液。也可使用游离基团，例如活性氧类、NO-释放系统或氧化亚氮(NO)和过氧化亚硝酸盐。优选制备缓冲液组合物，它可包含乳酸盐、碳酸氢盐、丙酮酸盐、丙酮酸乙酯和柠檬酸，联合和混和包括用乙酸、盐酸或硫酸进行的pH调节。
此外，可加入粘度增强添加剂，例如脂质或脂类物质(也为了使水不溶性维生素或络合物溶于溶液)，高浓度密度梯度的营养素，例如包含氨基酸的液体、多聚葡萄糖、艾考糊精、果胶(pectine)、羟乙基淀粉(HES)、藻酸盐、透明质酸等。
然而，为了解决导管护理的问题，通过提供液体并不有助于完全实际操控导管。为了更安全的应用，可提供包括注射器的施药器，注射器预先被本发明洛克溶液充满。该技术包括在每次应用之后将洛克溶液灌注入导管管腔，并在后来的应用之前将其抽出。
图5、6和7的施药器装置1基本上由与注射器2类似的中空体组成，注射器2具有接头3形式的接头，用于与导管或其它进入系统(没有显示)相连。注射器2具有长形的外壳4，其中，注射器内芯5同轴排列。注射器内芯5由逐出部件组成，用于从注射器排出本发明的洛克溶液。在外壳4的前端6上连接接头3。注射器内芯5具有易碎的顶端7。
当导管已经从例如透析机或其它动静脉穿刺系统上分离，确保导管内没有形成血块并且微生物被阻止进入导管，这是很重要的。因此，通过充满了冲洗溶液例如盐水溶液的单独注射器来冲洗导管。一旦导管已经被冲洗，本发明的洛克溶液可通过施药器装置1应用到导管管腔内。接头3与导管相连，外壳4的前端6在接头3内固定。当注射器内芯5被推压下，洛克溶液就进入导管。当注射器内芯5被沿路推压下的时候，顶端7就戳入接头3内。接头3的内部形状和顶端7的外部形状确保顶端7不进入导管。这可通过以下方法实现，例如顶端7外面的凸出物和接头3内侧的相应凹口，或优选地，顶端形成锥形，配合接头3的内锥形。顶端7具有刺痕或齿痕14的周围排形式的压力提升器。一旦顶端7戳入接头3，可拿开注射器2，折断的顶端7留在接头3内，关闭接头3的开口。外壳4的前端6也被折断，与接头3一起留下。当注射器2已经被移开，盖子8被盖在接头3上，它留下来与导管相连。以这种方式，洛克溶液被应用到导管内，同时保持导管开口无菌。
在图8-10的实施方案中，施药器装置101与图5的施药器装置1类似，除了施药器装置101具有外壳104，它被分成了两个隔室108和109，它们被易碎隔膜110形式的分隔器所分隔。与注射器内芯105一起，隔膜110形成了逐出部件，用于从注射器排出溶液。前端隔室108充满了冲洗溶液，例如盐水溶液，后端隔室109充满了本发明的洛克溶液。易碎顶端107与注射器内芯105相连。外壳104的前端106具有排列成半圆形的心轴112。心轴112具有锐利的前刃口，用于使隔膜110破裂。
就像图5的施药器装置1一样，施药器装置101经由接头103与导管或其它进入系统相连。当注射器内芯105被推压时，第一隔室108的盐水溶液首先被注入导管。当所有的盐水溶液已经被注入时，隔膜110已经到达了外壳104的前端106。然后隔膜110被心轴112戳破，继续推压注射器内芯105注入第二隔室109的洛克溶液。当注射器内芯105被完全沿路推压下去时，顶端107以与第一种实施方案相同的方式与接头103的内部啮合，正如可以在图10中看到的那样。因此，当注射器102被移开时，顶端107和外壳104的前端106被留下，关闭导管的开口。就像第一个实施方案一样，该实施方案确保了导管内保持无菌。此外，第二个实施方案的施药器装置101简化了导管的冲洗和封闭，由于它不需要用于冲洗溶液的单独注射器。当注射器102已经被移开时，盖子111被盖在接头103上。
在图11-13的实施方案中，施药器装置201与图8的施药器装置101类似，但具有外壳204的前端206附近的旁通管212，并且不具有心轴。正如在装置101中，注射器内芯205和分隔器(在这种情况下以非易碎隔膜210的形式)形成了逐出部件，用于从注射器202排出溶液。与装置101不同，易碎顶端207被安排在隔膜210上，而不是在注射器内芯205上。
就像图5和8的施药器装置一样，施药器装置201经由接头203与导管相连。当注射器内芯205被推压时，第一隔室208内的冲洗溶液(例如盐水溶液)首先被注入导管。当所有的盐水溶液已经被注入，隔膜210已经到达了外壳204的前端206。持续推压注射器内芯205注入第二隔室209内的洛克溶液。由于隔膜210阻断了在外壳204前端206处的出口通道213，洛克溶液经由旁通管212从旁边通过隔膜210。当注射器内芯205被完全沿路推压下去时，与隔膜210相连的顶端207被完全沿路挤压下去，以与第一个和第二个实施方案中相同的方式与接头203内部啮合，正如可以在图13中看到的那样。因此，当注射器202被移开时，顶端207被留下。外壳204的前端206也被折断并留下。就像第一个和第二个实施方案一样，该实施方案确保了导管内保持无菌。此外，第三个实施方案的施药器装置202简化了导管的冲洗和封闭，由于它不需要用于冲洗溶液的单独注射器。当注射器202已经被移开时，盖子211被盖在接头203上。
在图14-17的实施方案中，施药器装置301与图8和11的施药器装置类似，除了两个隔室308和309被密封圈311分隔。连同注射器内芯305一起，密封圈311形成了逐出部件，用于从注射器302排出溶液。就像第二个和第三个实施方案一样，前端隔室308充满了冲洗溶液(例如盐水溶液)，后端隔室309充满了本发明的洛克溶液。分隔两个隔室308和309的密封圈311具有易碎顶端307，相应于第一个实施方案中的顶端7。
就像其它实施方案的施药器装置一样，施药器装置301经由接头303与导管或其它进入系统相连。当注射器内芯305被推压时，第一隔室308内的冲洗溶液首先被注入导管。当所有的冲洗溶液已经被注入时，密封圈311就到达了外壳304的前端306，正如可以在图16中看到的那样。通过持续推压注射器内芯305，密封圈内的瓣膜被打开，可以注入第二隔室309内的洛克溶液。密封圈311的瓣膜由密封圈311内的狭缝构成，它通常是关闭的，但当密封圈冲击外壳304前端306处的衬垫312时，它被打开。当注射器内芯305被完全沿路推压下去时，顶端307也被完全沿路推压下去，并以与其它实施方案相同的方式与接头303的内部啮合，正如可以在图17中看到的那样。因此，当注射器302被移开时，顶端307被留下，关闭导管的开口。外壳304的前端306也被折断并留在接头303内。就像另外三个实施方案一样，该实施方案确保了导管内保持无菌。此外，第四个实施方案的施药器装置302简化了导管的冲洗和封闭，因为它不需要用于冲洗溶液的单独注射器。当注射器302已经被移开时，盖子317被盖在接头303的开口上。
在图18-21的实施方案中，施药器装置401与图14-16的施药器装置类似，除了该第五个实施方案包括空气排除系统402，它包括具有空气可透过隔膜404的施药器401的独立的腔室403，这样，腔室403内的压力类似于施药器401外面的大气压p2。当导管与施药器401相连时，空气排除系统402与导管连通。导管内的血压p1高于腔室403内的压力p2。因此，含有气泡的血液将流入腔室403。当该腔室被血液充满时，注射器内芯405被推压下，这样，塞子406向下移动，并被心轴407穿透。当塞子406被完全推压下去时，含有空气的血液被封入腔室403内。通过进一步向下推压注射器内芯405，前隔室409内的冲洗溶液被推压入导管。连同注射器内芯405一起，密封圈410形成了逐出部件，用于从施药器401排出溶液。后端隔室411充满了洛克溶液。将容纳有冲洗溶液的前端隔室409与后端隔室411分离的瓣膜410具有易碎顶端412。
当所有的冲洗溶液已经被注入导管时，瓣膜410已经到达外壳前端，正如可以在图20中看到的那样。通过持续推压注射器内芯405，密封圈内的瓣膜410被打开，后端隔室411的洛克溶液可以被注入导管。密封圈内的瓣膜410由密封圈内的狭缝构成，它通常是关闭的，但当密封圈冲击外壳前端处的衬垫419时，它被打开。当注射器内芯405被完全沿路推压下去时，顶端412也被完全沿路推压下去，并以与上述其它实施方案相同的方式与外壳前端内部和Luer锁紧套口啮合。因此，当注射器413被移开的时候，顶端412被留下，关闭导管的开口。外壳前端也被折断并留在Luer锁紧套口内。
技术人员理解本文所述实施方案不脱离本发明范围的多种变形是可能的，它在所附权利要求中定义。
例如，两隔室施药器装置101、201、301可在注射器内芯105、205、305上具有小接界，使得护士或医生可得到前端隔室108、208、308什么时候已经被排空的指示。然后注射器内芯105、205、305可被进一步推压，通过接界，排空后端隔室。另外，冲洗溶液和洛克溶液的注射可在一次连续推注中进行。
两隔室施药器装置101、201、301或具有多于两个隔室的施药器可能也适合于在灭菌和保存期间洛克溶液的组分需要单独保存的情况。在这种情况下，蒸馏水或单一缓冲溶液被包含在一个隔室内，干燥形式或高浓度的其它组分或被包含在其它隔室内。
实施例
在下列表1中显示了本发明的各种溶液。溶液A是用于输注药物的ACD溶液，溶液B是用于血液制品的CPDA溶液，溶液C是用于腹膜透析的常规溶液，溶液D是具有较低或高葡萄糖浓度的常规溶液acc.Col III。
表1
  A   B   C   D
  3.19％葡萄糖1.04％柠檬酸一水合物2.87％脱水柠檬酸钠   3.27g/L酸性柠檬酸一水合物26.3g/L柠檬酸钠2.51g/L磷酸二氢钠二水合物31.9g/L右旋糖一水合物275g/L腺嘌呤   4.0％葡萄糖5.4g/L氯化钠0.199g/L氯化钙0.051g/L氯化镁4.5g/L乳酸钠元水盐酸pH 5.5   0.1到50％
表2中显示了碳水化合物、羰基化合物和柠檬酸盐的优选组合物的各种溶液：
优选的溶液组合物允许洛克介质完全注入体内/血流中而没有任何有害作用，因为它们在循环血液中被稀释、快速吸收、代谢或者甚至治疗或营养支持。
表2
  溶液1碳水化合物/GDP/柠檬酸盐   溶液2碳水化合物/GDP/柠檬酸盐   溶液3碳水化合物/GDP/柠檬酸盐/添加剂1   溶液4碳水化合物/GDP/柠檬酸盐/添加剂2   溶液5碳水化合物/GDP/柠檬酸盐/添加剂3
  4.0％葡萄糖5.4g/L氯化钠0.199g/L氯化钙0.051g/L氯化镁4.5g/L乳酸钠无水盐酸pH 5.53.8％柠檬酸盐   4％果糖或其它碳水化合物5.4g/L氯化钠0.199g/L氯化钙0.051g/L氯化镁4.5g/L乳酸钠无水盐酸pH 5.53.8％柠檬酸盐   4.0％葡萄糖5.4g/L氯化钠0.199g/L氯化钙0.051g/L氯化镁4.5g/L乳酸钠无水盐酸pH 5.53.8％柠檬酸盐作为维生素型添加剂的核黄素   4.0％葡萄糖5.4g/L氯化钠0.199g/L氯化钙0.051g/L氯化镁4.5g/L乳酸钠无水盐酸pH 5.53.8％柠檬酸盐粘度增强化合物   4.0％葡萄糖5.4g/L氯化钠0.199g/L氯化钙0.051g/L氯化镁其它缓冲系统pH 5.53.8％柠檬酸盐
溶液6/7/8＝3/4/5，但还含有果糖或其它碳水化合物。
溶液9/10/11/12＝1/2/3/4，但含有如溶液5的缓冲系统。
溶液13-24＝与溶液1-12相同，但含有混合碳水化合物。
溶液25-68＝与溶液1-24相同，但含有其它抗微生物剂添加剂。
碳水化合物浓度可更高：0.1-50％。
葡萄糖可被果糖或能够被人体代谢的其它糖部分代替。
核黄素(＜500μmol)和其它维生素可进一步用作添加剂。粘度增强添加剂：
除了葡萄糖和GDP限制细菌生长的性质以外，改善的浓度可以增加粘度。这在洛克溶液预防洛克介质外的连续出血的应用中是有利的。本文的其它添加剂可以是多聚葡萄糖分子和脂质等。
对溶液进行了各种研究，考察细菌的增殖、细菌的生存能力和毒性。作为细菌菌株，选择了表皮葡萄球菌(ATCC 12228)，因为已知它们是引起导管相关的血液感染的主要微生物。
细菌增殖
开发了用于测试细菌增殖的各种方法：
比浊法
用比浊法测试细菌的增殖。此处细菌的密度是与一系列被称为McFarland的不同浊度标准相比较的。使用光密度计来测量一安瓿液体介质中产生的细菌密度。以McFarland单位给出了数值，与从临床样品分离的革兰氏阴性杆菌获得的细菌浓度的平均值成比例。
在图1中，结果显示了与一般胰胨豆胨培养液相比，表1中溶液C的溶液中细菌增殖减少，不受pH值影响。重复这些试验多次得到了相同的结果。胰胨豆胨培养液中表皮葡萄球菌的增殖随着时间而减少是由于营养不足的结果。从图1中清楚地证明了本发明的洛克溶液是细菌抗增殖剂。
alamarBlue TM 测定法
用alamarBlueTM测定法再测试细菌的增殖。该测定法被设计成定量测量各种人类和动物细胞系、细菌和真菌的增殖。
alamarBlueTM测定法结合了基于代谢活性检测的荧光/比色生长指示剂。特别是，该系统结合了氧化-还原(REDOX)指示剂，它响应细胞生长引起的生长培养基的化学还原，既发荧光，又改变颜色。
随着被测试的细胞或细菌的生长，固有代谢活性导致了alamarBlueTM的化学还原。持续生长维持还原环境，而抑制生长则维持氧化环境。与生长相关的还原导致氧化还原指示剂从氧化(非荧光的，蓝色)形式变为还原(荧光的，红色)形式。在图2中，用alamarBlueTM测量增殖的结果显示了与测量浊度相等量的生长抑制。此处，表1中溶液C的溶液也用于测试，与一般大豆肉汤相比，该测试不受pH值影响。重复这些试验多次得到相同结果。
细菌生存能力
通过使用LIVE/DEAD BacLighTM细菌生存能力试剂盒测试细菌的生存能力。该试剂盒利用了SYTO 9绿色-荧光核酸染色剂和红色-荧光核酸染色剂、碘化丙锭的混合物。这些染色剂在它们的特性和其穿透健康细菌细胞的能力上不同。当单独使用SYTO 9染色剂时，它通常标记菌群中的所有细菌--具有完整细胞膜的细菌和具有受损细胞膜的细菌。与SYTO 9引起的还原相反，碘化丙锭仅穿透受损细胞膜的细菌。使用SYTO 9和碘化丙锭染色剂的混合物，具有完整细胞膜的细菌被染成荧光绿色，而具有受损细胞膜的细菌被染成荧光红色。这些染料的最大激发/放射对于SYTO 9是约480nm/500nm，对于碘化丙锭是490nm/635nm。在图3中，LIVE/DEAD BacLightTM细菌生存能力试验的结果显示了在其它研究中也显示出的上表1中溶液C的抗增殖作用。
不同表面上细菌的增殖
考虑是否抗微生物表面和本发明洛克溶液的联合导致了导管内或其它进入系统中细菌感染的减少，并且这导致更好的结果，意思是例如导管或其它进入系统更长的停留时间。使用不同的导管表面联合不同的溶液进行一些试验。
为了评估表面的抗菌活性，研究了从下列涂层溶液获得的膜。
研究下列制剂：
Figure C20058000193700201
●SMA：Tegomer H-Si 6440(Goldschmidt)
●MIBK：甲基异丁基酮(Fluka(58600))
●PUR：Desmodur E23(Bayer)
●Bismuth：三苯基二氯化铋(Triphenylbismuthdichlorid)(Aldrich)
为了评估该溶液的抗菌活性，普通胰胨豆胨培养液作为阳性对照与表1中的溶液C比较。
用前面公开的比浊法测定细菌的浓度。
该试验起始于将浓度McF＝0.1的表皮葡萄球菌(ATCC 12228)接种到粘着有不同薄膜的24孔板(1ml/孔；最少三份)中的胰胨豆胨培养液中或洛克溶液中，在没有CO2的培养箱内在37℃下培养48小时。
培养时间过后，除去上清液，使用alamarBlueTM测定法测定薄膜的细菌粘附和增殖，上述方法公开于供应商的方案后面。
图4显示了细菌在两种不同涂层的非抗微生物表面上(＝PUR和PUR/SMA)和在两种不同涂层的抗微生物表面上(＝PUR/0.03％Bi和PUR/SMA/0.03％Bi)的增殖，一次在一般胰胨豆胨培养液中，一次在表1的洛克溶液C中，它也用于其它试验中。
这些结果显示，在胰胨豆胨培养液中非抗微生物表面上，细菌粘附和增殖导致了指数式生长率，而在胰胨豆胨培养液中抗微生物表面上，细菌粘附和增殖却受到抑制。
不用胰胨豆胨培养液而用溶液C的试验中的细菌生长也被抑制。
图表也显示了就细菌粘附和增殖来说，抗微生物表面PUR/SMA/0.03％Bi在头48小时内具有高效力。但是在抗微生物溶液中细菌的其它培养可能随时间导致生长抑制，因为每个表面都具有有限的″非-粘附″效力。但是在这些图表中也显示出，在不像PUR/SMA/0.03％Bi那样具有这些过度的抗微生物作用的抗微生物表面(PUR/0.03％Bi)上，通过使用抗微生物溶液作为培养介质可以额外减少粘附和增殖。
基于我们的结果，我们可以得出这样的结论，抗微生物表面和抗微生物溶液都导致细菌粘附和增殖显著减少。使用这样的联合，导管相关的血流感染可以被最小化并且产生更好的临床结果。

Claims (8)

1.用于医疗装置的洛克溶液，其特征在于所述洛克溶液包含葡萄糖降解产物和碳水化合物，所述葡萄糖降解产物选自3-脱氧葡糖醛酮、乙醛、甲醛、乙二醛、甲基乙二醛、5-羟甲基-2-糠醛、2-糠醛和3，4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯，其中，所述碳水化合物选自葡萄糖和/或果糖。
2.根据权利要求1的洛克溶液，其中，所述碳水化合物和葡萄糖降解产物是洛克溶液中唯一的抗微生物剂。
3.根据权利要求1或2的洛克溶液，其进一步包含抗凝剂。
4.根据权利要求3的洛克溶液，其中，所述抗凝剂是柠檬酸盐。
5.根据权利要求4的洛克溶液，其中，所述洛克溶液中所述柠檬酸盐的浓度是＜4重量％。
6.根据权利要求1所述的洛克溶液，其中，所述碳水化合物的浓度是0.1-50重量％。
7.根据权利要求1或2所述的洛克溶液，其中，所述葡萄糖降解产物的浓度如下：3-90μM 3，4-二脱氧葡糖醛酮-3-烯，15-1800μM 3-脱氧葡糖醛酮和2-900μM 5-羟甲基-2-糠醛。
8.根据权利要求1-7任一项的洛克溶液制备用于控制导管中细菌生长的药物的用途。
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