ITRM20090360A1 - Preparato antimicrobico per uso topico a base di metilgliossale - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

dell’invenzione avente per titolo:

"Preparato antimicrobico per uso topico a base di metilgliossale"

Campo dell’invenzione

La presente invenzione concerne la formulazione di un nuovo preparato per il trattamento di infezioni causate da agenti patogeni. Più in particolare, la presente invenzione si riferisce ad un preparato antimicrobico in forma di gel contenente metilgliossale come principio attivo.

Sfondo dell’invenzione

Il metilgliossale (MG), noto anche come aldeide piruvica o 2-ossopropanale, è un composto chimico di formula CH3-COCHO appartenente alla famiglia delle chetoaldeidi, sostanze caratterizzate dalla presenza di due gruppi carbonilici, uno aldeidico e uno chetonico, nella stessa molecola. Negli organismi viventi il MG è un intermedio o un prodotto finale di diversi processi metabolici, quali la glicolisi, il metabolismo dell’acetone e la degradazione di alcuni amminoacidi. Sempre in condizioni fisiologiche, esso può formarsi attraverso la reazione di Maillard o in seguito a perossidazione lipidica. Per la sua capacità di favorire la formazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e di interagire con proteine e acidi nucleici, l’accumulo di MG nelle cellule può provocare un danno all’organismo. Per questo motivo gli organismi viventi hanno sviluppato dei sistemi di detossificazione da MG basati sull’azione di enzimi, quali le gliossalasi (I e II), che lo trasformano in prodotti non nocivi. Quando questi sistemi risultano compromessi, o la loro capacità di rimozione inadeguata, le cellule vanno incontro a progressivo deterioramento.

La capacità del MG di inibire la crescita dei microrganismi o di causarne la morte è nota da tempo. Si vedano, per esempio, i lavori di Krymkiewicz et al. (J. Bacteriol.

108:1338-1347, 1971), di Ackerman et al. (J. Bacteriol.

119:357-362, 1974), di Payne et al. (Can. J. Microbiol.

27:65-71, 1981) e di Puskas et al. (Arch. Biochem. Biophys. 223:503-513, 1983). Studi condotti su Escherichia coli hanno mostrato che l’effetto inibitorio del MG è dose-dipendente e può essere contrastato aggiungendo cisteina al mezzo di crescita (Együd e Szent-Györgyi, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 55:388-393, 1966). E’ stato anche osservato che la tossicità indotta dall’aumentata produzione di MG endogeno o dalla sua aggiunta nel mezzo di crescita provocavano effetti simili, in termini di tossicità, su ceppi di Prevotella ruminicola (Russell, Appl. Environ. Microbiol. 59:2844-2850, 1993). Più recentemente, uno studio di Mavric et al. (Mol. Nutr. Food Sci. 52:483-489, 2008) ha evidenziato che concentrazioni di MG superiori a 1.1 mM erano in grado di inibire la crescita di Escherichia coli e Staphylococcus aureus. Gli autori hanno anche confrontato il potere inibitorio del MG con quello di un miele neozelandese, noto come miele di Manuka, contenente MG e altri composti dicarbonilici, giungendo alla conclusione che il MG è il principale responsabile delle proprietà antimicrobiche di questo tipo di miele.

Altri studi hanno messo in luce le proprietà antiproliferative e citostatiche del MG nei confronti di cellule tumorali. Si è visto, per esempio, che il MG è in grado di inibire l’attività dell’enzima G3PDH (gliceraldeide-3fosfato deidrogenasi) e la respirazione mitocondriale di diversi tipi di cellule tumorali, con effetti limitati su quelle sane (Ray et al., Int. J. Cancer 47:603-609, 1991; Halder et al., Int. J. Cancer 54:443-449, 1993). Analogamente, studi condotti sulla linea cellulare leucemica HL-60 hanno mostrato che il trattamento con MG può provocare arresto della crescita in fase G1 e, successivamente, apoptosi (Kang et al., Leuk. Res. 20:397-405, 1996).

A fronte di queste evidenze, è stata recentemente valutata la fattibilità dell’impiego di inibitori delle gliossalasi per il trattamento di patologie tumorali o di altro tipo. Per una rassegna della tecnica nota e dei problemi correlati si possono considerare, a titolo di esempio, le domande di brevetto US n° 20070015799, 20070129311, 20080300303 e le citazioni incluse.

L’esame della letteratura tecnico-scientifica evidenzia, invece, una carenza di lavori specifici sull’impiego terapeutico diretto del MG. Uno di questi, oggetto del brevetto US n° 6,596,755, descrive un procedimento per l’ottenimento di una formulazione orale contenente MG o suoi derivati immidici in forma liquida o liofilizzata. Viceversa, non risultano, ad oggi, studi o realizzazioni analoghe riguardanti preparati per uso topico a base di MG. La ragione principale va ricercata nell’instabilità della molecola, derivante dalle sue caratteristiche elettrofile e di elevata reattività.

A pH 7, il MG è presente in tre forme: monoidrata, biidrata e non idrata, con la prima termodinamicamente favorita. In condizioni alcaline è soggetto a dismutazione di Cannizzaro, con formazione di lattato. Inoltre, in seguito ad esposizione all’aria, esso tende ad ossidarsi e/o polimerizzare dando luogo alla formazione di oligomeri, soprattutto dimeri e trimeri.

Le trasformazioni sopra descritte possono determinare una perdita più o meno significativa dell’attività biologica del MG. Tuttavia, si è visto che il MG in soluzione acquosa a concentrazione del 40% w/v o inferiore risulta essere relativamente stabile. E’ per questo motivo che il prodotto disponibile commercialmente è costituito da una soluzione acquosa al 40% di MG.

In definitiva, l’esame dello stato del settore tecnico interessato indica che, ad oggi, non sono disponibili formulazioni o preparati contenenti MG o suoi derivati per uso diverso da quello orale. In particolare, è ancora presente il problema di disporre di un preparato per uso topico, ottenuto da una soluzione acquosa del principio attivo, che possa essere utilizzato per studiare l’effetto del MG sulle specie microbiche responsabili di infezioni cutanee e che risulti facilmente applicabile secondo le esigenze e nelle dosi richieste.

Obiettivi dell’invenzione

È stato ora trovato che è possibile produrre un preparato per uso topico, a partire da una soluzione acquosa di MG, che consente di ottenere il principio attivo in forma e concentrazione atte ad esplicare attività antimicrobica nei confronti di specie patogene e, al tempo stesso, di preservarne l’attività senza dover ricorrere a sistemi e/o condizioni di conservazione particolari.

Un primo oggetto della presente invenzione riguarda la messa a punto del procedimento per l’ottenimento di un gel a titolo desiderato del principio attivo. Nelle sue linee essenziali, detto procedimento consiste nell’aggiunta controllata, sotto agitazione e a temperatura fissata, di un agente gelificante, di acqua depurata e di eventuali altri eccipienti (alcoli e/o glicoli, conservanti, stabilizzanti, essenze, correttori di pH, ecc.) alla soluzione acquosa contenente il MG.

Un secondo oggetto dell’invenzione è l’individuazione della concentrazione di MG nel preparato che lo renda atto a inibire o arrestare la crescita dei microrganismi responsabili delle infezioni che si intendono trattare, comprese, eventualmente, quelle causate da specie antibioticoresistenti.

Un ulteriore oggetto dell’invenzione riguarda la realizzazione di un preparato che, oltre ad essere efficace nei confronti delle specie microbiche considerate, mantenga tale efficacia anche in condizioni che normalmente porterebbero compromettere la stabilità del principio attivo.

Questi ed altri aspetti dell’invenzione saranno ora descritti in dettaglio nella sezione che segue, anche per mezzo di esempi.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Nel contesto della presente invenzione i termini “preparato” e “formulazione” sono utilizzati scambievolmente per indicare il prodotto ottenuto in seguito all’inclusione del MG nel gel.

Con il termine “uso topico” si fa riferimento alla modalità di applicazione del preparato, che può essere steso direttamente sulla superficie cutanea per rilasciare il principio attivo.

Sempre nell’ambito della presente invenzione, il termine “principio attivo” denota il MG, indipendentemente dalla forma, stato fisico o composizione del mezzo utilizzato per la preparazione del gel (per esempio, una soluzione acquosa al 40% w/v di MG) e che di seguito verrà indicato come “fonte” o “sorgente” di MG.

Infine, con il termine “gel” ci si riferisce ad un sistema solido/liquido macroscopicamente omogeneo in cui la fase liquida disperdente è immobilizzata in una struttura reticolare tridimensionale costituita dalla fase solida dispersa. I gel appartengono a quelle che la Farmacopea Ufficiale Italiana definisce “preparazioni semisolide per applicazione cutanea”. Essi possono essere ulteriormente distinti in “idrogel”, se la fase liquida disperdente è una fase acquosa, e “lipogel”, se la fase disperdente è una fase oleosa. Gli idrogel si ottengono disperdendo in acqua sostanze macromolecolari idrofile di origine naturale (per esempio, agar-agar, gelatina, amido, alginati) o sintetica (per esempio, alcuni polimeri acrilici e derivati della cellulosa). I lipogel, detti anche oleogel o gel idrofobi, si ottengono per gelificazione di un fase disperdente lipofila (per esempio, oli vegetali o paraffine liquide) con opportuni composti gelificanti (per esempio, silice micronizzata, ettorite, stearati di zinco, calcio o alluminio).

Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, la sorgente di MG è una soluzione acquosa a titolo noto del principio attivo (per esempio, al 40% w/v) e il preparato che si vuole ottenere è un idrogel a concentrazione fissata di MG (per esempio, allo 0.5% in peso). Tale gel può essere convenientemente realizzato attraverso la seguente procedura:

a. dissoluzione o dispersione dell’agente gelificante in acqua, o in miscele acquose, per ottenere una “parte A”;

b. prelevamento di un opportuno quantitativo della soluzione acquosa contenente il metilgliossale per ottenere una “parte B”;

c. aggiunta di un quantitativo noto della “parte A” alla “parte B” e mescolamento sotto agitazione fino ad ottenere una soluzione omogenea;

d. aggiunta di eventuali ulteriori additivi, quali altri principi attivi, eccipienti, conservanti e correttori di pH, alla suddetta soluzione omogenea.

L’agente gelificante ha il compito di formare la struttura reticolare tridimensionale che caratterizza il gel e di impartire alla formulazione la consistenza e le proprietà reologiche desiderate. Solitamente l’agente gelificante è costituito da un composto ad alto peso molecolare, naturale o sintetico. Esempi di agenti gelificanti naturali utilizzabili ai fini della presente invenzione sono gli alginati, gli amidi, le gomme e le pectine. Tra gli agenti sintetici si possono citare i polimeri acrilici, o carbomeri, e i derivati della cellulosa, quali l’idrossietilcellulosa e la carbossimetilcellulosa. I carbomeri sono diffusamente impiegati in ambito farmaceutico per la loro resistenza all’attacco microbico e per la capacità di dar luogo a formulazioni riproducibili, in virtù della loro natura sintetica, e stabili nel tempo. Attualmente sono disponibili diversi prodotti commerciali (Carbomer 940 e 941, Carbopol Ultrez 10 e Ultrez 20, ecc.) che differiscono per il tipo di monomero, il grado di reticolazione e il solvente usato per la polimerizzazione. Solitamente sono forniti sotto forma di polvere a bassa densità e basso pH. Una volta dispersi in acqua è necessario aumentare il pH della soluzione risultante (fino a valori dell’ordine di 5-8) per consentire la formazione del gel. A tale scopo possono essere impiegati i comuni agenti neutralizzati, quali le etanolammine e l’idrossido di sodio o di potassio.

L’esperto del settore individuerà senza alcun problema il tipo di gelificante più adatto ai fini della presente invenzione, anche sulla base delle caratteristiche della fonte di MG disponibile e della compatibilità con gli altri componenti presenti nel preparato.

I quantitativi di gelificante da impiegare sono preferibilmente compresi tra lo 0.1 e l’8% in peso e, ancora più preferibilmente, tra lo 0.5 e il 5% in peso.

Le modalità di dissoluzione o dispersione del gelificante nella soluzione acquosa potranno essere facilmente definite dall’esperto del settore ricorrendo alle sue conoscenze generali.

In una realizzazione preferita dell’invenzione l’agente gelificante è costituito da carbomeri, per esempio Carbomer 940, e il quantitativo è compreso tra l’1% e il 3% in peso di preparato finale. Detto gelificante viene preliminarmente disperso in acqua depurata, sotto agitazione e a temperatura compresa tra i 40 e i 60 °C, e mantenuto in queste condizioni per un tempo sufficiente a garantirne l’idratazione e lo swelling. Tale fase può completarsi in un tempo orientativamente compreso tra i 10 e i 60 min.

Successivamente, la dispersione viene portata a temperatura ambiente e si procede, sempre sotto agitazione, all’aggiunta di un opportuno quantitativo della fonte di MG. Il quantitativo da impiegare dipende dalla concentrazione di MG in detta fonte e dal titolo finale che si vuole ottenere. Sempre in una realizzazione preferita dell’invenzione, la fonte di MG è una soluzione acquosa al 40% w/v del principio attivo e il titolo finale in MG è compreso tra lo 0.05% e il 3% in peso.

Convenientemente, al termine di questa fase si potrà procedere all’aggiunta di altri additivi, la cui natura e percentuale potrà essere facilmente definita dall’esperto del settore sulla base della specifica applicazione. Esempi di possibili additivi sono i conservanti, gli antiossidanti, gli agenti chelanti, le essenze, nonché sostanze con proprietà emollienti, vitamine, anti-infiammatori e così via. Come è noto a coloro che sono specializzati nella tecnica, questi componenti, utilizzati singolarmente o in associazione, potrebbero influenzare le caratteristiche del gel e/o l’entità del rilascio del principio attivo. Si potrebbe, pertanto, manifestare l’esigenza di apportare alcune modifiche nella formulazione del preparato e/o nel procedimento di produzione del gel, che l’esperto del settore non avrà difficoltà ad individuare avvalendosi, se necessario, di una ragionevole sperimentazione.

L’ultimo passo della procedura consiste nella neutralizzazione della dispersione (fino al raggiungimento di un pH orientativamente compreso tra 5 e 8) per attivare la formazione del gel. Sempre in una forma preferita dell’invenzione, l’agente neutralizzante è costituito da idrossido di sodio (NaOH). Esso viene aggiunto in percentuale dipendente dal valore del pH che si vuole ottenere.

Un intervallo di valori preferiti di pH è compreso tra 5.5 e 7.

Altri aspetti dell’invenzione oggetto della presente descrizione possono essere dedotti dagli esempi che seguono. Essi vengono riportati a titolo illustrativo ma non limitativo dell’invenzione.

Esempio 1

In questo esempio vengono testate le proprietà antimicrobiche del MG nei confronti di alcuni agenti patogeni, con l’obiettivo di valutare l’efficacia del composto verso tali specie e di ottenere dei valori di riferimento per la caratterizzazione del potere antimicrobico del gel.

I ceppi batterici utilizzati sono i seguenti: Escherichia coli (ATCC 25922), Staphylococcus aureus (ATCC 25923), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 10145) e Proteus mirabilis (ATCC 25933), ottenuti dalla KairoSafe (Duino Aurisina, Italia), e un ceppo di Staphylococcus epidermidis meticillino-resistente isolato da una ferita chirurgica infetta. Altri materiali impiegati sono: soluzione acquosa al 40% w/v di MG, Mueller-Hinton Agar II e brodo Mueller-Hinton, tutti forniti dalla Sigma–Aldrich (Milano, Italia).

L’attività antimicrobica è stata determinata mediante prove su terreno solido utilizzando il metodo della diffusione. Più in particolare, per ogni tipo di batterio sono state preparate delle sospensioni derivanti da singole colonie isolate dopo l’accrescimento del batterio a 37 °C, sotto agitazione in brodo Mueller-Hinton, fino ad una densità ottica a 600 nm prossima a 0.6.

I batteri sono stati uniformemente seminati su piastre contenenti il terreno Mueller-Hinton Agar II solidificato. Nel terreno solido sono stati ricavati dei pozzetti circolari del diametro di 9 mm e in essi sono stati trasferiti 150 µL della soluzione da testare. Le piastre sono state incubate per circa 18 ore a 37°C. Al termine di questa fase si è proceduto alla misura del diametro dell’alone di inibizione. I risultati sono esposti in Tabella 1.

Tabella 1

Effetto inibitorio del MG allo 0.5% in peso sulla crescita dei microrganismi.

Microrganismo Diametro alone

[mm]

Escherichia coli 24.00 ± 1.15 Staphylococcus aureus 29.25 ± 3.20 Pseudomonas aeruginosa 15.50 ± 1.29 Proteus mirabilis 26.00 ± 2.45 Staphylococcus epidermidis 29.75 ± 0.96

Si osserva come il MG sia efficace nei confronti di tutte le specie considerate, compreso lo S. epidermidis meticillino-resistente.

Esempio 2

In questo esempio viene descritto l’effetto della concentrazione di MG sulla crescita dei microrganismi.

I materiali e le procedure utilizzate sono le stesse dell’esempio precedente. Le prove vengono condotte su due ceppi microbici: Staphylococcus aureus (ATCC 25923) e Staphylococcus epidermidis isolato da ferita chirurgica infetta. I risultati sono mostrati in Tabella 2.

Tabella 2

Effetto della concentrazione di MG sulla crescita dei microrganismi.

Concentrazione MG S. aureus S. epidermidis [% in peso] Diametro alone [mm]

0.125 19.50 ± 0.71 16.50 ± 0.71

0.25 23.50 ± 0.71 24.00 ± 0.00

0.5 29.25 ± 3.20 29.75 ± 0.96

1 37.50 ± 0.71 37.50 ± 0.71

1.5 40.00 ± 0.00 40.00 ± 0.00

Si osserva come il MG abbia un effetto dose-dipendente per entrambi i microrganismi. Passando dalla concentrazione più bassa (0.125%) a quella più elevata (1.5%) si registrano variazioni percentuali della dimensione dell’alone superiori al 100% per tutti e due i microrganismi.

Esempio 3

In questo esempio viene descritta la preparazione di un gel allo 0.5% in peso di MG.

Si utilizzano i seguenti materiali: soluzione acquosa al 40% w/v di MG (densità: 1.17 g/mL); Carbomer 940; etanolo 96° FU-USP (densità: 0.794 g/mL); glicerolo vegetale FU-Ph.Eur. (purezza: 99.5%); metile p-idrossibenzoato FU-Ph.Eur.; propile p-idrossibenzoato FU-Ph.Eur.; EDTA bisodico; O.E. lavanda naturale; idrossido di sodio in perle; acqua depurata.

I quantitativi necessari alla preparazione di 100 g di gel sono riportati in Tabella 3. La procedura è di seguito descritta.

In una beuta in vetro vengono pesati 20 g di etanolo e 72.74 g di acqua depurata. Separatamente si pesano 1.5 g di Carbomer 940, che vengono poi aggiunti lentamente nello stesso recipiente. La beuta viene posta in un bagno termostatico e agitata magneticamente.

La temperatura del bagno viene fissata a 50 °C e la velocità di agitazione a 250 rpm. Trascorso un tempo sufficiente all’ottenimento di una dispersione omogenea (orientativamente 20-30 min) la beuta viene raffreddata fino a temperatura ambiente. Ad essa si aggiungono quindi 1.25 mL (o, tenuto conto della densità di tale soluzione, 1.46 g) della soluzione acquosa al 40% w/v di MG e, sempre sotto agitazione, tutti gli altri eccipienti.

Infine, si procede alla neutralizzazione del preparato tramite aggiunta di alcune gocce di una soluzione concentrata di NaOH fino al raggiungimento del pH desiderato (in questo caso, pH 6). Il preparato assume velocemente la consistenza del gel ed è pronto all’uso.

Tabella 3

Componenti del gel allo 0.5% di MG.

Componente Contenuto

[g/100g]

Principio attivo (MG) 0.5

Carbomer 940 1.5

Etanolo 96° 20.0

Glicerolo 4.0

Metile p-idrossibenzoato 0.1

Propile p-idrossibenzoato 0.05

EDTA bisodico 0.1

O.E. lavanda 0.05

Acqua depurata 73.7

NaOH fino a pH 6

Esempio 4

In questo esempio viene descritta la preparazione di un gel all’1% in peso di MG.

La procedura e i materiali utilizzati sono gli stessi descritti nell’esempio precedente. Poiché il titolo in MG che si vuole conseguire è maggiore, aumenta il quantitativo di soluzione acquosa al 40% w/v di MG da aggiungere alla dispersione idroalcolica dell’agente gelificante e si riduce il quantitativo di acqua depurata da aggiungere a completamento della formulazione. Sempre con riferimento a 100 g di gel, il quantitativo di soluzione al 40% w/v di MG è pari a 2.5 mL (o, tenuto conto della densità di tale soluzione, 2.92 g) e quello di acqua depurata è di 71.27 g. In Tabella 4 sono riportati i quantitativi di tutti i componenti.

Tabella 4

Componenti del gel all’1% di MG.

Componente Contenuto

[g/100g]

Principio attivo (MG) 1.0 Carbomer 940 1.5 Etanolo 96° 20.0 Glicerolo 4.0 Metile p-idrossibenzoato 0.1 Propile p-idrossibenzoato 0.05 EDTA bisodico 0.1 O.E. lavanda 0.05 Acqua depurata 73.2

NaOH fino a pH 6

Esempio 5

In questo esempio vengono valutate le proprietà antimicrobiche del gel allo 0.5% del principio attivo.

Le prove vengono effettuate sul gel ottenuto secondo il metodo descritto nell’Esempio 3. I ceppi batterici utilizzati sono i seguenti: Staphylococcus aureus (ATCC 25923) e Staphylococcus epidermidis meticillino-resistente isolato da ferita chirurgica infetta. La procedura è la stessa descritta nell’Esempio 1. I risultati sono mostrati in Tabella 5.

Tabella 5

Effetto inibitorio del gel allo 0.5% in peso di MG sulla crescita dei microrganismi.

Microrganismo Diametro alone

[mm]

Staphylococcus aureus 29.64 ± 1.59

Staphylococcus epidermidis 29.07 ± 1.35

Se si confrontano i valori sopra riportati con quelli relativi al MG in soluzione acquosa, per gli stessi microrganismi, (Tabella 1) si nota che essi risultano praticamente identici. Si può quindi affermare che il procedimento messo a punto per l’ottenimento del preparato a base di MG non modifica l’attività, e quindi l’efficacia, del principio attivo nei confronti delle specie patogene ad esso sensibili.

Esempio 6

In questo esempio viene valutata la stabilità del preparato a base di MG. In particolare, vengono effettuate prove di degradazione accelerata riscaldando il gel a 40, 60, 80 e 100 °C per 1 h e misurandone, successivamente, l’attività antimicrobica.

Le prove sono state condotte sul gel ottenuto secondo il metodo descritto nell’Esempio 3, ponendo un quantitativo sufficiente del preparato in una provetta immersa in un bagno d’acqua termostatato alla temperatura richiesta. Al termine del riscaldamento l’attività antimicrobica è stata determinata come descritto nell’Esempio 1. I ceppi batterici utilizzati sono i seguenti: Staphylococcus aureus (ATCC 25923) e Staphylococcus epidermidis meticillinoresistente isolato da ferita chirurgica infetta. I risultati sono mostrati in Tabella 6.

Si nota che fino alla temperatura di 80 °C le variazioni di attività antimicrobica sono di limitata entità. Una riduzione più evidente si osserva solo dopo riscaldamento per 1 h a 100 °C. Anche in tali condizioni, tuttavia, l’attività antimicrobica del MG nel gel risulta sostanzialmente preservata. Per confronto, può essere utile considerare i risultati dello studio Krymkiewicz et al. (J. Bacteriol. 108:1338-1347, 1971), che dimostrano che il riscaldamento del MG a 100 °C per 30 min provoca la perdita completa dell’attività antimicrobica. Si può pertanto concludere che il MG incorporato nel gel è molto più stabile che in soluzione acquosa ed in grado di mantenere la propria efficacia anche in condizioni termiche avverse o, estrapolando i risultati, per tempi prolungati a temperatura ambiente.

Tabella 6

Effetto del trattamento ad alta temperatura sulle proprietà antimicrobiche del gel allo 0.5% in peso di MG.

Trattamento S. aureus S. epidermidis Diametro alone [mm]

T = 40 °C, t = 1 h 33.50 ± 0.71 31.50 ± 0.71 T = 60 °C, t = 1 h 32.00 ± 0.00 28.50 ± 0.71 T = 80 °C, t = 1 h 30.00 ± 0.00 29.50 ± 0.71 T = 100 °C, t = 1 h 24.00 ± 0.00 24.00 ± 0.00

Claims (9)

1. RIVENDICAZIONI 1. Preparato antimicrobico per uso topico in forma di gel acquoso contenente metilgliossale come principio attivo.
2. 2. Preparato per uso topico secondo la rivendicazione 1, in cui il contenuto di detto principio attivo è compreso tra lo 0.05% e il 3% del peso totale.
3. 3. Procedimento per l’ottenimento del preparato secondo le rivendicazioni 1-2, comprendente: a. la dissoluzione o dispersione di un agente gelificante in acqua, o in una miscela acquosa, per ottenere una “parte A”; b. il prelevamento di un opportuno quantitativo della soluzione acquosa contenente il metilgliossale per ottenere una “parte B”; c. l’aggiunta di un quantitativo noto della “parte A” alla “parte B”, sotto agitazione, fino ad ottenere una soluzione omogenea; d. l’aggiunta di eventuali additivi, quali altri principi attivi, eccipienti, conservanti e correttori di pH, alla suddetta soluzione omogenea.
4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui l’agente gelificante è un composto polimerico idrosolubile o idrodispersibile aggiunto in percentuali comprese tra lo 0.5% e il 5% in peso del totale.
5. 5. Procedimento secondo le rivendicazioni 3 e 4, in cui l’agente gelificante viene disciolto o disperso in una miscela formata da acqua e da alcoli.
6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, in cui uno degli alcoli è etanolo e la sua concentrazione nella miscela acqua-alcol è compresa tra il 5% e il 30% in peso.
7. 7. Procedimento secondo le rivendicazioni 3-6, in cui la soluzione acquosa contenente il metilgliossale ha un titolo in principio attivo pari o inferiore al 40% w/v.
8. 8. Procedimento secondo le rivendicazioni 3-7, in cui gli eventuali additivi, quali altri principi attivi, eccipienti, conservanti e correttori di pH, vengono inclusi nella “parte A” prima dell’aggiunta di tale parte alla “parte B”.
9. 9. Procedimento secondo le rivendicazioni 3-7, in cui gli eventuali additivi, quali altri principi attivi, eccipienti, conservanti e correttori di pH, vengono inclusi nella “parte B” prima dell’aggiunta di tale parte alla “parte A”.