CN100548274C - 紫杉醇水性注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种含有抗癌药紫杉醇作为活性成分的注射用药物组合物。该注射用的药物组合物含有有效量的紫杉醇，其溶于聚氧乙基化蓖麻油、醇和注射用水性溶液中。加入足量的CO₂使注射用药物组合物中的紫杉醇稳定化，使该注射用药物组合物的pH约为5.0。

Description

紫杉醇水性注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有抗癌药紫杉醇作为活性成分的稳定注射用药物组合物(即紫杉醇水性注射液)。该注射用的药物组合物含有有效量的紫杉醇，其溶于聚氧乙基化蓖麻油、醇和可注射的水性溶液(优选水)中。将足量CO₂加入该注射用的药物组合物中，使该注射用药物组合物水性溶液被调节为pH≤5.0。本发明还涉及制备和使用该注射用药物组合物的方法。该注射用的稳定药物组合物特别适合用于治疗患有乳腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤和淋巴瘤的患者。

背景技术

紫杉醇，化学名称为5β-20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉-11-烯-9-酮的4，10二乙酸酯，2-苯甲酸13-酯混合有(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸，是天然存在的化合物，是非常有效的抗癌药。它是来自短叶紫杉(太平洋紫杉)树树皮的独特双萜化合物。早在1971，在国家健康协会的国家癌症研究所，通过常规的临床前肿瘤筛选课题研究，在紫杉树树皮的粗提物中发现紫杉醇，并发现它是一种有效的抗白血病和抗肿瘤药物。参见Wani等人，Plant antitumor agents，VI：The Isolation and Structure of Paclitaxel，aNovel Antileukemic and Antitumor Agent from Taxus brevifolia，J.Am.Chem. Soc.，93：2325-2327(1971)。

紫杉醇通过细胞分裂过程中的微管稳定化和抑制有丝分裂纺锤状细胞来迅速抑制癌细胞分裂。癌细胞在G₂或M阶段得到抑制，直到癌细胞死亡。当大多数众所周知的有丝分裂纺锤状细胞毒物(例如秋水仙碱和鬼臼毒)会抑制微管集合时，紫杉醇却采用不同的作用机理，即在会导致微管快速解聚的条件下，通过使聚合/解聚平衡朝着聚合物集合的方向移动，并且使微管对抗解聚而稳定化。干涉细胞中聚合/解聚循环看来表现为干涉细胞的遗留(relication)和迁移。紫杉醇在治疗卵巢和乳腺癌患者时表现出良好的应答速率，并对患有其他类型癌症如肺癌、黑素瘤、淋巴瘤、头颈部癌的患者表现出令人鼓舞的结果。

紫杉醇在水和用于肠胃外给药的其他常用媒介物中溶解性差(水中溶解度小于0.01mg/mL)。不过某些有机溶剂至少可以部分溶解紫杉醇。不过，当用水性输注液稀释水混溶性有机溶剂中含有接近其饱和溶解度的紫杉醇时，该药物会沉淀。

因此，紫杉醇的市售产品中加入了含有极性溶剂和非离子溶剂混合物的共溶剂体系，例如聚乙二醇和

EL的混合物。

EL是BASF(Badische Anilin und Soda Fabrik AG，Ludwigshafen，Federal Republicof Germany)出售的蓖麻油和环氧乙烷缩合产物的商品名称。用于紫杉醇的另一种合适的共溶剂体系是乙醇和

EL 50∶50混合物。目前，PDR(Physicians Desk Reference)推荐将紫杉醇溶于52.7％

EL 49.7％(v/v)脱水醇中，并在NS(生理盐水)或D5W(5％葡萄糖水溶液)中进一步稀释到最终浓度为5％

EL和5％脱水醇或更小，用于对人进行静脉内给药。

用于注射浓缩液的紫杉醇当前可以从Bristol-Myers Squibb Co.(NewYork，N.Y.)以30-mg(5-mL)以单剂量小瓶购得。每毫升制剂含有大约6mg紫杉醇、527mg

EL和49.7％(v/v)脱水醇。该浓缩制剂在给药前必须用NS、D5W、D5NS(生理盐水，5％葡萄糖水溶液和5％葡萄糖生理盐水溶液)或D5W-R(含5％葡萄糖水溶液的Ringer′s溶液)进一步稀释。

要注意的是，当用输注液稀释时，紫杉醇的Cremophor/乙醇制剂会产生沉淀，一些组合物在长期存放期间形成纤维状沉淀(参见US 5504102)。因此，尽管乙醇和EL共溶剂体系在足量溶解紫杉醇方面是有效的，但所得组合物表明只有有限的货架期。在长期存放期间，该组合物的药效或药物活性可以降低60％之多。

还发现，商品级

EL与乙醇作为共溶剂，尽管在溶解药物方面是有效的，但制得的注射组合物随着时间的延长表现出不稳定性。具体而言，在52.7mg/mL：49.7％

EL和脱水乙醇中的紫杉醇在40℃存放7天后药效损失达13.3％(参见US 6140359)，在50℃存放12周后药效损失大于60％，即在40℃存放7天后，药效只有原来的86.7％(参见US6140359)。药效损失是由于紫杉醇在存放期间发生分解。

因此，有关紫杉醇制剂需要克服以上所提及的以及本领域技术人员已知的常见紫杉醇制剂的稳定性问题。近来，US 5504102公开一种通过用氧化铝床来降低羧酸根阴离子含量，或者通过加入酸、特别是无机酸，例如HCl或HNO₃，来减少紫杉醇在EL中的分解。人们认为

EL中的羧酸根阴离子引起紫杉醇降解。

US 5733888、5972992、5977164和6140359同样公开了向聚氧乙基化蓖麻油中加入酸化试剂使pH小于8.1，优选pH在5到7范围内，可以延长紫杉醇制剂的保存期。优选的酸化试剂是无水柠檬酸。

下面将要介绍的本发明中，描述了一种新颖的注射用的药物组合物(即紫杉醇水性注射液)。该注射用的药物组合物与当前市售的其他紫杉醇水性注射溶液的区别表现在两个主要方面：第一，与市售产品中没有水不同，该制剂中含有少量水；第二，本发明注射用的药物组合物灌注有CO₂，其在水性溶液中可以转化为碳酸根离子，该离子继而使该注射水性溶液的pH降低到约≤5.0。本发明新颖的注射用的药物组合物表现出稳定性和安全性的提高，以及紫杉醇保存期的延长。

发明内容

本发明提供一种注射用的药物组合物，含有有效量的紫杉醇；聚氧乙基化蓖麻油；醇和可注射的水性溶液。足量CO₂被加入到该注射用的药物组合物中。CO₂溶于该注射用药物组合物的注射用水性溶液中，形成碳酸根离子，该离子继而将该注射用水性溶液的pH降低到不高于约5.0。CO₂的量要足够将该注射用水性溶液的pH降低到约≤5.0，即每mL注射用的药物组合物有至少约0.4mg CO₂。制备中所用的合适的CO₂形式是干冰或CO₂气体或者两者的混合物。

用于该注射药物组合物中的注射用水性溶液的优选量，占全部注射用药物组合物体积的不少于约4％，并优选为4到10％体积。优选的注射用水性溶液是水、生理盐水和5％葡萄糖水溶液。最有利的注射用水性溶液是水。

该注射用药物组合物中紫杉醇的优选量占全部注射用药物组合物重量的约0.01-1％。

醇的优选量占该注射用药物组合物体积的约20-60％。优选的醇是95％乙醇或脱水乙醇。

聚氧乙基化蓖麻油的量优选占该注射用药物组合物体积的约40-60％。优选的聚氧乙基化蓖麻油是

EL或

ELP。

本发明的注射用药物组合物优选用于静脉内注射。

本发明还提供制备该注射用药物组合物的方法。一种方法包括以下步骤：(1)将紫杉醇溶于聚氧乙基化蓖麻油和醇混合物中，形成药物混合物；(2)将足量CO₂溶于注射用水性溶液中，形成pH≤5.0的注射用水性溶液；(3)使该药物混合物与pH≤5.0的注射用水性溶液混合，形成注射用的药物组合物。醇优选为95％醇或脱水醇。聚氧乙基化蓖麻油优选为

EL或

ELP。CO₂的形式优选为干冰或CO₂气体或者两者混合物。溶于该注射用药物组合物中的CO₂的量至少为0.4mg/mL。注射用水性溶液占注射用药物组合物总体积的不少于约4％，优选约为4到10％体积。

进一步过滤该注射用的药物组合物以杀菌。然后将杀过菌的注射用药物组合物倒入小瓶中。然后将足够量的CO₂气体灌注进小瓶的剩余空间，目的是为了进一步饱和该注射用的药物组合物，并在密封小瓶前保持它的酸性。

也可以按如下所述制备该注射用的药物组合物：(1)将紫杉醇溶于聚氧乙基化蓖麻油和醇混合物中，形成药物混合物；(2)加入注射用水性溶液；(3)进一步将足够量的CO₂溶于该药物混合物中，形成注射用的药物组合物。优选CO₂的量足以保持该注射用药物组合物的pH约为5.0左右。优选CO₂的形式为干冰或CO₂气体或者两者的混合物。

该注射用的药物组合物适合用于治疗患有癌症的患者，需要用一定量的注射用水性溶液稀释该注射用的药物组合物，然后将稀释的注射用药物组合物向患者静脉内注射。

本发明的注射用药物组合物适合用于治疗患有癌症例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤和淋巴瘤的患者。

附图说明

图1表示标准溶液的傅立叶变换红外光谱(FTIR)，该标准溶液在测定CO₂含量时用作参比标准。CO₂含量已知的标准溶液在约2337波数(cm^-1)处有一个吸收峰。附图的FTIR光谱中，纵坐标是透射率(％)，横坐标是波数(cm^-1)。

图2表示样品溶液的傅立叶变换红外光谱(FTIR)。样品溶液含有CO₂并在约2337波数(cm^-1)处出现一个吸收峰。

具体实施方式

一般来说，紫杉醇配制成适合于注射的媒介物中的浓缩液或溶液，其量为6mg/ml。该媒介物通常是50∶50体积比的乙醇和聚氧乙基化蓖麻油的混合物。

当前市售的紫杉醇包括Bristol Myers Squibb’s Taxol、Baker Norton’sPaclitaxel、Bedford’s Paclitaxel、Ivax Pharms’s Paclitaxel、Mayne PharmaUSA’s Paclitaxel和Mylan’s Paclitaxel，所有的都是溶于50∶50(v/v)脱水乙醇/聚氧乙基化蓖麻油的含6mg/mL紫杉醇的制剂。推荐将该制剂存放在2-8℃下。在存放期间，已知紫杉醇的活性降低，这可以通过HPLC检测到。在长期存放期间，市售产品中的紫杉醇随着时间逐渐降解并失去抗癌效果。

本发明提供一种新颖的紫杉醇注射用药物组合物，除了活性成分(即紫杉醇)外还含有共溶剂(即聚氧乙基化蓖麻油和醇)、注射用水性溶液，其中灌注有CO₂。本发明的注射用药物组合物不含有任何有机酸、聚乙二醇(PEG)或其他抗氧化剂。

加入注射用水性溶液中的CO₂量使该注射用水性溶液的pH值为5或更低，并使浓度至少为每mL注射用药物组合物中约含0.4mg CO₂。将CO₂加入注射用药物组合物的优点是可以酸化该注射用的药物组合物，因为CO₂可以溶于该注射用水性溶液中并转化为碳酸根离子。注射用的药物组合物中，酸性的注射用水性溶液具有稳定性，有延长该注射用药物组合物的保存期并且保护紫杉醇不被降解的能力。

使用傅立叶变换红外光谱(FTIR)测定注射用药物组合物的CO₂含量。首先制备已知CO₂含量的标准溶液。然后以另一紫杉醇注射液(不含CO₂)作为空白参比，测量标准溶液(图1)和样品溶液(图2)在约2337cm^-1波数处的FTIR吸收。如图1和2所示，两个光谱都表示吸收峰在约2237波数(cm^-1)。通过比较标准溶液和样品溶液的吸收，并从标准溶液的已知CO₂含量进行推导，从而计算样品溶液的CO₂含量。

本发明注射用的药物组合物在高至40℃的温度下仍保持稳定至少达1个月，并且该注射用药物组合物的紫杉醇含量和质量仍保持不变(如表1所示)。此外，当用0.9％(w/v)NaCl溶液(即生理盐水溶液)、5％葡萄糖(D5W，w/v)水溶液或者5％葡萄糖(w/v)的0.9％ NaCl(w/v)溶液稀释该注射用的药物组合物时，稀释的该注射用药物溶液在室温下约28小时仍是稳定的(如表2所示)。这些结果表明，与紫杉醇注射液的市售产品相比，本发明的注射用药物组合物中的紫杉醇保存得更好并且分解的可能性更小。

本发明注射用的药物组合物含有约0.01-1％重量紫杉醇、约40-60％体积聚氧乙基化蓖麻油、约20-60％体积醇和至少约4％体积水。

优选的聚氧乙基化蓖麻油包括

EL和

ELP。Cremophor是BASF(Badische Anilin und Soda Fabrik AG，Ludwigshafen，Federal Republic of Germany)的聚氧乙基化蓖麻油的商品名称。

级别包括

A 25、

EL、

RH40、

A6和

ELP。

EL是通过蓖麻油与环氧乙烷以1比35摩尔比反应制得的非离子型增溶剂和乳化剂。ELP是通过纯化

EL而制得，因此适合于非肠道使用，例如用于紫杉醇制剂。优选的醇包括脱水醇(脱水乙醇)和95％醇(乙醇)。优选的注射用水性溶液是水，其优选被过滤并杀菌的。

以下实施例是举例说明用的，而非限制本发明的范围。可以进行合理的改变，例如那些对技术人员而言是合理的改变，而没有背离本发明的范围。

实施例1

(A)组合物：

成份                              每小瓶的量

1.紫杉醇                          30mg

2.

ELP(聚氧乙基化蓖                      2635mg

  麻油)

3.脱水醇                          适量(q.s)

4.CO₂(实施例1-1中为干冰；实施     适量，调节注射用水性溶液的pH值使

  例1-2中为气体)                        之不高于约5.0

5.注射用水                        0.2mL

总体积                            5mL

(B)制备：

(1)将二氧化碳(CO₂)固体(干冰，实施例1-1)或气体(实施例1-2)加入到注射用水(即优选的注射用水性溶液)中并且充分混合。测量混合物的pH，以确保注射用水的pH值≤5.0。

(2)将紫杉醇、ELP和少量体积的脱水醇充分混合，直到紫杉醇完全溶解。

(3)将项(1)溶液加入项(2)溶液中并混合均匀，然后用适量脱水醇的应配给体积余量使其达到如(A)所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中并密封。

实施例2

(A)组合物：

成份                         每小瓶的量

1.紫杉醇                     30mg

2.

ELP(聚氧乙基化蓖                 2635mg

  麻油)

3.脱水醇                     适量(q.s.)

4.CO₂(实施例2-1中为干冰；    适量，调节注射用水性溶液的pH值使

     实施例2-2中为气体)               之不高于约5.0

5.注射用水                   0.3mL

总体积                       5mL

(B)制备：

(1)将二氧化碳(CO₂)固体(干冰，实施例2-1)或气体(实施例2-2)加入注射用水中并且充分混合。测量混合物的pH，以确保注射用水(即优选的注射用水性溶液)的pH≤5.0。

(2)紫杉醇、

ELP和少量体积脱水醇被充分混合，直到紫杉醇完全溶解。

(3)将项(1)溶液加入项(2)溶液中并混合均匀，然后加入适量脱水醇的应配给体积余量使其达到如(A)所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中并密封。

实施例3

(A)组合物：

成份                           每小瓶的量

1.紫杉醇                       30mg

2.

ELP                                2635mg

  (聚氧乙基化蓖麻油)

3.脱水醇                       适量

3.CO₂(在实施例3-1中为气体；    适量，调节注射用水性溶液的pH值

  在实施例3-2中为干冰和气体)         使之不高于约5.0

5.注射用水                     0.2mL

总体积                         5mL

(B)制备：

(1)将二氧化碳(CO₂)气体(实施例3-1)或者干冰和气体(实施例3-2)加入注射用水(即优选的注射用水性溶液)并充分混合。测量混合物的pH以确保注射用水的pH≤5.0。

(2)紫杉醇、

ELP和少量体积脱水醇被充分混合，直到紫杉醇完全溶解。

(3)将项(1)溶液加入项(2)溶液中并混合均匀，然后加入适量脱水醇的应配给体积余量使其达到如(A)所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中，并在密封小瓶前将CO₂气体灌注到小瓶中。

实施例4

(A)组合物：

成份                            每小瓶的量

1.紫杉醇                        30mg

2.ELP(聚氧乙基化蓖                    2635mg

  麻油)

3.脱水醇                        适量

4.CO₂(在实施例4-1中为气体和干   适量，调节注射用水性溶液的pH值使

  冰；在实施例4-2中为气体)            之不高于约5.0

5.注射用水                      0.3mL

总体积                          5mL

(B)制备：

(1)将二氧化碳(CO₂)气体和固体(实施例4-1)或气体(实施例4-2)加入注射用水(即优选的注射用水性溶液)并充分混合。测量该混合物的pH以确保注射用水的pH≤5.0。

(2)紫杉醇、ELP和少量体积脱水醇被充分混合，直到紫杉醇完全溶解。

(3)将项(1)溶液加入项(2)溶液中并混合均匀，然后用适量脱水醇的应配给体积余量使其达到如(A)所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中，并在密封小瓶前将CO₂气体灌注到小瓶中。

实施例5

(A)组合物：

成份                每小瓶的量

1.紫杉醇            30mg

2.

ELP(聚氧乙基化蓖麻      2635mg

  油)

3.脱水醇            适量

4.CO₂(固体和气体)   适量，调节注射用水性溶液的pH值

                    使之不高于约5.0

5.注射用水          0.2mL

总体积              5mL

(B)制备：

(1)紫杉醇、

ELP和少量体积脱水醇被充分混合，直到紫杉醇完全溶解，然后将注射用水(即优选的注射用水性溶液)加入到以上溶液中并良好混合。

(2)将CO₂(气体和干冰)加入到项(1)溶液中并均匀混合。

(3)然后以脱水醇的应配给余量加入到项(2)溶液中，使之达到所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中并密封。

实施例6

(A)组合物：

成份                 每小瓶的量

1.紫杉醇             30mg

2.ELP                      2635mg

  (聚氧乙基化蓖麻油)

3.脱水醇             适量

4.CO₂(固体和气体)    适量，调节注射用水性溶液的pH值

                     使之不高于约5.0

5.注射用水           0.3mL

总体                 5mL

(B)制备：

(1)紫杉醇、

ELP和少量体积脱水醇被充分混合，直到紫杉醇完全溶解，然后将注射用水(即优选的注射用水性溶液)加入以上溶液中并良好混合。

(2)将CO₂(气体和干冰)加入项(1)中并均匀混合。

(3)然后以脱水醇的应配给余量加入到项(2)溶液中，使之达到所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中并密封。

实施例7

(A)组合物：

成份        每小瓶的量

1.紫杉醇    30mg

2.

ELP(聚氧乙基化蓖                      2635mg

  麻油)

3.醇(95％)                        适量

4.CO₂(实施例7-1中为干冰；实施     适量，调节注射用水性溶液的pH值使

  例7-2中为气体)                        之不高于约5.0

5.注射用水                        0.1mL

总体积                            5mL

(B)制备：

(1)将二氧化碳(CO₂)固体/干冰(实施例7-1)或气体(实施例7-2)加入注射用水(即优选的注射用水性溶液)并充分混合。测量该混合物的pH以确保注射用水的pH≤5.0。

(2)紫杉醇、

ELP和少量体积醇(95％)被充分混合，直到紫杉醇完全溶解。

(3)将项(1)溶液加入项(2)溶液中并混合均匀，然后用适量醇(95％)的应配给体积余量使其达到如(A)所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中并密封。

实施例8

(A)组合物：

成份            每小瓶的量

1.紫杉醇        30mg

2.

EL                  2635mg

  (聚氧乙基化蓖麻油)

3.醇(95％)           适量

4.CO₂(干冰和气体)    适量，调节注射用水性溶液的pH值使

                     之不高于约5.0

5.注射用水           0.1mL

总体积               5mL

(B)制备：

(1)紫杉醇、EL和少量体积醇(95％)被充分混合，直到紫杉醇

完全溶解，然后将注射用水(即优选的注射用水性溶液)加入到以上溶液中并良好混合。

(2)将CO₂(气体和干冰)加入项(1)溶液中并均匀混合。

(3)然后以醇(95％)的应配给余量加入到项(2)溶液中，使之达到所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中，并在密封小瓶前将CO₂气体灌注到小瓶中。

实施例9

(A)组合物：

成份           每小瓶的量

1.紫杉醇       30mg

2.

EL                 2635mg

  (聚氧乙基化蓖麻油)

3.醇(95％)     适量

4.CO₂(干冰)    适量，调节注射用水性溶液的pH值使

               之不高于约5.0

5.注射用水          0.1mL

总体积              5mL

(B)制备：

(1)紫杉醇、

EL和少量体积的醇(95％)被充分混合，直到紫杉醇完全溶解，然后将注射用水(即优选的注射用水性溶液)加入以上溶液中并良好混合。

(2)将CO₂(干冰)加入项(1)溶液中并均匀混合。

(3)然后以醇(95％)的应配给余量加入到项(2)溶液中，使之达到所示总体积。

(4)将项(3)溶液倒入小瓶中并密封。

稳定性测试1

将实施例1-9(实际共14个制备实例)置于40℃下达1个月。然后检验样品以测定以下指标：(1)总含量；(2)组合物的pH(用水将该组合物稀释10倍后测定)；(3)组合物外观；(4)无菌性；(5)致热原；(6)杂质；和(7)总水含量。结果示于表1中。

结果表明：(1)在简化的保存期测试期间未发现重量损失或外观改变；(2)所有实施例样品的pH保持在约为5.0；(3)未发现细菌污染；(4)未发现致热原；(5)所有测试实施例样品中的杂质在1.2％内；和(6)各实施例中的总水含量是全部注射用药物组合物体积的4到10％。结果证实本发明的注射用药物组合物在40℃下存放1个月后仍保持稳定。

稳定性测试2

研究稀释后本发明药物组合物的稳定性。用0.9％NaCl或者5％葡萄糖的水溶液或0.9％NaCl/5％葡萄糖混合物溶液将实施例2-1样品稀释到紫杉醇最终浓度为0.3mg/mL。样品在室温下存放28小时，并测定0、20和28小时的紫杉醇含量。结果(以初始紫杉醇含量的％表达)表明，稀释后在室温下存放至少28小时后本发明的药物组合物仍保持稳定(表2)。

表2.用0.9％NaCl、5％葡萄糖或0.9％NaCl/5％葡萄糖稀释并在室温下存放28小时后注射用的紫杉醇药物组合物的稳定性

稀释后的时间	0.9％NaCl	5％葡萄糖	0.9％NaCl/5％葡萄糖混合物溶液
				0小时	100.0	100.0	100.0
20小时	97.8	98.6	97.5
				28小时	96.0	96.6	96.9

虽然通过实施例并以优选实施方式描述了本发明，但应理解本发明并不限于所公开的实施方式。相反，还应涵盖对本领域技术人员而言的这些实施方式显而易见的各种改进。因此，所附权利要求的范围应按最宽的含义理解，以便包括所有的这些改进。

Claims (19)

1、一种注射用的药物组合物，由以下各组分组成：

占药物组合物总重量0.01-1％的紫杉醇；占药物组合物总体积40-60％的聚氧乙基化蓖麻油；占药物组合物总体积20-60％的醇；和占药物组合物总体积的不少于4％的注射用水性溶液；

其中，将足量的CO₂加入到所述的注射用药物组合物中至pH≤5.0。

2、根据权利要求1的注射用的药物组合物，其中，所述足量的CO₂的浓度至少约为每mL所述注射用的药物组合物中CO₂为0.4mg。

3、根据权利要求1的注射用的药物组合物，其中，所述CO₂的形式为干冰或CO₂气体或其混合物。

4、根据权利要求1的注射用的药物组合物，其中，所述注射用水性溶液是水。

5、根据权利要求1的注射用的药物组合物，其中，所述醇是95％乙醇或脱水乙醇。

6、根据权利要求1的注射用的药物组合物，其中，所述聚氧乙基化蓖麻油是

EL或

ELP。

7、根据权利要求1的注射用的药物组合物，其中，所述药物组合物制备成静脉内注射给药制剂。

8、一种制备权利要求1注射用药物组合物的方法，包括：

将紫杉醇溶于聚氧乙基化蓖麻油和醇中，形成药物混合物；

将足量的CO₂溶于注射用水性溶液中，形成pH≤5.0的注射用水性溶液；

使所述药物混合物与所述pH≤5.0注射用水性溶液混合，形成所述注射用的药物组合物。

9、根据权利要求8的方法，其中，所述醇是95％醇或脱水醇。

10、根据权利要求8的方法，其中，所述聚氧乙基化蓖麻油是

EL或

ELP。

11、根据权利要求8的方法，其中，所述CO₂的形式是干冰或CO₂气体或其混合物。

12、根据权利要求8的方法，其中，所述CO₂至少以每mL所述注射用药物组合物中约0.4mg的量溶于所述注射用水性溶液中。

13、根据权利要求8的方法，其中，所述注射用水性溶液占所述注射用的药物组合物总体积的不低于4％。

14、根据权利要求8的方法，还包括：

过滤所述注射用的药物组合物，形成无菌的注射用药物组合物；

将所述无菌的注射用药物组合物倒入小瓶中并密封，或者还将CO₂气体灌注进所述小瓶。

15、一种制备权利要求1注射用药物组合物的方法，包括：

将紫杉醇溶于聚氧乙基化蓖麻油和醇中，形成药物混合物；

将注射用水性溶液加入所述药物混合物中；

将CO₂加入该药物混合物中，使所述注射用药物组合物的pH约为5.0。

16、根据权利要求15的方法，其中，所述CO₂的形式是干冰或气体或其混合物。

17、根据权利要求15的方法，包括：

过滤所述注射用的药物组合物，形成无菌的注射用药物组合物；

将所述无菌的注射用药物组合物倒入小瓶中并密封，或者还将CO₂气体灌注进所述小瓶。

18、权利要求1所定义的注射用的药物组合物在制备治疗癌症的注射药物制剂中的应用。

19、根据权利要求18的应用，其中，所述的癌症是乳腺癌、卵巢癌、肺癌、黑素瘤和淋巴瘤。

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