CN100544718C - 化合物在制备抗病毒剂中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AP)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AMP)及其前体药物形式治疗病毒或真菌感染的方法并涉及包括这些化合物的药物组合物。
Description
发明背景
本发明涉及使用3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-A P，TriapineTM)和3-氨基-4-甲基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(3-AMP)及其前体药物形式治疗病毒感染的方法并涉及包括这些化合物的药物组合物。与其它抗病毒剂、特别是核苷抗病毒剂的联合疗法代表了本发明的另一个方面。
背景技术
Triapine是通过干扰细胞群中的DNA前体(dNTPs)再合成而减少其细胞群集的核苷酸还原酶(RNR)(Cory等，(1994)Biochem.Pharmacol.48，335-44)。dNTPs缺失导致DNA合成受到抑制。Triapine开始因其在体外和体内对肿瘤细胞生长的抑制作用而被开发为抗肿瘤药(Liu等，(1992)J.Med.Chem.35，3672-77)。近来已经证实在接受96-小时输注剂量为96mg/mm2的癌症患者体内Triapine的浓度达到1.0微摩尔(Modiano等，Proc.Am.Assoc.CancerRes.，42，834，2001)。Triapine的作用机理与已经证实用于治疗人体内癌症的另一种抗癌药羟基脲相似。
近来证实另一种已知的RNR抑制剂羟基脲在与2′，3′-双脱氧肌苷(DDI)联用时对HIV-感染的细胞(人免疫缺陷病毒，AIDS的病原体)具有协同作用(Gao等，(1998)Biochem.Pharmacol.56，105-12)。对其作用机理尚不了解，不过，可能是由于使用羟基脲治疗的细胞内dNTPs缺失所导致的。
3-AP和3-AMP类似于其它这类缩氨基硫脲类似物(Spring和Sartorelli，J.Med.Chem.(1979)22，1314-6)而具有极强的铁结合亲和性且能够丛铁蛋白中除去铁。铁是RNR活性和生物体正常的生理功能所需的，而铁的丧失抑制了原生动物的增殖(Merali等，Antimicrob.Agents Chemother.(1996)40，1298-1300)、细菌(Lowy等，Antimicrob.Agents Chemother.(1984)25，375-6)、真菌(Newman等，Antimicrob.Agents Chemother.(1995)39，1824-9；Shulman等，Arzneimittelforschung(1972)22，154-8；Kerbs等，Sabouraudia(1979)，17，241-50)和病毒(Dai等，Virology(1994)205，210-6；Cinatl等，Antiviral Res.(1994)25，73-77；Bayraktar等，J Viral Hepat.(1996)3，129-35；Martelius等，Transplantation(1999)15，1753-61；Georgiou等，J.Infect.Dis.(2000)181，484-90)。除胞内dNTP库丧失外，3-AP抑制病毒传播还可以通过其铁螯合特性来介导(Chouteau等，J.Hepatol.(2001)34，108-13；Georgiou等，J.Infect.Dis.(2000)181，484-90；Bayraktar等，J.Viral Hepat.(1996)3，129-35；Conti等，Boll.Ist.Sieroter Milan(1990)69，431-6)。
3-AP因其强铁螯合特性而可以用于除去需要定期输血的镰刀细胞病(sickle cell disease)患者体内过度的组织(Cohen和Martin，Semin.Hemato.(2001)38(Suppl.1)，69-72)。作为RNR的有效抑制剂，3-AP还可以用于治疗银屑病(Smith，Clin.Exp.Dermatol.(1999)24，2-6)。
慢性HBV(乙型肝炎病毒)感染在治疗上始终是对临床医师的挑战。近期研发的拉米夫定(lamivudine)已经为慢性乙型肝炎疗法提供了新的希望。然而，由于病毒清除的缓慢动力学特性和HBV的自主遗传变异性，所以拉米夫定疗法与3年治疗后达50％的患者体内耐药性突变株的筛选有关。因此，重要的是进行持续研究以便使用HBV复制实验模型的体外和体内评价研发新的抗-HBV策略。
单纯疱疹病毒(HSV)编码与哺乳动物细胞编码的RNR相似的RNR。HSV复制不需要病毒RNR在呈指数生长的细胞中表达，而需要在休眠细胞中进行病毒复制(Goldstein和Weller，(1988)Virol.166，1-51)。Duan等在Antimicrob.Agents Chemother.(1998)42，1629-35中证实RNR抑制剂BILD1633 SE与无环鸟苷联用对无环鸟苷抗性HSV株具有活性。
近来包括西尼罗病毒(West Nile virus)感染在内的黄病毒(flavivirus)感染在美国频繁递增。黄病毒是主要在东亚、东南亚和南亚以及非洲出现的病原体，不过，也可以在世界的其它地区发现它们。日本脑炎病毒是日本脑炎(JE)的病原体。因JE导致的死亡率相当高且这种疾病会带来严重的后遗症。尽管在日本发现，但是这种疾病已经扩散到了亚洲的其它地区且目前主要在日本以外的地区、主要是在南亚和东南亚发现。
登革病毒(Dengue viruses)是登革热/登革出血热的病原体。登革病毒感染是热带国家主要的公共健康问题，尤其是在东南亚和西太平洋国家，不过，在美洲也发现了登革病毒。作为通过埃及伊蚊(Aedes aegyptimosquito)传播给人的登革病毒，在热带和亚热带国家、特别是在东南亚国家登革热具有高度地方性并不令人意外。
病毒复制需要dNTPs，而Triapine使胞内dNTPs缺失可以防止病毒复制。此外，这种新策略可以与其它治疗或预防或延缓耐药突变株出现的抗病毒剂联用。
发明目的
本发明的一个目的是提供用于治疗患者病毒感染的新联合用药物组合物。
本发明的另一个目的是提供减少病毒生长、加工和复制并治疗患者病毒感染的方法。
本发明的另一个目的是提供治疗患者真菌感染的方法。
本发明这些和/或其它目的中的任意一个或多个易于通过阅读本发明说明书中得知。
附图简述
附图1是本发明某些化学实施方案的代表。
附图2-3是合成本发明化合物的化学反应流程的代表。
附图4描绘了Triapine与D4T、ddI和AZT联用的抗病毒活性。
发明概述
本发明涉及用于抑制病毒群体生长、复制或加工(elaboration)或用于治疗各种病毒感染的方法，所述的病毒包括：例如人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒；所述的方法包括根据患者需要对其给予抗病毒有效量的本发明组合物的步骤以便治疗、预防或减少其感染病毒的可能性。
本发明由此涉及治疗、抑制患者体内病毒群体生长、复制和/或加工或病毒感染的方法，该方法包括对所述患者给予有效量的具有下列结构的化合物的步骤：
其中R1是H或C1-C3烷基，优选H或CH3；
R2是H或CO2R3；
R3是CHRR’或：
其中R是H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基；
R’是游离酸式磷酸酯(free acid phosphate)、磷酸盐或S-S-R”基团；
R”是CH2CH2NHR4、CH2CH2OH、CH2COOR5、邻位取代或对位取代的C1-C3烷基苯基或邻硝基苯基或对硝基苯基；
R4是H或C1-C18酰基(优选C1-C4基团)、苯甲酰基或取代的苯甲酰基；
R5是H、C1-C18烷基(优选C1-C3基团)、苯基、取代的苯基、苄基或取代的苄基；
R6、R7、R8、R9和R10独立地选自H、游离酸式磷酸酯、磷酸盐或S-S-R”基团、C1-C3烷基、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、CF3、NO2、CN、SO2CF3、SO2CH3、COOCH3、SF5、COCH3、NH2、N(CH3)2、SCH3或OH；条件是当R6、R7、R8、R9和R10中的任意两个不是H时，R6、R7、R8、R9和R10中的其它基团均为H；且条件是R6、R7、R8、R9和R10中不超过一个是游离酸式磷酸酯、磷酸盐或S-S-R”。
在本发明优选的方面中，R6、R8和R10是游离酸式磷酸酯或磷酸盐。在本发明的其它优选方面中，R6是游离酸式磷酸酯或磷酸盐，而R7、R8、R9和R10中的其它基团均为H。在本发明的其它方面中，R1和R2均为H。
本发明提供了涉及由病毒导致的感染的治疗方法的使用方法，所述的病毒包括：例如人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒。该方法包括作为本文所述的其它方面的3-AP和3-AMP的前体药物形式在治疗病毒感染中的应用。
在可选的实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗真菌感染，例如包括下列真菌导致的感染：霍塔式毛孢子菌(Piedraia hortae)、白吉利氏丝孢酵母(Trichosporon beigelii)、粃糠状鳞斑霉(Malassezia furfur)、表皮癣菌(Epidermophyton spp.)、小孢子菌(Microsporum spp.)、发癣菌(Trichophytonspp.)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitisdis)、粗球孢菌(Coccidioidesimmitis)、新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatem)、曲霉菌(Aspergillus spp.)和白色假丝酵母(Candidaalbicans)真菌感染的治疗方法包括给予抗真菌有效量的作为本文所述的其它方面的3-AP、3-AMP或其前体药物之一中的一种或多种的步骤，这也描述在本文中。
本发明的组合物可以单独使用或与均可用于治疗HIV感染以及其它病毒感染的逆录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、其它免疫调节剂联用。本发明还提供了用于治疗HBV感染的方法，该方法通过将本发明的一种或多种化合物与逆录酶抑制剂或干扰素或它们两者合并使用来进行。本发明还提供了用于治疗HSV感染的方法，该方法通过将如上所述的有效量的一种或多种组合物与治疗病毒感染有效量的诸如无环鸟苷、DDI和D4T这样的抗-HSV剂合并使用来进行。不受理论的限制，认为目前应用的所述化合物主要通过抑制细胞和病毒RNR和/或螯合诸如铁这样的二价金属离子等而表现出其抗病毒活性。特别优选在联合疗法中应用以并非通过RNR的方式抑制病毒的组合物，此时它们通常提供本发明与3-AP(R1和R2为H)、3-AMP(R1是CH3且R2是H)和前体药物组合物的协同抗病毒活性。
发明详述
在本说明书的上下文中应使用下列术语描述本发明。
术语“患者(patient)”在本说明书上下文中用于描述用所提供的本发明组合物治疗、包括预防性治疗的动物、优选人。就治疗对诸如人体患者这样的特定动物属于特定的感染、疾患或疾病情况而言，术语患者指的是具体的动物。
术语“病毒(virus)”应用于描述所有类型的病毒，其生长或复制可以使用本发明的一种或多种方法来抑制或其疾病状态可以使用本发明的一种或多种方法来治疗。可以按照本发明治疗的病毒包括：例如人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒及许多其它病毒。
术语“人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency)”应用于描述人免疫缺陷病毒(HIV)及其感染，该术语应用于包括人免疫缺陷病毒1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒2(HIV-2)。
术语“人T-细胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus)”应用于描述人T-细胞白血病病毒及其感染，该术语应用于包括人T-细胞白血病病毒1(HTLV-1)和人T-细胞白血病病毒2(HTLV-2)。
术语“乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus)”(HBV)用于描述在人体内产生乙型病毒性肝炎的病毒(血清性肝炎病毒)。与具有短潜伏期的甲型肝炎病毒(传染性肝炎病毒)相比，这是一种具有长潜伏期(约50-160天)的病毒性疾病。该病毒通常通过注射了感染的血液或血液衍生物或仅通过使用污染的针头、柳叶刀或其它仪器传播。在临床上和病理学上，该疾病类似于甲型病毒性肝炎；然而，不存在交叉保护免疫性。感染后的血清中发现病毒抗原(HBAg)。
术语“丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus)”或(HCV)在本说明书的上下文中用于描述属于非甲、非乙型肝炎病原体的肝炎病毒。该疾病在急性期阶段一般较乙型肝炎弱，但这类感染中有较大比例转变成慢性。
术语“EB病毒(Epstein-Barr Virus)”(EBV)在本说明书的上下文中用于描述在伯基特(Burkitt)淋巴瘤的细胞培养物中发现的疱疹病毒。EBV是传染性单核细胞增多症以及许多其它相关疾患/疾病情况、包括EBV-相关淋巴瘤中的病原体。
术语“水痘-带状疱疹病毒(Varicella-Zoster Virus)”(VZV)用于描述水痘疱疹病毒，也称作禽痘或带状疱疹。水痘是由病毒的原发性感染所导致的；带状疱疹是通过相同感染或许多情况中可能潜伏许多年的感染再活化的继发性侵害所导致的。可以使用本发明的组合物治疗VZV的原发性和继发性感染。
术语“呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)”(RSV)在本说明书的上下文中用于描述肺病毒属含有RNA的病毒，它可以在成年人中导致最低限度的带有鼻炎和咳嗽的呼吸道感染，且能够在少年中导致支气管炎和支气管肺炎。认为该病毒有在组织培养物中形成合胞体的倾向。
术语“腺病毒(adenovirus)”在本说明书的上下文中用于描述腺病毒科的病毒，它们是含双链DNA的可以感染哺乳动物和鸟类的病毒。该病毒体具有70-90的直径且是裸的(没有被膜)。该病毒在感染细胞的核中发育；由于实验室动物对显性感染不敏感，所以分离需要进行组织培养。该科包括两个属：乳腺病毒属和Acviadenovirus。
术语“人疱疹病毒8(Human Herpes Virus 8)”(HHV-8)在本说明书的上下文中用于描述认为是AIDS患者体内卡波西肉瘤的病原体的疱疹病毒(herpetovirus)。
术语“人乳头瘤病毒(Human Papiloma Virus)”(HPV)在本说明书的上下文中用于描述产生生殖器疣的病毒。也称作传染性疣病毒，HPV是带有大量血清型的普遍、常见、经常复发的病毒性感染。HPV感染可以导致产生生殖器疣，这些生殖器疣可以依次产生生殖器和/或宫颈癌。HPV 1、2、6、11、16和18型导致的生殖器疣一般通过性传播且通常与宫颈和/或生殖器癌有关。HPV可以成熟至产生乳头瘤或疣，它是一种范围局限的从周围表面突出的良性上皮瘤。它一般是由赘生性细胞覆盖的维管基质的绒毛状或树枝状突起组成的良性上皮瘤。
术语“黄病毒(flavivirus)”在本说明书的上下文中用于描述属于批盖病毒科黄病毒属的病毒。按照病毒分类学，约有50种病毒是该属的成员，包括、丙型肝炎病毒(HCV)、黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒、西尼罗病毒和相关的黄病毒。属于黄病毒属的病毒简称为黄病毒。以前将这些病毒分类为B族虫媒病毒。这些黄病毒是传染性疾病的病原体且主要出现在东、东南亚、南亚和非洲，不过，在世界其它地区也发现了它们。
术语“黄热病毒(Yellow Fever virus)”用于描述属于黄热病病原体的黄病毒。黄热病是热带蚊产生的病毒性肝炎，它因黄热病毒(YFV)所致，这些黄热病毒具有由埃及伊蚊传播的城市形式和来自由不同趋血蚊属复合体的蚊传播给树栖哺乳动物的乡村、丛林或森林形式。黄热病的临床特征在于发热、脉缓、蛋白尿、黄疸、面部充血和出血，尤其是呕血(“黑色呕吐物”)。它的致死率为病例的约5-10％。
术语 “登革病毒(Dengue virus)”在本说明书的上下文中用于描述属于登革热/登革出血热病原体的黄病毒。登革热是在热带和亚热带地区发生流行且由登革病毒导致的疾病，所述的登革病毒是导致出血热综合征的虫媒病毒族中的一个成员。认为存在4种严重程度的等级：I级：发热和全身症状；II级：I级+自发性出血(皮肤、牙龈或胃肠道自发性出血)；III级：II级+激动和循环衰竭；IV级：深度休克。这种疾病由伊蚊属(genus Aedes)(一般为埃及伊蚊(aegyptiI)，但通常为白纹伊蚊(A.albopictus))的蚊传播。也称作Aden、花束热(bouquet)、登革热(breakbone)、dandy、枣椰树热(date)、登革(出血)(hemorrhageic)或圆点热(polka)、太阳热(solar fever)、僵颈热(stiffneckfever)、风湿性猩红热(scarletina rheumatica)或关节发疹(exanthesisarthorosia)。“出血性登革热”是近年来在太平洋地区许多流行病蔓延中爆发的在病理上更具流行形式的登革热。
术语“西尼罗病毒(West Nile virus)”用于描述属于西尼罗热病原体的黄病毒，这种疾病的特征在于头痛、发热、红色丘疹(masculopapular rash)、肌痛、淋巴结病和白细胞减少。该病毒由来自鸟类的贮存宿主的库蚊属的蚊(Culex mosqueitoes)传播。尽管过去认为西尼罗病毒感染实际上在美国并不存在，但是近来发生的情况已经暗示未来在美国更需对西尼罗病毒和其它黄病毒感染加强管理。
术语真菌指的是本领域中一般公知的术语″真菌(fungus)″。可以使用单独的3-AP、3-AMP及其前体药物形式或与其它抗病毒剂联用治疗的真菌感染包括：例如由下列真菌导致的感染：霍塔式毛孢子菌、白吉利氏丝孢酵母、粃糠状鳞斑霉、表皮癣菌、小孢子菌、发癣菌、皮炎芽生菌、粗球孢菌、新型隐球酵母、荚膜组织胞浆菌、曲霉菌和白色假丝酵母。
术语“抗真菌剂”应用于描述可以用于治疗真菌感染的非本发明的3-AP、3-AMP或3-AP和3-AMP的前体药物的化合物。本发明的抗真菌剂包括：例如特比萘芬(terbinafine)、氟康唑(fluconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、克霉唑(clotrimazole)、灰黄霉素(griseofulvin)、制霉菌素(nystatin)、托萘酯(tolnaftate)、卡泊芬净(caspofungin)、两性霉素B(amphotericin B)、脂质体两性霉素B(liposomal amphotericin B)和两性霉素B脂质复合物(amphotericin B lipid complex)。
术语“药物上可接受的盐”在本说明书的上下文中用于描述本文所述组合物中的一种或多种盐形式(且特别是本发明的优选方面，磷酸盐)，提供它们是为了增加所述化合物在非肠道转运用的盐水或患者胃肠道的胃液中的溶解性以便提高该化合物的溶解度和生物利用度。药物上可接受的盐包括来源于药物上可接受的无机或有机碱和酸的那些盐。合适的盐包括那些来源于诸如钾和钠这样的碱金属、诸如钙、镁这样的碱土金属的盐和铵盐以及制药领域中众所周知的大量其它酸的盐。将钠盐和钾盐特别优选作为本发明含有羧酸和游离酸式磷酸酯的组合物的中和盐。
术语“有效抑制浓度”或“抑制有效量”在本说明书的上下文中用于描述基本上或显著抑制易感病毒生长或复制的本发明化合物的浓度或用量，所述的易感病毒尤其包括人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒及许多其它病毒。该术语还指抑制真菌生长的化合物(无论是3-AP、3-AMP或其前体药物还是如本说明书中所述的更常用的抗病毒剂)的用量或浓度。
术语“治疗有效量”或“治疗上的有效量”在本说明书的上下文中用于描述在治疗本发明病毒或真菌方面为治疗有效的本发明化合物的浓度或用量。
术语“预防有效量”在本说明书的上下文中用于描述在预防、减轻患者感染的可能性或延缓其感染发作方面为预防有效的本发明化合物的浓度或用量，所述的患者感染是由下列病毒导致的：人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒及许多其它病毒。该术语还用于描述在预防、减轻真菌感染的可能性或延缓其发作方面为预防有效的抗真菌剂的用量或浓度。
术语“有效量”应指在给药或应用、例如包括治疗或预防病毒和/或真菌感染过程中有效的本发明化合物的用量或浓度。
术语“共同给药”或“联合疗法”用于描述将至少两种有效量的活性化合物用于同时治疗病毒或真菌感染的疗法。尽管术语共同给药优选包括同时对患者给予两种活性化合物，但是同时对患者给予这些化合物并非必要，但有效量的各化合物会在同时存在于患者体内。
术语“烷基”在本说明书的上下文中用于描述含有1-3个碳单位的烃基。用于本发明的烷基包括直链或支链基团，诸如丙基和异丙基。
本发明涉及另外在本文中所述的3-AP和3-AMP、包括其有前体药物形式在抑制包括人在内的动物病毒感染和治疗病毒性疾病中的应用。可以通过本发明治疗的病毒包括：例如人免疫缺陷病毒1和2(HIV-1和HIV-2)；人T-细胞白血病病毒1和2(HTLV-1和HTLV-2)；呼吸道合胞病毒(RSV)；人乳头瘤病毒(HPV)；腺病毒；乙型肝炎病毒(HBV)；丙型肝炎病毒(HCV)；EB病毒(EBV)；水痘-带状疱疹病毒(VZV)；巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1和2(HSV-1和HSV-2)；人疱疹病毒8(HHV-8，也称作卡波西肉瘤相关病毒)；黄病毒，包括黄热病毒、登革病毒、日本脑炎病毒和西尼罗病毒及许多其它病毒。
本发明还涉及3-AP和3-AMP及其前体药物形式与可以用于治疗病毒感染和预防病毒感染或减少动物接触病毒使该动物发生病毒感染的可能性的其它活性剂联用的应用。本发明的另一个方面涉及使用本发明至少一种化合物与至少一种通过非抑制病毒RNR的机理抑制病毒的其它抗病毒剂联用的联合疗法，该联合疗法对病毒感染产生了协同抑制作用。
本发明可以用于治疗HIV感染。例如，可以将本发明的组合物与其它抗-HIV剂联用，尤其是包括：例如D4T、DDI、AZT、拉米夫定、β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧双脱氢胞苷(cytidine)(β-LFd4C)、β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧胞苷(β-LFddC)、β-L-2′，3′-双脱氧双脱氢胞苷(β-Ld4C)或其它用于治疗诸如AIDS相关复合体(ARC)和AIDS-相关神经性疾病这样AIDS相关疾病的核苷抗-HIV剂。本发明还用于预防或减少抗-HIV抗体或HIV-抗原阳性个体临床疾病进展的可能性并用于预防接触HIV。
本发明还可以用于治疗HBV感染，包括与其它治疗急性或慢性HBV感染的抗-HBV剂的联合应用，尤其是包括：例如拉米夫定、β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧双脱氢胞苷(β-LFd4C)、β-L-5-氟-2′，3′-双脱氧胞苷(β-LFddC)、β-L-2′，3′-双脱氧双脱氢胞苷(β-Ld4C)或其它核苷抗-HBV剂。本发明还用于预防或减轻抗-HBV抗体或HBV-抗原阳性个体的临床疾病的进展和预防接下来的诸如肝移植后可能接触HBV。
本发明还涉及本文所述的其它一种或多种化合物与治疗HSV感染的其它抗HSV剂、尤其是例如无环鸟苷(ACV)的联合应用。本发明还用于预防或减少感染了HSV的个体临床疾病的可能性或预防接下来的可能接触HSV。
本发明还涉及用于单独或使用活性剂联合用药物治疗真菌感染的组合物和方法。用于这类联合用药物的合适的治疗剂包括上文具体描述的3-AP、3-AMP或其前体药物形式中的一种或多种，它们可以单独使用或与另一种抗真菌剂联用，诸如特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克霉唑、灰黄霉素、制霉菌素、托萘酯、卡泊芬净、两性霉素B、脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物。
本发明在另一个方面中涉及药物上可接受载体中的本发明的一种或多种化合物与至少一种其它抗病毒剂的联合应用，所述的其它抗病毒剂的适宜剂量约为1-约100mg/kg体重/天，优选约2-50mg/kg/天，最优选3-20mg/kg/天。所需剂量易于以单剂量或在适宜间隔给予的分次剂量存在，所述的分次剂量例如是两次、三次、四次或多次亚剂量/天。
理想上，应给予所述的活性组分至获得活性化合物的峰值血浆浓度约为0.05-约5uM，优选约0.1-2uM，最优选约0.2-约1uM。例如，可以通过静脉内注射约0.1-10％任选溶于盐水的活性组分溶液获得这一浓度或作为含有约0.1-约5g活性组分的大丸剂经口服给药来获得这一浓度。可以通过连续输注至优选得到约0.01-约2.0mg/kg/小时或通过间歇式输注含有约0.4-约15mg/kg活性组分的输液来维持所需的血药浓度。如果应用，那么口服剂量取决于所给予的化合物的药动学特性。尽管能够在疗法中可以将本发明的化合物作为化学原料给予，但是优选将其所述的活性组分制成药物制剂。
药物制剂包括适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括颊内和舌下)、阴道或非肠道(包括肌内、皮下和静脉内)给药的那些制剂。还可以将本发明的组合物制成大丸剂(bolus)、药糖剂或糊剂。用于口服给药的片剂和胶囊剂可以含有常用赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可以按照本领域中众所周知的方法给片剂包衣。口服液体制剂例如可以是水或油混悬剂、糖浆剂或酏剂形式或可以将口服液体制剂制成使用前用水或其它适宜载体溶解的干燥产品。这类液体制剂可以含有常用添加剂，诸如悬浮剂、乳化剂、非水载体(可以包括食用油)或防腐剂。
如果需要，可以调整上述制剂使组合物中活性组分具有缓释特性。
在本发明的药物方面中，优选采用与药物上可接受载体混合的方式配制本发明的化合物。一般来说，优选经非肠道给予所述的药物组合物且特别是以静脉内或肌内用剂型的方式给予所述的药物组合物，不过，可以通过其它非肠道途径、诸如经皮、颊内、皮下、栓剂或其它途径、包括通过口服给药途径给予许多制剂。优选以无菌盐水的形式给予静脉内和肌内制剂。当然，本领域技术人员可以在本说明书的教导范围内对所述制剂进行改变以便提供用于大量特定给药途径的制剂，但不会使本发明的组合物不稳定或损害其治疗活性。特别地，例如易于通过本领域技术人员充分了解的最低限度的改变(诸如盐制剂等)来修饰本发明的化合物以使其更易溶于水或其它载体。另外，本领域技术人员众所周知可以改变特定化合物的给药途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药动学特性而使对患者达到最大限度的有益作用。
如果合适，本领域技术人员可以利用本发明前体药物形式在将本发明化合物转运至患有病毒感染患者体内的有利药动学参数以使所需该化合物的作用达到最大限度。
本发明的药物组合物还可以含有诸如抗菌剂、抗感染剂或防腐剂这样的其它活性组分。
本发明由此在另一个方面中提供了联合用药物组合物，它包括有效量的本文另外描述的3-AP、3-AMP或其它前体药物形式中的一种或多种或其药物上可接受的衍生物与另一种治疗活性剂且特别是其它的抗病毒剂。在本发明的药物组合物中包括有效量或有效浓度的各活性化合物。
包括所述的至少一种3-AP、3-AMP和前体药物形式与有效量的至少一种其它抗病毒剂且进一步包括药物上可接受载体的药物制剂代表了本发明的另一个方面。
本发明还涉及使用活性剂的联合用药物治疗病毒感染的组合物和方法。用于这类与3-AP、3-AMP或其前体药物形式中的一种或多种的联合用药物的适宜治疗剂包括：无环核苷，诸如无环鸟苷(acyclovir)或丙氧鸟苷(ganciclovir)；干扰素，诸如α-干扰素、β-干扰素或γ-干扰素；逆录酶抑制剂(reverse transcriptase)和核苷转运抑制剂(nucleosides transport inhibitors)，诸如双嘧达莫(dipyridamole)、2′，3′-双脱氧核苷(包括β-L-FddC)、2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢核苷(包括β-L-Fd4C)、3TC(拉米夫定)、AZT、2′，3′-双脱氧胞苷(DDC)、2′，3′-双脱氧腺苷、2′，3′-双脱氧肌苷(DDI)、2′，3′-双脱氧胸苷(DDT)、2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胸苷(D4T)和2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胞苷(D4C)；替诺福韦DF；阿德福韦；dipivoxil；免疫调节剂，诸如白细胞介素II(IL2)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、红细胞生成素(erythropoietin)、聚肌胞(ampligen)、thymodulin、胸腺喷丁(thymopentin)、膦甲酸(foscarnet)、利巴韦林(ribavirin)；CD4受体结合的HIV抑制剂(inhibitors of HIV bindingto CD4 receptors)，诸如可溶性CD4、CD4片段、CD4杂交分子；糖基化抑制剂，诸如2-脱氧-D-葡萄糖、粟精胺(castanospermine)和1-脱氧吉瑞霉素(1-deoxynojirimycin)。
可以将这类联合用药物中的各个成分以独立或联用药物制剂的形式依次或同时给药。
当以联用方式使用本发明的一种或多种化合物与对相同病毒或真菌具有活性的第二种治疗剂时，各化合物的剂量可以与单独使用该化合物时的剂量相同或与之不同。适宜的剂量易于由本领域技术人员确定。
化学合成
使用1998年7月16日授权的美国专利US5,767,134以及本文所述的一般和合成方法合成本发明的化合物。通过134专利中所述的方法以及下述方法合成3-AP和3-AMP的其它前体药物形式。
易于合成质量好的许多含有磷酸的前体药物(如附图1中所示)并对其进行评价。这些前体药物的二钠盐极易溶于水。
正如附图2中所示，合成前体药物化合物6。因此，在Heck反应(参见，Jeffery，Tetrahedron(1996)，52，10113和Dieck与Heck，J.Org.Chem.(1975)，40，1083)和NaOH促进的酯水解组成的两步顺序中例如由2-氯-3-烟酸甲酯18或相关衍生物制备酸20。通过双-TMSE亚磷酸酯(McCombie等，J.Chem.Soc.(1945)，381)与2-羟基苄醇之间的氧化偶联制备氯正磷酸酯连接物21。开始在大规模制备连接物21的过程中遇到了难题，因为它在纯化过程中分解而导致产率较低。通过使用Et3N作为中和硅胶酸度的缓冲使条件标准化而得到收率高的连接物(88％)。在库尔提斯重排条件下加热由酸20、连接物21、三乙胺和二苯基磷酰基叠氮化物组成的反应混合物(Shipps等，J.Bioorg.Med.Chem.(1996)，4，655)得到所需的氨基甲酸酯22(58％)，随后将其转化成醛23(72％)及其相应的缩氨基硫脲24、产率为63％。使用TFA熟练地除去24中的2-三甲基甲硅烷基乙基(TMSE)(Chao等，J.Org Chem.(1994)，59，6687)并产生3-AP前体药物游离酸6，在用饱和碳酸氢钠溶液处理和反相柱纯化时依次将其转化成二钠盐25。
基本上按照相同途径、使用含有适宜磷酸盐的取代苄基连接物、诸如21来合成其它取代的原前体药物(ortho prodrug)。将这些连接物偶联成25、随后操作官能基而得到相应的前体药物(附图3)。该合成表明易于将本发明的前体药物转化成其相应的磷酸盐。这些磷酸盐的水溶性极佳且明显高于相应的非前体药物形式。母体3-AP在水溶液中的溶解度低于0.1mg/ml，其中作为前体药物的溶解度为16-35mg/ml。
由于已经一般描述了本发明，所以目前参照下面的具体实施例来解释优选和其它实施方案并进行比较。所包括的实施例并非用来限定如上述一般范围和权利要求的本发明范围。
商购均为商品质量的所有试剂且不需要纯化而使用，而如果必要，在使用前将溶剂干燥和/或蒸馏。在BruckerAC300分光计上测定全部NMR光谱(1H、13C和31P)。以四甲基硅烷为基准以百万分之几(ppm)测定化学位移。以赫兹(Hz)记录偶合常数。使用Merck硅胶60(230-400目)进行闪蒸塔色谱(FCC)并使用三乙胺对所有的三甲基甲硅烷基乙基(TMSE)保护的化合物进行预处理。用CAT凝胶(Waters，制备型C18 125
55-105um)装填反相柱色谱系统(RPCC)，使用毫-Q去离子水洗脱。
实施例1-3
烟酸(20)的一般制备步骤
实施例1
2-氯烟酸甲酯(18)的制备
向2-氯烟酸(Aldrich，100.0g，0.63mol)溶于1，4-二噁烷(500mL)所得到的混合物中加入亚硫酰氯(70mL，0.96mol)。将该混悬液在回流状态下加热22小时，同时使用气体分离器收集氯化氢气体。在蒸发溶剂后，将残余物溶于甲醇(300mL)。在0℃下和2小时内向该溶液中逐滴加入三乙胺(TEA，120mL，1.26mol)。蒸发溶剂并将残余物悬浮于乙酸乙酯中。通过过滤除去沉淀。浓缩滤液而得到所述的酯18(92.3g，86％)、为油状物：
Rf(1∶5 v/v乙酸乙酯-己烷)0.38。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(dd，4.8Hz，1H)，8.19(dd，7.6Hz，1H)，7.37(dd，7.7Hz，1H)和3.97(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.5，151.6，149.6，140.0，126.4，121.9和52.5。
实施例2
2-苯乙烯基烟酸甲酯(19)的制备
向酯18(48.8g，0.28mol)溶于DMF(450mL)所得到的溶液中加入苯乙烯(165mL，1.42mol)、乙酸钯(6.5g，30mmol)、乙酸钠(47g，0.57mol)和三苯膦(30g，0.11mol)。将该混合物在回流状态下加热22小时。通过经C盐(Celite)垫过滤除去钯催化剂。在减压条件下浓缩滤液并将残余物溶于最少量的乙酸乙酯。向上述溶液中加入己烷。在通过过滤除去沉淀后，浓缩滤液。通过FCC(1∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)纯化所得的粗物质而得到所述酯19(55.0g，81％)、为淡黄色油状物：
Rf(1∶5 v/v乙酸乙酯-己烷)0.41.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(dd，1H)，8.10(dd，1H)，8.16(d，1H)，7.94(d，1H)，7.64(d，2H)，7.4-7.3(m，3H)，7.18(dd，1H)和3.94(s，3H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.7，155.3，152.0，138.6，136.7，135.9，128.6，128.5，127.5，124.8，123.8，121.3和52.4。
实施例3
2-苯乙烯基乙酸(20)的制备
在环境温度下用3 N NaOH溶液(110mL，0.25mol)将酯19(55.0g，0.23mol)溶于THF(100mL)所得到的溶液处理21小时。在除去溶剂后，将残余物溶于水和乙醚。分离各相并用乙醚(2x)洗涤水相。用2N HCl溶液中和所得水相且然后通过过滤收集沉淀而得到所述酸20(50.2g，97％)、为霜样固体(cream solid)：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(dd，1H)，8.19(dd，1H)，8.10(d，1H)，7.86(d，1H)，7.62(d，2H)和7.4-7.3(m，4H).
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.9，153.7，151.8，138.6，136.4，134.5，128.9，128.7，127.2，125.3和122.1。
实施例4-5
磷酸酯连接物(21，26a-k)的一般制备步骤
实施例4
双(2-三甲基甲硅烷基乙基)亚磷酸酯(TMSE-亚磷酸酯)的制备
在-78℃下向2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(Aldrich，25.0g，0.21mol)溶于含有吡啶(11.4mL，0.14mol)的乙醚(200mL)所得到的溶液中一次加入三氯化磷(6.2mL，70mmol)。将该反应混合物搅拌下保持5分钟，然后用乙醚(500mL)稀释。在温至室温后，将该混合物持续搅拌18小时。通过过滤除去沉淀且然后用氨气使滤液发泡10分钟。通过经C盐垫过滤除去沉淀并浓缩滤液而得到TMSE-亚磷酸盐(20.7g，99％)、为无色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(d，1H)，4.13(m，4H)，1.07(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ64.0(d)，19.6(d)和-1.6(d)。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ18.5。
实施例5
2-(TMSE-膦酰氧基)苄醇类(21，26a-k)的制备
一般步骤：向相应的2-羟基苄醇(10mmol)溶于乙腈(40mL)所得到的溶液中加入N，N′-二异丙基乙胺(DIEA，11mmol)、4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)和四氯化碳(50mmol)。当在-30℃下搅拌时，立即向该溶液中加入双(2-三甲基甲硅烷基乙基)亚磷酸酯(储存在冰箱内，11mmol)。在温至环境温度下后，将该反应混合物搅拌3小时。在减压条件下蒸发溶剂并通过FCC(1∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)纯化残余产物而得到相应的TMSE-保护的磷酸盐连接物(21，26a-k)。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氯苄醇(21)。
按照上述步骤，5-氯-2-羟基苄醇(5.0g，32mmol)得到21(12.2g，88％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33(d，1H)，7.11(m，1H)，7.02(m，1H)，4.49(s，2H)，4.12(m，4H)，1.00(m，4H)和-0.07(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ146.5(d)，134.7(d)，130.8，130.2，128.6，122.0(d)，67.7(d)，59.4，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.1。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氟苄醇(26a)。
按照上述步骤，5-氟-2-羟基苄醇(17.0g，119mmol)生成26a(31.7g，62％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2-7.1(m，1H)，7.0-6.9(m，1H)，4.63(s，1H)，4.3-4.1(m，4H)，1.2-1.1(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ159.8(d)，143.7(dd)，135.2(dd)，121.8(dd)，116.4(d)，115.0(d)，67.6(d)，59.4，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.4。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-59.8。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-硝基苄醇(26b)。
按照上述步骤，2-羟基-5-硝基苄醇(4.5g，27mmol)生成26b(6.4g，53％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(m，1H)，7.81(m，1H)，7.14(m，1H)，4.48(s，2H)，4.06(m，4H)，0.90(m，4H)和-0.20(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ152.0(d)，144.6，134.7(d)，123.7，123.4，119.8，67.9(d)，58.4，19.3(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ4.4。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-甲氧基苄醇(26c)。
按照上述步骤，2-羟基-5-甲氧基苄醇(11.0g，25mmol)生成26c(7.7g，70％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.57(s，2H)，4.3-4.1(m，4H)，3.74(s，3H)，1.1-1.0(m，4H)和0.0(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ157.1，141.7(d)，134.0(d)，121.9(d)，125.3，114.5，67.5(d)，60.2，55.6，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.9。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲氧基苄醇(26d)。
按照上述步骤，2-羟基-5-三氟甲氧基苄醇(1.9g，9.1mmol)生成26d(3.3g，62％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.09(dd，1H)，4.61(s，2H)，4.24(m，4H)，1.08(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ146.4(dd)，135.0(d)，123.0，122.1，121.4，67.8(d)，59.6，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.2。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-58.7。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲基苄醇(26e)。
按照上述步骤，2-羟基-5-三氟甲基苄醇(4.1g，22mmol)生成26e(7.9g，77％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.72(br s，1H)，7.51(dd，1H)，7.29(d，1H)，4.66(s，2H)，4.23(m，4H)，1.09(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.6(d)，133.8(d)，127.7(d)，126.1，121.3(d)，68.0(d)，59.6，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.8。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.9。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3，5-二氯苄醇(26f)。
按照上述步骤，3，5-二氯-2-羟基苄醇(4.6g，24mmol)生成26f(7.2g，63％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，1H)，7.32(dd，1H)，4.56(s，2H)，4.25(m，4H)，1.08(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ149.9，143.3(d)，136.9(d)，131.2(d)，129.9，129.5，127.6(d)，68.3(d)，59.8，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.7。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4，5-二氯苄醇(26g)。
按照上述步骤，4，5-二氯-2-羟基苄醇(3.6g，18mmol)生成26g(5.2g，59％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.28(s，1H)，4.55(s，2H)，4.21(m，4H)，1.08(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ146.6(d)，133.5(d)，131.9(d)，131.6，129.5(d)，123.0(d)，68.1(d)，59.1，19.6(d)和-1.5。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.0。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5，6-二氯苄醇(26h)。
按照上述步骤，5，6-二氯-2-羟基苄醇(4.8g，25mmol)生成26h(8.6g，73％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，1H)，7.04(dd，1H)，4.76(s，2H)，4.22(m，4H)，1.08(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ147.6(d)，134.7，133.5(d)，130.6(d)，129.9，120.8(d)，68.1(d)，57.3，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.4。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3-甲基苄醇(26i)。
按照上述步骤，2-羟基-3-甲基苄醇(2.0g，14mmol)生成26i(1.7g，88％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.16(m，1H)，7.0-6.9(m，2H)，4.48(s，2H)，4.13(m，4H)，2.22(s，3H)，0.97(m，4H)和-0.09(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ146.9(d)，133.5(d)，131.0，130.4(d)，129.4，125.6(d)，67.6(d)，60.1，19.5(d)，16.8和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.9。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-氯苄醇(26j)。
按照上述步骤，4-氯-2-羟基苄醇(4.2g，26mmol)生成26j(9.6g，84％)、为油状物：
Rf(4∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)0.67。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27(d，1H)，7.2-7.1(m，2H)，4.55(s，2H)，4.21(m，4H)，1.07(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ148.5(d)，133.9，131.7(d)，131.5，126.0，121.4(d)，67.9(d)，59.4，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.8。
2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-甲氧基苄醇(26k)。
按照上述步骤，4-氯-2-甲氧基苄醇(2.7g，17mmol)得到26k(2.5g，33％)、为油状物：
Rf(4∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)0.70。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(d，1H)，6.8-6.7(m，2H)，4.53(s，2H)，4.22(m，4H)，3.75(s，3H)，1.09(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.1(d)，149.1(d)，131.9，125.3(d)，111.2，107.3(d)，67.6(d)，59.7，55.5，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ6.4。
实施例6-10
3-AP前体药物(25，30a-k)的一般制备步骤
实施例6
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(TMSE-膦酰氧基)苄酯类(22，27a-k)的制备(库尔提斯重排)
一般步骤。向2-苯乙烯基烟酸(20，20mmol)溶于含有三乙胺(TEA，32mmol)的苯(100mL)所得到的溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(32mmol)。将该溶液在回流状态下加热10分钟且然后加入相应的TMSE-保护的磷酸酯连接物(21或26a-k，20mmol)。将该反应混合物在回流状态下保持3小时。接下来在减压条件下蒸发溶剂。通过FCC(1∶4 v/v乙酸乙酯-己烷)纯化残余产物而得到相应的氨基甲酸酯(22或27a-k)。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5氯苄酯(22)。
按照上述步骤，21(9.4g，21mmol)生成22(10.6g，58％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H)，7.92(br s，1H)，7.56(d，1H)，7.4-7.0(m，11H)，5.11(s，2H)，4.10(m，4H)，0.94(m，4H)和-0.14(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.7，151.9，147.3(d)，146.8，145.2，136.5，134.8，131.4，130.2，129.5，129.3，129.2，128.5，128.3，127.2，122.3，121.3，121.2，67.4(d)，61.6，19.4(d)和-1.7。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.1。
对C31H42ClN2O6PSi2计算的质量：661.277；测定值：661.2
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氟苄酯(27a)。
按照上述步骤，将由26a(31.0g，73mmol)生成的粗(cruse)氨基甲酸酯27a不经纯化用于进一步反应。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-硝基苄酯(27b)。
按照上述步骤，26b(4.3g，9.6mmol)生成27b(2.3g，35％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.3-7.0(m，14H)，5.21(s，2H)，4.16(m，4H)，0.99(m，4H)和-0.12(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.5，153.2(d)，149.9，145.6，144.3，136.4，135.1，131.1，129.3，129.0(d)，128.5，128.4，127.2，124.9，124.8，122.4，120.9，120.3，68.0(d)，62.1，19.5(d)，17.1和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ4.5。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-甲氧基苄酯(27c)。
按照上述步骤，将由26c(6.0g，26mmol)生成的粗(cruse)氨基甲酸酯27c不经纯化用于进一步反应。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲氧基苄酯(27d)。
按照上述步骤，26d(1.9g，8.5mmol)生成27d(3.4g，83％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，1H)，8.13(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(m，2H)，7.41(dd，1H)，7.4-7.1(m，7H)，5.30(s，2H)，4.27(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.4，147.3(d)，145.7，145.4，136.6，135.4，131.2，129.8，129.7，129.2(d)，128.6，128.5，127.4，127.0，125.2，122.7，122.5，122.2，121.5，120.8，120.0(d)，118.6，67.6(d)，62.0，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.3。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-58.7。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲基苄酯(27e)。
按照上述步骤，26e(5.1g，11mmol)生成27e(5.3g，71％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(dd，1H)，8.14(br s，1H)，7.74(d，2H)，7.6-7.5(m，4H)，7.4-7.1(m，8H)，5.29(s，2H)，4.29(m，4H)，1.11(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.4，145.4(m)，136.5，135.4，131.1，129.7，128.6，128.5，128.2，128.1，127.4，127.1(d)，122.5，120.8，120.5，120.0(d)，67.7(d)，61.9，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.0。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.7。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3，5-二氯苄酯(27f)。
按照上述步骤，26f(6.3g，13mmol)生成27f(7.1g，76％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.39(dd，1H)，8.11(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.59(br d，2H)，7.4-7.2(m，8H)，7.18(dd，2H)，5.35(s，2H)，4.29(m，4H)，1.11(m，4H)和0.0(s，18H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.3，145.4(d)，136.5，135.4，131.9(d)，131.1，131.0，130.2，129.8，129.7，128.7，128.6，128.3，128.0(d)，127.4，122.5，120.8，67.9(d)，62.2，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.0。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4，5-二氯苄酯(27g)。
按照上述步骤，26g(11.3g，50mmol)生成27g(17.4g，75％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H)，8.12(br s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(dd，2H)，7.53(s，1H)，7.51(d，1H)，7.4-7.2(m，6H)，7.17(dd，2H)，5.23(s，2H)，4.27(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.4，147.7(d)，145.4，136.6，135.4，133.1，131.3，131.2，128.9，128.6，128.5，127.7(d)，127.4，122.5，120.8，67.8(d)，61.5，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.2。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5，6-二氯苄酯(27h)。
按照上述步骤，26h(6.2g，28mmol)生成27h(9.6g，75％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，1H)，8.20(br s，1H)，7.73(d，1H)，7.60(br d，2H)，7.48(d，1H)，7.4-7.2(m，7H)，7.18(dd，2H)，5.48(s，2H)，4.28(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.4，149.2(d)，145.2，136.5，135.4，134.7，131.3，131.0，129.8，129.4，128.6，128.5，127.4，127.3(d)，122.5，120.7，119.6(d)，67.7(d)，59.9，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.0。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3-甲基苄酯(27i)。
按照上述步骤，26i(1.4g，6.2mmol)生成27i(1.5g，53％)、为橙色油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(dd，1H)，7.97(br s，1H)，7.66(m，1H)，7.58(d，1H)，7.4-6 .9(m，10H)，5.27(s，2H)，4.11(m，4H)，2.27(s，3H)，0.94(m，4H)和-0.11(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.9，147.6(d)，146.4，145.1，136.6，134.7，131.7，131.6，131.0，130.8(d)，128.5，128.4(d)，128.3，127.6，127.3，125.3，122.3，121.2，67.1(d)，62.9，19.5(d)，17.1和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.6。
对C32H45N2O6PSi2计算的质量：640.859；测定值：640.2
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-氯苄酯(27j)。
按照上述步骤，26j(9.3g，21mmol)生成27j(12.6g，87％)、为油状物：
Rf(1∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)0.82。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(dd，1H)，8.15(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.60(d，2H)，7.4-7.3(m，7H)，7.2-7.1(m，2H)，5.26(s，2H)，4.28(m，4H)，1.11(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.6，149.7(d)，145.2，136.6，135.3，135.1，131.4，131.3，128.6，128.5，127.4，125.9(d)，125.4，122.4，120.9(d)，120.8，67.6(d)，62.1，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.1。
(2-苯乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-甲氧基苄酯(27k)。
按照上述步骤，26k(2.8g，6.5mmol)生成27k(3.7g，86％)、为油状物：
Rf(1∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)0.50。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(dd，1H)，8.18(br s，1H)，7.72(d，1H)，7.4-7.3(m，6H)，7.62(d，2H)，7.2-7.1(m，1H)，6.97(m，1H)，6.71(dd，1H)，5.24(s，2H)，4.29(m，4H)，3.80(s，3H)，1.11(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.5，153.9，150.0(d)，145.0，136.7，135.1，131.9，131.6，130.0，128.6，128.4，127.4，122.4，120.9，119.2(d)，110.4，67.3(d)，62.4，55.5，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.2。
实施例7
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(TMSE-膦酰氧基)苄酯类(23，28a-k)的制备(臭氧解)
一般步骤：将相应的2-苯乙烯基吡啶(22或27a-k，10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和乙醇(40mL)。使该淡黄色溶液在-50℃下臭氧化至溶液变成淡蓝色。使氮气通过该溶液发泡30分钟以排出过量的臭氧。然后向该溶液中加入二甲硫(5mL)并将该混合物在室温下搅拌2小时。在减压条件下蒸发溶剂并通过FCC(1∶9 v/v乙酸乙酯-己烷)纯化残余产物而得到相应的吡啶-2-甲醛(23或28a-k)。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氯苄酯(23)。
按照上述步骤，22(2.4g，3.7mmol)生成23(1.6g，72％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.38(br s，1H)，9.90(s，1H)，8.67(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.23(dd，1H)，7.13(dd，1H)，5.14(s，2H)，4.12(m，4H)，0.97(m，4H)和-0.14(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.0，152.9，147.3(d)，143.7，138.3，136.7，130.1，129.6，129.5，128.6，128.5，126.2，121.3，67.4(d)，61.6，19.4(d)和-1.7。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.1。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氟苄酯(28a)。
按照上述步骤，粗品27a(31.0g，73mmol)生成28a(26.9g，64％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，10.10(s，1H)，8.86(d，1H)，8.48(dd，1H)，7.52(m，1H)，7.4-7.3(m，1H)，7.21(dd，1H)，7.1-6.9(m，1H)，5.30(s，2H)，4.4-4.2(m，4H)，1.2-1.0(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.1，159.3(d)，152.9，144.5(dd)，143.7，143.5，138.4，136.8，121.4(dd)，116.2(d)，115.9(d)，67.3(d)，61.8，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.5。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-59.3。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-硝基苄酯(28b)。
按照上述步骤，27b(4.2g，9.4mmol)生成28b(2.8g，50％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.42(br s，1H)，9.89(s，1H)，8.64(d，1H)，8.28(dd，1H)，8.21(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.33(dd，1H)，5.21(s，2H)，4.17(m，4H)，0.98(m，4H)和-0.13(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 197.0，153.5(d)，152.7，144.3，143.9，138.1，136.8，128.6，128.3(d)，126.2，125.4，125.2，120.3，67.9(d)，61.4，19.5(d)和-1.7。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ4.5。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-甲氧基苄酯(28c)。
按照上述步骤，粗品27c(7.5g，17mmol)生成28c(9.8g，73％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，9.93(s，1H)，8.71(d，1H)，8.30(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.19(d，1H)，6.85(d，1H)，6.70(d，1H)，5.18(s，2H)，4.2-4.0(m，4H)，3.66(s，3H)，1.1-0.9(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.9，156.4，153.1，143.6，142.4(d)，138.5，136.7，128.6，127.7(d)，126.2，120.9，115.1，114.3，67.1(d)，62.3，55.5，19.4(d)和-1.7。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.8。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲氧基苄酯(28d)。
按照上述步骤，27d(4.7g，6.6mmol)生成28d(3.2g，75％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(br s，1H)，10.06(s，1H)，8.82(d，1H)，8.44(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.25(s，1H)，7.2-7.1(m，1H)，5.30(s，2H)，4.26(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.2，153.0，147.1(d)，145.7，143.9，138.4，136.9，129.8，128.8，128.7，126.4，122.6，122.2，121.3，120.0，119.9，67.6(d)，61.8，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.3。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-58.8。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲基苄酯(28e)。
按照上述步骤，27e(12.2g，18mmol)生成28e(6.9g，63％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(br s，1H)，10.06(d，1H)，8.82(br d，1H)，8.44(dd，1H)，7.72(br s，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.48(dd，1H)，7.3-7.1(m，2H)，5.33(s，2H)，4.27(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.1，153.0，151.5(d)，143.9，138.4，136.9，129.8，129.7，128.7，127.7，127.6，127.3(d)，127.1，127.0，126.4，126.3，125.2，120.3(d)，120.0(d)，67.7(d)，61.8，19.6(d)和-1.6.
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ4.9。
19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.7。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3，5-二氯苄酯(28f)。
按照上述步骤，27f(8.0g，12mmol)生成28f(5.1g，71％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.54(br s，1H)，10.05(s，1H)，8.79(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.35(dd，2H)，7.24(s，1H)，5.38(s，2H)，4.27(m，4H)，1.12(m，4H)和0.0(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.2，152.8，149.9，143.9，143.6(d)，138.4，136.8，131.8(d)，131.0(d)，130.1，128.7，128.0(d)，127.8(d)，126.3，120.0(d)，67.8(d)，62.0，19.6(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.1。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4，5-二氯苄酯(28g)。
按照上述步骤，27g(17.4g，25mmol)生成28g(13.4g，86％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.51(br s，1H)，10.05(s，1H)，8.79(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.5-7.4(m，1H)，7.24(s，1H)，6.96(dd，1H)，5.23(s，2H)，4.28(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.2，152.9，147.4(d)，144.0，138.3，136.9，133.1，131.0，128.8(d)，128.7，127.2(d)，126.3，122.2，122.0，67.8(d)，61.3，19.6(d)和-1.6。
31P MMR(121MHz，CDCl3)δ5.1。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5，6-二氯苄酯(28h)。
按照上述步骤，27h(9.5g，14mmol)生成28h(6.5g，77％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.44(br s，1H)，10.05(s，1H)，8.86(d，1H)，8.44(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，7.38(m，1H)，5.46(s，2H)，4.25(m，4H)，1.10(m，4H)和0.0(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.0，153.0，149.9，149.2(d)，143.8，138.5，136.8，135.0，131.2，129.8，129.6，128.7，126.6(d)，126.3，119.5(d)，67.7(d)，59.9，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ4.9。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3-甲基苄酯(28i).
按照上述步骤，27i(1.5g，2.2mmol)生成28i(1.1g，86％)、为油状物：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.35(br s，1H)，9.92(s，1H)，8.71(d，1H)，8.28(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.05(d，1H)，6.96(dd，1H)，5.31(s，2H)，4.12(m，4H)，2.28(s，3H)，0.97(m，4H)和-0.12(m，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ196.9，153.2，147.2(d)，143.6，138.6，136.6，131.6，130.9(d)，128.6，128.0(d)，127.4，126.2，125.3，67.1(d)，62.9，19.4(d)，17.0和-1.7。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.8。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4氯苄酯(28j)。
按照上述步骤，27j(12.2g，19mmol)生成28j(8.9g，80％)、为油状物：
Rf(1∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)0.66。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.49(br s，1H)，10.04(s，1H)，8.80(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.5-7.4(m，3H)，7.16(dd，1H)，5.26(s，2H)，4.27(m，4H)，1.11(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.1，153.1，149.3(d)，143.8，138.5，136.8，135.0，131.0，128.7，126.3，125.3(d)，125.2，120.5(d)，67.5(d)，61.9，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.0。
(2-甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-甲氧基苄酯(28k)。
按照上述步骤，27k(5.1g，8.0mmol)生成28k(2.7g，58％)、为油状物：
Rf(1∶1 v/v乙酸乙酯-己烷)0.44。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.50(br s，1H)，10.05(s，1H)，8.84(d，1H)，8.42(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.01(s，1H)，6.71(dd，1H)，5.24(s，2H)，4.27(m，4H)，3.80(s，3H)，1.10(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ197.0，160.9，153.4，150.2(d)，143.6，138.7，136.7，131.7，128.7，126.3，118.5(d)，110.6，106.1(d)，67.3(d)，62.4，55.5，19.5(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，CDCl3)δ5.0。
实施例8
吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲类(24，29a-k)的制备
一般步骤：将相应的吡啶-2-甲醛(23或28a-k，10mmol)溶于乙醇-水(2∶1v/v，150mL)。在环境温度下向该溶液中加入氨基硫脲(11mmol)。将该溶液在环境温度下搅拌30分钟。在加入水(50mL)后，将该反应混合物在室温下剧烈搅拌2小时。通过过滤收集黄色沉淀、用乙醇-水(1∶4v/v)洗涤并在真空中干燥至得到相应的吡啶-2甲醛缩氨基硫脲(24，29a-k)。
(2-缩氨基硫脲基(thiosemicarbazono)甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氯苄酯(24)。
按照上述步骤，23(6.9g，12mmol)生成24(4.9g，63％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.77(br s，1H)，10.03(br s，1H)，8.40(dd，1H)，8.28(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.94(br s，1H)，7.5-7.4(m，4H)，5.20(s，2H)，4.06(m，4H)，0.98(m，4H)和-0.03(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.5，153.4，148.0(d)，144.2，142.9，141.0，133.9，129.5(d)，128.9，128.4，1 28.0，124.4，121.6，65.1(d)，61.2，18.9(d)和-1.5。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.8。
对C25H39ClN5O6PSSi2计算的质量：660.267；测定值：660.2
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-氟苄酯(29a)。
按照上述步骤，28a(14.3g，25mmol)生成29a(12.9g，80％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.13(s，1H)，8.45(d，1H)，8.26(s，1H)，7.5-7.1(m，5H)，5.21(s，2H)，4.2-4.0(m，4H)，1.0-0.9(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.6，159.8，156.0，153.4，145.1(d)，143.5，141.5，140.4，134.2，129.5，124.5，121.4(d)，115.5，64.4(d)，61.3，18.9(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ10.5。
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-62.5。
对C25H39ClN5O6PSSi2计算的质量：643.813；测定值：644.2
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-硝基苄酯(29b)。
按照上述步骤，28b(1.6g，2.7mmol)生成29b(1.3g，77％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.86(br s，1H)，10.14(br s，1H)，8.4-8.2(m，4H)，7.87(br s，2H)，7.64(m，1H)，7.52(m，1H)，5.26(s，2H)，4.05(m，4H)，0.97(m，4H)和-0.03(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.6，155.3(d)，153.4，143.7，142.7，140.7，134.1，128.1(d)，125.2，124.6，124.5，120.1，64.8(d)，61.2，18.9(d)和-1.5。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.2。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-甲氧基苄酯(29c)。
按照上述步骤，28c(5.0g，8.8mmol)生成29c(4.4g，77％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.08(s，1H)，8.41(d，1H)，8.35(d，1H)，8.30(s，1H)，8.03(s，2H)，7.51(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.01(d，1H)，6.90(dd，1H)，5.26(s，2H)，4.2-4.0(m，4H)，3.75(s，3H)，1.1-0.9(m，4H)和0.0(s，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.7，155.7，153.6，143.9，142.6(d)，134.2，129.4，128.4(d)，124.5，121.1，114.1，113.9，64.9(d)，61.9，55.6，19.1(d)和-1.4。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ10.3。
对C26H42N5O7PSSi2计算的质量：655.848；测定值：656.2
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲氧基苄酯(29d)。
按照上述步骤，28d(2.5g，3.9mmol)生成29d(1.9g，68％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，10.04(br s，1H)，8.42(d，1H)，8.26(s，1H)，7.95(br s，1H)，7.5-7.2(m，4H)，5.24(s，2H)，4.07(m，4H)，0.96(m，4H)和-0.04(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.4，153.4，147.8(d)，144.1，144.0，133.9，129.4(d)，124.4，121.9，121.7，121.6，121.4，118.3，65.1(d)，61.2，18.9(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.8。
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-53.0。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5-三氟甲基苄酯(29e)。
按照上述步骤，28e(5.3g，8.5mmol)生成29e(3.6g，61％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，10.03(br s，1H)，8.42(d，1H)，8.4-8.3(m，2H)，8.26(s，1H)，7.89(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(d，2H)，7.56(d，2H)，7.49(dd，1H)，5.27(s，2H)，4.06(m，4H)，0.97(m，4H)和-0.04(m，18H)。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.5。
19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56.2。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3，5-二氯苄酯(29f)。
按照上述步骤，28f(4.8g，7.7mmol)生成29f(4.6g，85％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，10.04(s，1H)，8.39(d，1H)，8.30(d，1H)，8.26(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.69(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.43(dd，1H)，5.29(s，2H)，4.24(m，4H)，1.03(m，4H)和-0.01(m，18H)。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ10.3。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4，5-二氯苄酯(29g)。
按照上述步骤，28g(2.0g，3.2mmol)生成29g(1.5g，70％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.08(s，1H)，8.42(d，1H)，8.31(d，1H)，8.26(s，1H)，7.89(m，1H)，7.70(s，1H)，7.59(s，1H)，7.5-7.2(m，2H)，5.18(s，2H)，4.02(m，4H)，0.95(m，4H)和0.0(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.6，153.3，148.8，143.8，142.4，140.6，134.0，130.8，130.2(d)，129.5，128.3(d)，125.8(d)，124.4，121.5，119.9，64.9(d)，60.8，18.9(d)和1.5。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.7。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-5，6-二氯苄酯(29h)。
按照上述步骤，28h(5.9g，9.5mmol)生成29h(3.6g，55％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，9.97(br s，1H)，8.50(m，1H)，8.41(d，1H)，8.27(d，1H)，8.23(s，1H)，7.72(m，1H)，7.67(d，1H)，7.48(m，1H)，7.41(d，1H)，7.3-7.1(m，1H)，5.32(s，2H)，4.03(m，4H)，0.96(m，4H)和-0.06(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.3，153.3，150.6(d)，143.8，140.8，134.0，133.8，133.3，131.2，130.3，129.4，126.7(d)，124.4，120.1，119.9(d)，64.8(d)，59.4，18.9(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.6。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-3-甲基苄酯(29i)。
按照上述步骤，28i(1.1g，1.9mmol)生成29i(0.7g，57％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.76(br s，1H)，9.99(br s，1H)，8.42(brs，1H)，8.37(m，1H)，8.27(br s，1H)，8.24(m，1H)，8.03(br s，1H)，7.45(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，7.11(dd，1H)，5.30(s，2H)，4.08(m，4H)，2.29(s，3H)，1.01(m，4H)和-0.03(m，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.7，153.8，147.5(d)，144.4，143.2，141.2，134.3，131.1，130.7(d)，128.9(d)，126.4，124.9，124.6，65.4(d)，62.4，19.2(d)，16.9和-1.4。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ10.4。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-氯苄酯(29j)。
按照上述步骤，28j(10.5g，18.5mmol)生成29j(11.8g，97％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，10.05(br s，1H)，8.4-8.3(m，3H)，7.85(br s，1H)，7.56(d，1H)，7.5-7.4(m，3H)，5.21(s，2H)，4.22(m，4H)，1.04(m，4H)和0.01(s，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ153.2，148.5，148.4，144.8，144.5，133.8，133.0，130.8，126.5，126.4，125.4，124.1，119.7，67.2(d)，60.8，18.9(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.5。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-双(2-三甲基甲硅烷基乙基)膦酰氧基-4-甲氧基苄酯(29k)。
按照上述步骤，28k(2.6g，4.5mmol)生成29k(2.7g，91％)、为黄色固体：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.74(d，1H)，9.98(br s，1H)，8.4-8.3(m，3H)，7.82(br s，1H)，7.44(m，1H)，6.87(m，3H)，5.16(s，2H)，4.19(m，4H)，3.77(s，3H)，1.03(m，4H)和-0.01(s，18H)。
13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ178.4，160.0，153.2，150.2，148.4，144.8，144.5，133.8，133.0，130.8，124.1，119.0，110.4，106.0，66.8(d)，61.4，55.3，18.9(d)和-1.6。
31P NMR(121MHz，DMSO-d6)δ9.6。
实施例9
游离磷酸(6-17)的制备
一般步骤：在0℃下向相应的TMSE-保护的磷酸酯(24或29a-k，10mmol)溶于二氯甲烷(300-500mL)所得到的溶液中加入三氟乙酸(TFA，20-50mL)。将该反应混合物在冰浴上剧烈搅拌2小时。通过过滤收集沉淀、用冷二氯甲烷洗涤且然后在真空中干燥。更为常用的步骤是蒸发溶剂且然后将所得残余混合物在真空中干燥。得到相应的游离膦酸(6-17)、为黄色固体或透明(glassy)固体。
实施例10
膦酸二钠盐(25，30a-k)的制备
一般步骤：用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液(50-100mL)中和相应的游离膦酸(6-17，10mmol)。将该混悬液在环境温度下搅拌2小时且然后加入最少量的水成均匀状态。通过使用去离子水的反相柱层析法纯化该水溶液。通过31P NMR监测级分并将其合并。经低压升华干燥法后得到二钠盐(25或30a-k)、为淡黄色粉末。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5-氯苄酯(25)。
按照上述步骤，24(1.1g，1.7mmol)生成25(0.4g，49％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.94(br s，2H)，7.72(s，1H)，7.2-7.0(m，3H)和4.98(s，2H)。
13C NMR(300MHz，D2O)δ179.6，157.0，153.2，147.2(d)，145.2，136.8，131.4，130.5，128.8，127.8，123.6和65.4.
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.3。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5-氟苄酯(30a)。
按照上述步骤，29a(10.5g，16mmol)生成7(6.2g，86％)，此时用NaHCO3处理得到淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.2(br s，1H)，7.8(br m，1H)，7.57(br s，1H)，7.15(m，1H)，6.93(m，1H)，6.81(m，1H)，6.78(m，1H)和4.93(s，2H)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ179.4，161.5，158.4，156.5，150.3，147.3，146.5，136.7，130.8，130.4，127.7，123.5，117.5，117.2和65.2.
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.5。
19F NMR(282MHz，D2O)δ-57.4。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5-硝基苄酯(30b)。
按照上述步骤，29b(2.1g，3.0mmol)生成30b(1.0g，73％)、为暗黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.0-7.8(m，4H)，7.40(m，1H)，7.17(m，1H)和5.06(s，2H)。
31P NMR(121MHz，D2O)δ13.8。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5-甲氧基苄酯(30c)。
按照上述步骤，29c(4.3g，16mmol)生成9(2.9g，98％)，此时用NaHCO3处理得到30c(1.6g，43％)、为暗黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.96(br s，1H)，7.70(br s，1H)，7.21(br s，1H)，7.08(br s，1H)，6.73(s，2H)，5.05(s，2H)和3.65(s，3H)。
13C NMR(300MHz，D2O)δ174.5，151.8，151.1，143.4，142.1，141.7，135.9，131.6，126.4，124.9，122.6，118.4，111.7，60.8和53.2。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.6。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5-三氟甲氧基苄酯(30d)。
按照上述步骤，29d(1.9g，2.6mmol)得到30d(0.5g，31％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.93(br s，1H)，7.86(br d，1H)，7.71(s，1H)，7.25(d，1H)，7.02(m，4H)和5.01(s，2H)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ179.5，173.5，157.1，153.3，147.1，146.8，145.5，141.2(m)，136.5，132.4(m)，130.2(d)，127.7(d)，124.5，124.0，123.1，122.6，121.0和65.4。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.3。
19F NMR(282MHz，D20)δ-56.3。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5-三氟甲基苄酯(30e)。
按照上述步骤，29e(3.6g，5.2mmol)生成30e(1.3g，45％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.98(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.77(s，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.08(m，1H)和5.04(s，2H)。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.0。
19F NMR(282MHz，D2O)δ-59.4。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-3，5-二氯苄酯(30f)。
按照上述步骤，29f(4.5g，6.5mmol)生成30f(0.8g，24％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.31(br s，1H)，7.88(br d，2H)，7.6-7.5(m，2H)，7.2-6.8(m，5H)和5.07(s，2H)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ179.6，156.6(d)，149.4(d)，147.4，146.8(d)，136.6，134.2，131.5，131.1，130.7(d)，130.1，128.5，127.7(d)和65.6。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.4。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-4，5-二氯苄酯(30g)。
按照上述步骤，29g(2.5g，3.0mmol)生成30g(0.4g，23％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.07(s，1H)，7.99(m，1H)，7.85(s，1H)，7.39(s，1H)，7.19(m，2H)和4.99(s，2H).
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.3。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-5，6-二氯苄酯(30h)。
按照上述步骤，29h(4.6g，6.6mmol)得到30h(2.3g，64％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8 8.01(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.73(s，1H)，7.23(dd，2H)，7.12(m，1H)和5.18(s，2H)。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.2。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-3-甲基苄酯(30i)。
按照上述步骤，29i(1.2g，1.8mmol)生成30i(0.5g，57％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.11(br s，2H)，7.91(m，2H)，7.71(m，1H)，7.00(m，2H)，6.84(m，1H)，5.22(s，2H)和2.14(s，3H)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ146.1，134.6，133.6，131.1，128.8，127.9，125.7，66.6和19.1。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.2。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-4-氯苄酯(30j)。
按照上述步骤，29j(4.2g，6.6mmol)生成30j(1.6g，48％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ7.98(s，1H)，7.90(m，1H)，7.74(s，1H)，7.31(s，1H)，7.09(m，3H)，6.85(m，1H)和5.00(s，2H)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ180.0，157.7，155.9，147.6，147.4，142.3，137.1，136.8，133.2，132.9，128.3，127.9，124.9和65.9。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.3。
(2-缩氨基硫脲基甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-(膦酰氧基二钠)-4-甲氧基苄酯(30k)。
按照上述步骤，29k(2.9g，4.4mmol)生成30k(1.2g，54％)、为淡黄色粉末：
1H NMR(300MHz，D2O)δ8.06(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(s，1H)，7.13(m，1H)，7.0-6.8(m，3H)，6.43(m，1H)，4.06(s，2H)和3.58(s，3H)。
13C NMR(75MHz，D2O)δ161.5，161.3，155.1，133.1，127.3，127.0，111.4，108.3和57.9。
31P NMR(121MHz，D2O)δ14.3。
生物数据-实施例11
Triapine(R1和R2均为H)+拉米夫定抗HIV-1感染的抗病毒活性
将感染了HIV菌株IIIB(野生型，3TC抗性或AZT抗性)的MT-2细胞用于测定抗病毒活性(Bridges等，Biochem.Pharmacol.第51卷，731-36，1996)。以0.1TCID50/ml的感染复数使细胞感染病毒并将其加入到含有顺序稀释2倍的药物的孔中。使补充了10％透析的胎牛血清和100μg/mL卡那霉素的RPMI 1640培养基中的MT-2细胞感染病毒并立即将其加入到顺序稀释的药物中。5天后，每孔加入20μL MTT染料(2.5mg/mL的PBS溶液)。在4小时胞外期限结束时，每孔加入150μL酸化的2-丙醇与2％NP-40非离子型洗涤剂。在染料晶体被溶解后(通常1-2天)，在微量培养板读出器上读取该平板。使用这种MTT-染料还原法(Larder等，(1990)，Antimicrob.AgentsChemother.34，436-41)，根据公式计算保护百分比[(a-b)/(c-b)x100]，其中a是药物处理的病毒感染的孔中细胞的A595，b是不使用药物的感染的细胞的A595，且c是不使用药物的未感染的细胞的A595。根据保护百分比与抑制浓度的线性log 10图计算EC50。测试的Triapine浓度为0.1-0.8微摩尔，其中拉米夫定的浓度为0.02-2微摩尔。
实施例12
Triapine(R1和R2均为H)+D4T、DDI和AZT抗HIV-1感染的抗病毒活性
使用上述实验系统在HIV-感染的MT-2细胞(如上所述)中检验Triapine强化双脱氧核苷类似物ddI(2′，3′-双脱氧肌苷)、D4T(2′，3′-双脱氧双脱氢胸苷)和AZT(3′-叠氮胸苷)抗-HIV活性的能力。按照Bridges等在Biochem.Pharmacol.，51，731-736(1996)中所述方法绘制描述相互作用的Isobolograms。附图4中所列的结果表明triapine在与D4T和ddI联用时引起了协同的抗-HIV活性且在与AZT联用时以加和的方式产生相互作用。
实施例13
Triapine+拉米夫定抗HBV感染的抗病毒活性
如Doong等(Proe.Natl.Acad.Sci.USA 88，8495-99，1991)所述评价药物对HBV病毒DNA复制的作用。在本研究中使用携带HBV的人肝细胞瘤细胞系(命名为2.2.15)(Price等，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86，8541-44)。在培养基(含有Earle盐和10％胎牛血清的极限必需培养基[MEME])中用不同浓度的药物处理6日龄培养物。使药物在该培养基中保留3天且然后抽吸该培养基并加入含有相同浓度药物的新鲜培养基。在随后的3天期限结束时，收集该培养基。将该培养基的等分部分(5μl)用于估计HBV表面抗原(HBVsAg)(如下所述)。通过聚乙二醇沉淀法处理该培养基而得到病毒体(virons)。使从分泌颗粒中回收的病毒DNA进行DNA印迹分析(Sambrook等，(1989)Molecular cloning laboratory manual，第2版.Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor，N.Y.)。通过比较来自药物处理的病毒DNAs和未处理的培养基来确定对病毒DNA复制的抑制情况。对DNA进行DNA印迹分析并通过使该印迹与HBV-特异性探针杂交、随后进行放射自显影来测定抑制水平。通过在光密度计上进行光密度扫描对所述的放射自显影图进行定量。可以根据公式计算抑制百分比[1-(ab)/(c-b)x100]，其中a是药物处理的病毒感染孔的光密度单位，b是不使用药物的感染细胞的光密度单位，且c是不使用药物的未感染细胞的光密度单位。根据抑制百分比与抑制浓度的线性log 10图计算ED50。
实施例14
Triapine+无环鸟苷对HSV感染的抗病毒活性
为了评价Triapine、无环鸟苷及其组合的抗病毒活性，将HeLa S3细胞接种在25-cm2烧瓶内并用作病毒感染的宿主细胞(病毒HSV-1、HSV-2、野生型实验室菌株(Darby等，(1982)Nature，289，81-3；Cheng等，Antimicrob.Agents Chemother.18，957-61，1980)。在使用5-10个噬斑形成单位/孔的病毒进行1小时吸收期限后，用磷酸缓冲盐水冲洗单细胞层，随后添加5ml含有不同浓度药物的生长培养基。测试Triapine的浓度在0.1-1.0微摩尔，其中无环鸟苷的浓度在1-50微摩尔的范围。将细胞在37℃下保温48小时且然后冷冻在-70℃下保存至滴定为止。使用Cheng等所述的方法(Cheng等，Antimicrob.Agents Chemother.18，957-61，1980)用非洲绿猴细胞株系细胞(Vero cell)测定细胞中包含的HSV的量。
将上述试验结果列在下表1中，该表中显示了临床上可得到的无毒性的低浓度0.3、0.6和1.0μM Triapine与无环鸟苷联用在病毒产量试验中对HSV-1(KOS)和HSV-2(333)单纯疱疹病毒株的抗病毒活性。实验结果证实在有低至0.3和0.6μM Triapine存在的情况下，ACV对HSV-1的EC90减少了10倍-24倍以上。使用0.6μM Triapine观察到ACV对HSV-2的EC90减少了4倍。这些数据证实Triapine可以明显强化诸如ACV这样的抗HSV核苷类似物在治疗HSV感染中的抗-HSV活性。
表1.HSV-感染的非洲绿猴肾细胞株系细胞中进行的病毒产量试验EC90(μM)
| 药物 | HSV-1 | HSV-2 |
| ACV | 29.3 | 36.5 |
| Triapine | ＞1 | ＞1 |
| 0.3 ACV+0.3μM Triapine | 2.9 | 4.7 |
| 0.6 ACV+0.6μM Triapine | 1.2 | 4.8 |
| ACV+1.0μMTriapine | ＜0.005 | 2.2 |
本领域技术人员可以理解上述描述和实施例是对实施本发明的解释而决不起限定作用。可以对本文提供的具体内容进行改变而不会脱离如权利要求所定义的本发明的实质和范围。
Claims (4)
1.具有下列结构的化合物在制备用于治疗人类患者HIV感染的药物中的用途，其中所述化合物与有效量的选自2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胸苷和2′，3′-双脱氧肌苷的至少一种另外的抗-HIV剂联用，
其中R1和R2都是H。
2.权利要求1所述的用途，其中所述的抗-HIV剂是2′，3′-双脱氧肌苷。
3.权利要求1所述的用途，其中所述的抗-HIV剂是2′，3′-双脱氧-2′，3′-双脱氢胸苷。
4.具有下列结构的化合物在制备用于治疗人类患者HSV感染的药物中的用途，其中所述化合物与有效量的无环鸟苷联用，
其中R1和R2都是H。
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