CN100569792C - 一类26-叠氮-16,22-二氧代-胆甾醇、合成方法及其用途 - Google Patents
一类26-叠氮-16,22-二氧代-胆甾醇、合成方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类结构新颖的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物、它们的合成方法以及在合成澳洲茄胺及其类似物中的用途。系从26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇出发，经过叠氮取代和还原16-羰基获得。再经过还原26-叠氮和脱除保护基反应，方便地制备了天然产物澳洲茄胺及其类似物。该反应过程如下：(见右式)本发明的方法操作简便，为澳洲茄胺的合成提供了一种新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物、它们的合成方法以及在合成澳洲茄胺及其类似物中的用途，在原有工作的基础上，从26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇出发，经过叠氮取代、还原16-羰基、还原26-叠氮和脱除保护基四步反应，方便地制备了天然产物澳洲茄胺及其类似物。
技术背景
澳洲茄胺是澳洲茄碱、澳洲茄边碱(Solamargine)等甾体生物碱的甙元(参见中成药，1999，21，564.)。1905年，化学家从“Dead Sea Apple”Solanurn sodomwum的绿色果实中首先分离得到了澳洲茄胺(Solasodine)。1942年Briggs等人确定了其化学结构(参见J.Chem.Soc.1942，1；J.Chem.Soc.，1950，3013)。澳洲茄胺具有抗癌、抗炎的作用，澳洲茄胺的一些无机酸盐及有机酸盐也具有很好的药理活性，具有显著的抗癌、平喘、抗炎的功效(参见CN 200510017145.3，2005)。澳洲茄胺也存在于澳洲茄Solanum aviculare Forst.的生果及龙葵Solalum Nigrum L.的全草中。龙葵在我国分布广泛，并被用作抗癌中草药之一。中医药认为龙葵具有清热、解毒、活血、消肿之功效，用于治疗疔疮、痈肿、丹毒、跌打扭伤、慢性气管炎、急性肾炎等疾病。虽然含澳洲茄胺的植物资源丰富，但是其含量不高，而且在不同植物、同一植物的不同部分或者同一植物的不同生长期，其所含澳洲茄胺差别很大(参见黑龙江医药科学，2006，29，3；中国药学杂志，1997，32，8)。澳洲茄胺及其甙的合成有利于中药现代化过程中产品标准的制定。
澳洲茄胺的合成早已有报道。1953年，Uhle以天然产物铃兰皂甙元(Kryptogenin)为原料，以约5％的总收率首次完成了澳洲茄胺1的合成(参见J.Am.Chem.Soc.1953，75，2280；J.Am.Chem.Soc.1961，83，1460)。1969年，Kessar等人以3β-羟基-孕甾-5(6)，17(20)-二烯-16-酮与2R-甲基-5-硝基戊酸甲酯的Michael加成反应作为关键反应，以3.2％的总收率给出了澳洲茄胺的新合成方法(参见Tetra.1971，27，2869)。在我们完成澳洲茄胺的合成的同时，发现Sun，H.B小组于2007年报道了经由假薯蓣皂甙元中间体合成澳洲茄胺的最新报道(参见Chem. & Biodiversity，2007，4，25)。
田伟生等人以薯蓣皂甙元(diosgenin)为起始原料，充分利用其完整碳骨架，分别合成了虎眼万年青皂甙(OSW-1)(参见CN 02145066.8；Tetra.Lett.，2003，44，9375；CN 200610026473.4)和偏诺皂甙元(pennogenin，参见CN 02150907.7；Chin.Sci.inChina Ser.B Chem.，2004，47，142)，在此过程中，实现了26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成，但是效率较低(参见CN 02150907.7)：
后来，田伟生小组又发展了一种高效的合成26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的方法(参见CN 200610029252.2)：
在以上工作的基础上，本发明非常方便地制备了一类结构新颖的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物，这些化合物可以用来合成天然产物澳洲茄胺及其类似物，为澳洲茄胺的合成提供了一种新的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。
本发明的目的还提供一种上述甾体化合物的用途，这些化合物可以用来合成天然产物澳洲茄胺及其类似物。
本发明所述的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的结构如下：
其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
上述甾体化合物可以进一步描述为如下结构：
其中，及R5的定义如前所述。
本发明所述的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物通过如下方法合成：
(1)，26-溴代-16，22-二氧代-胆甾醇(化合物A)溶于极性溶剂中，加入叠氮化合物，在-10℃至回流温度下反应1～48h，得化合物1；化合物A与叠氮化合物的摩尔比是1∶1～10；所述的叠氮化合物是LiN3、NaN3或KN3；所述的极性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃(THF)、乙醚、1，4-二噁烷(dioxane)、乙腈、丙酮、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、水或者它们的混合溶剂；
(2)，化合物1溶于醚类溶剂、醇类溶剂或它们的混合物中，加入还原剂，在-78℃至回流温度下反应0.1-24h，得化合物2、化合物3或化合物4；化合物1与还原剂的摩尔比是1∶1～10；所述的还原剂是NaBH4、NaBH3CN、KBH4、LiBH4、ZnBH4、锂铝氢(LAH)或者二异丁基氢化铝(DIBALH)；所述的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷；所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。
本发明所述的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物可以通过如下方法合成澳洲茄胺及其类似物：
(1)，化合物2、化合物4或它们的混合物溶于非质子性溶剂中，加入三甲基碘硅烷(TMSI)，在0℃至回流温度下反应0.1～24h，得3-位保护的澳洲茄胺及其类似物(化合物5)；化合物2、化合物4或它们的混合物与TMSI的摩尔比是1∶1～20；所述的TMSI是试剂或者由三甲基氯硅烷(TMSCl)和NaI现场制备；所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或者它们的混合溶剂；
(2)，在溶剂中，化合物5与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到澳洲茄胺及其类似物(化合物6)；化合物5与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶0.1～20；所述的溶剂是液氨、H2O、乙酸、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物；所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或者它们的混合物；所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇；所述的羟基保护基脱除试剂是Na、NaH、NaOH、LiOH、KOH、MeONa、EtONa、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、HCl、硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HF或四丁基氟化铵(TBAF)；
上述反应中，所述的化合物1～4的结构如前所述；化合物A、化合物5和化合物6的结构式如下所示：
其中，R6为OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；
、R5及各保护基的定义如前所述。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
本发明的化合物Aa、Ab、Ad和Ae参照文献的方法合成(参见CN 02150907.7；CN 200610029252.2)。
实施例1化合物1a的合成
化合物Aa(119mg，0.22mmol)溶于4.5ml DMF中，加入NaN3(58mg，0.89mmol)，室温搅拌两天。加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得化合物1a，白色固体，111mg，产率定量。
化合物1a，m.p.131-132℃，[α]D 24-200.3°(c 0.97，CHCl3)；1H-NMR：5.36-5.35(1H，d，J＝2.7Hz，6-H)，4.64-4.52(1H，m，3-H)，3.28-3.12(2H，m，26-H)，2.01(3H，s，OAc)，1.03(6H，br s，19-Me and 21-Me)，0.97(3H，d，J＝3.3Hz，27-H)，0.78(3H，s，18-Me)；13C-NMR：218.11，213.14，170.44，139.76，121.72，73.60，66.11，57.46，51.03，49.44，43.22，41.57，39.51，38.42，37.91，37.10，36.55，32.82，31.61，30.79，27.54，27.36，21.36，20.38，19.23，17.60，15.32，12.89；IR：(KBr)vmax：2945，2094，1729，1714cm-1；MS(ESI)：470.3(M++1-28，100)，520.2(M++23，9.98)，536.2(M++39，7.20)；元素分析C29H43O4N3：计算值C 70.02，H 8.65，N 8.45；实测值：C 69.51，H8.66，N 8.14.
实施例2化合物2a和4a的合成
化合物1a(188mg，0.38mmol)溶于4ml MeOH/THF(V/V＝1∶1)中，加入NaBH4(23mg，1.5eq.)后室温搅拌3.5h，CH2Cl2稀释反应体系，水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相水洗，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得化合物2a和化合物4a。
化合物2a和化合物4a：C29H45O4N3；FW 499；1H-NMR：5.38-5.36(1H，d，J＝4.2Hz，6-H)，5.31(0.3H，S)，4.82-4.75(0.6H，m)，4.65-4.55(1H，m，3-H)，4.23-4.20(0.4H，t，J＝5.4Hz)，4.01-3.97(0.5H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.00(2H，m，26-H)，2.04(3H，s，OAc).
实施例3化合物3a的合成
方法一：由LAH还原
化合物1a(27mg，0.05mmol)溶解在2ml干燥THF中，降温至-78℃，滴加30mg LAH(15.8eq)的5ml THF悬浊液，搅拌0.5h，反应完全。乙酸乙酯淬灭反应，加水，水相乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得化合物3a 15mg，产率55.1％。
方法二：由LAH还原
化合物1a(80mg，0.16mmol)溶解在2ml CH2Cl2和15ml异丙醇中，加入61mgNaBH4(10.0eq)，室温搅拌1.5h至反应完全，加入CH2Cl2稀释，CH2Cl2萃取水相，合并的有机相水洗，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1-6∶1)得化合物3a 60mg，产率77.3％。
化合物3a：C29H47O4N3；FW 501；1H-NMR：5.36-5.35(1H，d，J＝2.7Hz，6-H)，4.63-4.57(1H，m，3-H)，4.35-4.29(1H，m，16-H)，3.87(1H，br s，-OH)，5.56-5.53(1H，d，J＝9.0Hz，22-H)，4.21-3.16(2H，m，26-H)，2.00(3H，s，OAc)，1.00(3H，s，19-Me)，0.95(6H，br s，27-H和21-Me)，0.89(3H，s，18-Me)；13C-NMR：170.59，139.57，122.35，77.52，77.43，77.00，76.58，73.85，71.76，57.60，57.08，54.45，49.87，42.38，39.82，37.96，36.81，36.40，35.67，35.00，33.68，31.67，31.44，31.37，29.28，27.61，21.37，20.61，19.20，17.75，16.48，12.89；IR：(KBr)vmax：3329，2943，2089，1734cm-1；MS(ESI)：502.4(M++1，20)，524.4(M++23，44.7).
实施例4化合物5a的合成
化合物2a和化合物4a的混合物(89mg，0.18mmol)溶解在3ml CH3CN中，加入NaI(136mg 5.0eq.)后搅拌5min，然后滴加TMSCl(0.47ml，20.0eq.)，室温搅拌7h反应完全。加入饱和NaHSO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1～石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得化合物5a的淡黄色固体79mg，产率97.6％。
化合物5a，m.p.194-196℃，[α]D 24-83.7°(c 1.095，CHCl3)；1H-NMR：5.38-5.37(1H，d，J＝1.5Hz，6-H)，4.59(1H，m，3-H)，4.31(1H，m，16-H)，2.71-2.58(2H，m，26-H)2.03(3H，s，OAc)，1.04(3H，s，19-Me)，0.98(3H，d，J＝5.4Hz，21-Me)，0.87(3H，d，J＝6.9Hz，27-H)，0.82(3H，s，18-Me)；IR：(KBr)vmax：2899，1733，1245em-1：MS(ESI)：456.4(M++1，100).
实施例5化合物6a(Solasodine)的合成
化合物5a(13mg，0.03mmol)溶解在5ml CH3OH中，加入10mg K2CO3(2.5eq.)，44℃搅拌4h至反应完全，减压蒸去溶剂，快速柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得化合物6a的白色固体10mg，产率85％。
化合物6a，m.p.201-202℃，[α]D 24-99.8°(c 0.275，CHCl3)；1H-NMR：5.36-5.34(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，4.33-4.25(1H，q，J＝7.5Hz，16-H)，3.58-3.47(1H，m，3-H)，2.71-2.57(2H，m，26-H)，1.03(3H，s，19-Me)，0.97(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，0.86(3H，d，J＝5.7Hz，27-H)，0.82(3H，s，18-Me)；IR：(KBr)vmax：3400，2943，1054cm-1；MS(ESI)：414.4(M++1，100).
实施例6化合物1b的合成
化合物Ab(500mg，0.68mmol)溶于5ml THF和5ml DMF中，加入NaN3(177mg，2.72mmol)，室温搅拌两天。加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂得化合物1b，白色固体，468mg，产率99％。
化合物1b，1H-NMR：7.69-7.65 and 7.40-7.36(10H，m，Ar)，3.41(1H，m，3-H)，3.15(2H，m，26-H)，1.06(9H，s，t-Bu)，1.01(6H，br s，19-Me and 21-Me)，0.97(3H，d，J＝5.1Hz，27-H)，0.78(3H，s，18-Me)；MS(ESI)：696(M++1).
实施例7化合物2b和4b的合成
化合物1b(450mg，0.65mmol)溶于8ml MeOH/THF(V/V＝1∶1)中，加入NaBH4(37mg，1.5eq.)，室温搅拌2h，原料消失。CH2Cl2稀释反应体系，水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相水洗，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析得化合物2b和化合物4b的混合物318mg，收率76.6％。直接用于下一步反应。
实施例8化合物5b的合成
化合物2b和化合物4b的混合物(300mg，0.43mmol)溶解在5ml CH3CN中，加入NaI(325mg 5.0eq.)，搅拌5min，然后滴加TMSCl(1.12ml，20.0eq.)，室温搅拌3h。加入饱和NaHSO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取水相，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析得化合物5b169mg，产率60.1％。
化合物5b，1H-NMR：7.67 and 7.38(10H，m，Ar)，4.30(1H，m，16-H)，3.42(1H，m，3-H)，2.65(2H，m，26-H)，1.07(9H，s，t-Bu)，1.03(3H，s，19-Me)，0.98(3H，d，J＝5.1Hz，21-Me)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz，27-H)，0.80(3H，s，18-Me)；MS(ESI)：654(M++1).
实施例9化合物6b(Soladulcidine)的合成
化合物5b(100mg，0.153mmol)溶解在5ml THF中，加入1.2eq.的TBAF，回流至原料消失，饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去有机溶剂，柱层析分离，得化合物6b 57mg，收率89.7％。
化合物6b，1H-NMR：4.28(1H，m，16-H)，3.58(1H，m，3-H)，2.61(2H，m，26-H)，0.94(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，0.86(3H，d，J＝5.7Hz，27-H)，0.82(3H，s，18-Me)，0.78(3H，s，19-Me)；MS(ESI)：416(M++1).
实施例10化合物2c和4c的合成
化合物1a(121mg，0.24mmol)溶于2ml MeOH/THF(V/V＝1∶1)中，加入NaBH411mg(1.2eq)，室温搅拌2d，CH2Cl2稀释反应体系，水相用CH2Cl2萃取，合并的有机相水洗，MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-1∶1)得化合物2c和化合物4c。
化合物2c和化合物4c：C27H43O3N3；FW 457；1H-NMR：5.35(1H，br s，6-H)，4.96-4.78(0.5H，m)，4.02-3.97(0.4H，q，J＝6.0Hz)，3.59-3.47(1H，m，3-H)，3.31-3.01(2H，m，26-H).
实施例11化合物1d的合成
化合物Ad(131mg，0.22mmol)溶于4.5ml DMF中，加入NaN3(58mg，4.0eq.)，室温搅拌一天。加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析得化合物1d117mg，产率95.1％。
化合物1d，1H-NMR：8.03(5H，m，Ar)，5.36-5.34(1H，d，J＝5.1Hz，6-H)，4.29(1H，m，16-H)，3.71(1H，m，3-H)，2.63(2H，m，26-H)，1.05(3H，s，19-Me)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，0.86(3H，d，J＝5.7Hz，27-H)，0.82(3H，s，18-Me)；MS(ESI)：560(M++1).
实施例12化合物1e的合成
化合物Ae(118mg，0.22mmol)溶于4.5ml DMF中，加入NaN3(58mg，4.0eq.)，室温搅拌一天。加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，快速柱层析得化合物1e 99mg，产率89.8％。
化合物1e，1H-NMR：4.68(s，2H，3-OCH 2 OCH3)，3.75(m，1H，3-H)，3.35(s，3H，3-OCH2OCH 3 )，2.60(m，2H，26-H)，1.00(3H，s，19-Me)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz，21-Me)，0.89(3H，d，J＝5.7Hz，27-H)，0.82(3H，s，18-Me)；MS(ESI)：502(M++1).
Claims (11)
1、一类26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物，其特征是具有如下结构
其中，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
2、如权利要求1所述的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物，其特征是具有如下结构：
其中，
及R5的定义如权利要求1所述。
3、一种如权利要求1所述的26-叠氮-16，22-二氧代-胆甾醇化合物的合成方法，其特征是通过如下方法合成：
(1)，化合物A溶于极性溶剂中，加入叠氮化合物，在-10℃至回流温度下反应1～48h，得化合物1；化合物A与叠氮化合物的摩尔比是1∶1～10；所述的叠氮化合物是LiN3、NaN3或KN3；
(2)，化合物1溶于醚类溶剂、醇类溶剂或它们的混合物中，加入还原剂，在-78℃至回流温度下反应0.1-24h，得化合物2、化合物3或化合物4；化合物1与还原剂的摩尔比是1∶1～10；所述的还原剂是NaBH4、NaBH3CN、KBH4、LiBH4、ZnBH4、锂铝氢或者二异丁基氢化铝；
上述反应中，化合物1～4的结构如权利要求2所示；化合物A的结构为：
其中，
及R5的定义如权利要求1所述。
4、如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的极性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、水或者它们的混合溶剂。
5、如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的醚类溶剂是乙醚、四氢呋喃或1，4-二噁烷。
6、如权利要求3所述的甾体化合物的合成方法，其特征是所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。
7、一种如权利要求1所述的甾体化合物的用途，其特征是用于合成澳洲茄胺及其类似物。
8.如权利要求7所述的甾体化合物的用途，其特征是通过如下方法合成澳洲茄胺及其类似物：
(1)，化合物2、化合物4或它们的混合物溶于非质子性溶剂中，加入三甲基碘硅烷，在0℃至回流温度下反应0.1～24h，得到化合物5；化合物2、化合物4或它们的混合物与三甲基碘硅烷的摩尔比是1∶1～20；所述的三甲基碘硅烷是试剂或者由三甲基氯硅烷和NaI现场制备；
(2)，在溶剂中，化合物5与羟基保护基脱除试剂在-78℃～回流温度下反应0.5～24小时，得到化合物6；化合物5与羟基保护基脱除试剂的摩尔比是1∶0.1～20；所述的羟基保护基脱除试剂是Na、NaH、NaOH、LiOH、KOH、MeONa、EtONa、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、HCl、硫酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HF或四丁基氟化铵；
上述反应中，化合物2和4的结构如权利要求2所示；化合物5、6的结构为：
其中，R6为OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；
及各保护基的定义如权利要求1所述。
9、如权利要求8所述的甾体化合物的用途，其特征是所述的溶剂是液氨、H2O、乙酸、非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物。
10、如权利要求8所述的甾体化合物的用途，其特征是所述的非质子性溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、1，4-二噁烷、乙腈、丙酮、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或者它们的混合物。
11、如权利要求8所述的甾体化合物的用途，其特征是所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇或者叔丁醇。
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