CN100528152C - 5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物的医药用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及通式I的化合物或其可药用盐、前药的医药用途，具体涉及通式I的化合物或其可药用盐、前药在制备治疗TNF-α或IL-1β相关病症的药物中的用途：其中，X代表氧或硫；Y代表氢、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；Z代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷氨基或羟基C_1-4烷基；A代表氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；B代表C_1-4亚烷基、氧基C_1-4亚烷基、C_1-4亚烷基氧基或键。

Description

5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物的医药用途

技术领域

本发明涉及5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物的医药用途，具体涉及5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物和它们的可药用盐、前药在制备治疗TNF-α或IL-1β相关病症的药物中的用途。。

背景技术

炎症是机体对各种致炎症因子引起的损伤所发生的以防御为主的反应，炎症的局部表现为红，肿，热，痛及功能障碍。这些表现在急性体表炎症时较为明显，而内脏的炎症和慢性炎症则多不明显。炎症不仅表现在局部，而且也常引起全身反应。常见的全身反应有发热，血液中的白细胞数目增多以及心，肝，肾等实质性器官可出现不同程度的变性，坏死等病变。

按病理分类，炎症可分为变质性炎、浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、卡他性炎、增生性炎和慢性肉芽肿性炎。

TNFα是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，LPS是较强的刺激剂。研究发现，TNFα具有多种生物学活性：1)杀伤或抑制肿瘤细胞；2)提高中性粒细胞的吞噬能力，增加过氧化物阴离子产生，参与炎症反应；3)抗感染等。据文献报道，TNFα抑制剂可用于类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、艾滋病痴呆综合征、早老性痴呆、抑郁症、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、肥胖等多种病症的治疗^(1-25)(1.Ogata H，Hibi T.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)：1107-13.2.Moller DR.et al J Intern Med.2003Jan；253(1)：31-40.3.Taylor PC.Et al Curr Pharm Des.2003；9(14)：1095-106.4.Wilkinson Net al Arch Dis Child.2003 Mar；88(3)：186-91.5.Nishimura F et al JPeriodontol.2003 Jan；74(1)：97-102.6.Weinberg JM et al Cutis.2003 Jan；71(1)：41-5.7.Burnham E et al Crit Care Med.2001 Mar；29(3)：690-1.8.Sack M.et al Pharmacol Ther.2002 Apr-May；94(1-2)：123-35.9.BarnesPJ.Et al Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002；42：81-98.10.Mageed RA etal Lupus.2002；11(12)：850-5.11.Tsimberidou AM et al Expert RevAnticancer Ther.2002 Jun；2(3)：277-86.12.Muller T.et al Curr OpinInvestig Drugs.2002 Dec；3(12)：1763-7.13.Calandra T et al Curr ClinTop Infect Dis.2002；22：1-23.14.Girolomoni G et al Curr Opin InvestigDrugs.2002 Nov；3(11)：1590-5.15.Tutuncu Z et al Clin Exp Rheumatol.2002Nov-Dec；20(6 Supp1 28)：S146-51.16.Braun J et al Best Pract ResClin Rheumatol.2002 Sep；16(4)：631-51.17.Barnes PJ.Et al NovartisFound Symp.2001；234：255-67；discussion 267-72.18.Brady M，et alBaillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)：265-89.19.Goldring MB.et al Expert Opin Biol Ther.2001 Sep；1(5)：817-29.20.Mariette X.Rev Prat.2003 Mar 1；53(5)：507-11.21.Sharma R et al Int JCardiol.2002 Sep；85(1)：161-71.22.Wang CX et al Prog Neurobiol.2002Jun；67(2)：161-72.23.Van Reeth K et al Vet Immunol Immunopathol.2002Sep 10；87(3-4)：161-8.24.Leonard BE et al Int J Dev Neurosci.2001 Jun；19(3)：305-12.25.Hays SJ et al Curr Pharm Des.1998Aug；4(4)：335-48.)。

IL-1β是由单核巨噬细胞、树突状细胞、纤维母细胞等产生的一种细胞因子。它能刺激T细胞和B细胞的增殖和分化、刺激造血以及参与炎症反应。据文献报道，IL-1β抑制剂可用于类风湿性关节炎、败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、细菌感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁症、硬皮病等多种病症的治疗^(26～45)(26.Taylor PC.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)：1095-106.27.Dellinger RP et al Clin Infect Dis.2003 May 15；36(10)：1259-65.28.Takashiba S et al J Periodontol.2003 Jan；74(1)：103-10.29.Diwan A，et al Curr Mol Med.2003 Mar；3(2)：161-82.30.Lundberg IE，etal Rheum Dis Clin North Am.2002 Nov；28(4)：799-822.31.Makhija R，etal J Hepatobiliary Pancreat Surg.2002；9(4)：401-10.32.Chung KF.Et alEur Respir J Suppl.2001 Dec；34：50s-59s.33.Hallegua DS，et al AnnRheum Dis.2002 Nov；61(11)：960-7.34.Goldring MB.Et al Expert OpinBiol Ther.2001 Sep；1(5)：817-29.35.Mrak RE，Griffin WS.Et alNeurobiol Aging.2001 Nov-Dec；22(6)：903-8.36.Brady M，et alBaillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)：265-89.37.Van der Meer JW，et al Ann N Y Acad Sci.1998 Sep 29；856：243-51.38.Rameshwar P et al Acta Haematol.2003；109(1)：1-10.39.de Kozak Y et alInt Rev Immunol.2002 Mar-Jun；21(2-3)：231-53.40.Wang CX et al ProgNeurobiol.2002 Jun；67(2)：161-72.41.Van Reeth K et al Vet ImmunolImmunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)：161-8.42.Stirling RG et al Br MedBull.2000；56(4)：1037-53.43.Leonard BE et al Int J Dev Neurosci.2001Jun；19(3)：305-12.44.Allan SM et al Ann N Y Acad Sci.2000；917：84-93.45.Cafagna D et al Minerva Med.1998 May；89(5)：153-61.)。

5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)在蔗糖生产、啤酒发酵以及各类含糖食品和药品的生产和贮存过程中以糖的热降解产物的形式而广泛存在。其同时也存在于山茱萸等植物中(徐丽珍等，山茱萸化学成分的研究中草药1995，26(2)62～65)。

中国专利ZL 97107191.8《5-羟甲基-2-糠醛的医药用途》首次从中药古方生脉散合煎剂中发现并分离、鉴定出了5-HMF，并通过药效试验证明其具有抗心肌缺血作用，优于人参皂甙。未见文献报道5-羟甲基-2-糠醛能抑制TNFα和IL-1β的表达。

现有文献亦未公开2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯、醋酸糠酯、5-甲基-2-糠醛、2-乙酰基-5-甲基呋喃、5-乙基-2-糠醛、5-氨基-2-呋喃-甲酸甲酯、5-乙基-2-噻吩醛等5-羟甲基-2-糠醛的衍生物、类似物具有抑制TNFα和IL-1β表达的活性。

发明内容

本发明的目的旨在提供通式(I)的化合物或其可药用盐、前药以及它们的可药用盐、前药的一种新的制药用途。

本发明的一个方面是涉及下述通式(I)的化合物或其可药用盐、前药在制备治疗TNFα相关病症的药物中的用途：

其中，X代表氧或硫；

Y代表氢、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

Z代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷氨基或羟基C_1-4烷基；

A代表氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

B代表C_1-4亚烷基、氧基C_1-4亚烷基、C_1-4亚烷基氧基或键。

尤其是，本发明涉及5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物包括2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯

醋酸糠酯

5-甲基-2-糠醛

2-乙酰基-5-甲基呋喃

5-乙基-2-糠醛

5-氨基-2-呋喃-甲酸甲酯

和5-乙基-2-噻吩醛

在制备治疗TNFα相关病症和IL-1β相关病症的药物中的用途。

所述“TNFα相关病症”包括但不限于：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染或肥胖。

所述“IL-1β相关病症”包括但不限于：类风湿性关节炎、败血症、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性痴呆、骨性关节炎、细菌感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、葡萄膜炎、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁症或硬皮病。

本发明的另一个方面是涉及下述通式(I)的化合物或其可药用盐、前药在制备治疗炎性病症的药物中的用途：

其中，X代表氧或硫；

Y代表氢、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

Z代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷氨基或羟基C_1-4烷基；

A代表氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

B代表C_1-4亚烷基、氧基C_1-4亚烷基、C_1-4亚烷基氧基或键。

尤其是，本发明涉及5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物包括2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯、醋酸糠酯、5-甲基-2-糠醛、2-乙酰基-5-甲基呋喃、5-乙基-2-糠醛、5-氨基-2-呋喃-甲酸甲酯和5-乙基-2-噻吩醛在制备治疗炎性病症的药物中的用途，所述炎性病症选自下组病症中的一种或多种，这些病症包括但不限于：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、细菌感染或肥胖。

本发明的另一个方面是提供了上述化合物的分离和/或制备方法。

本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的其他特点、目的和优势将会更为明显。

本发明的问世部分是基于这样一个意外的发现：下述通式(I)的化合物或其可药用盐、前药可显著抑制TNFα和IL-1β的表达：

其中，X代表氧或硫；

Y代表氢、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

Z代表氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷氨基或羟基C_1-4烷基；

A代表氢、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

B代表C_1-4亚烷基、氧基C_1-4亚烷基、C_1-4亚烷基氧基或键。

特别是，5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物，包括5-羟甲基-2-糠醛、2-甲基-3-呋喃甲酸甲酯、醋酸糠酯、5-甲基-2-糠醛、2-乙酰基-5-甲基呋喃、5-乙基-2-糠醛、5-氨基-2-呋喃-甲酸甲酯和5-乙基-2-噻吩醛等可显著抑制TNFα和IL-1β的表达。因此，5-羟甲基-2-糠醛及其衍生物、类似物或其可药用盐、前药等可用于制备治疗TNFα和IL-1β相关病症的药物。上述化合物可通过商业途径获得或者使用常规的合成原料和方法制得。

本发明的化合物的可药用盐包括各种无机或有机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；各种无机或有机碱盐如氢氧化钠、三羟甲基氨基甲烷(TRIS，tromethane)和N-甲基-葡萄糖胺。

本发明的化合物的前药包括含有该化合物的羧酸酯(可按本领域的常规方法用C_1-4的醇浓缩制得)、含有该化合物的羟基酯(可按本领域的常规方法用C_1-4的羧酸，C_3-6的二羧酸或其酸酐，如马来酸酐，富马酸酐等浓缩制得)、含有该化合物的烯胺(可按本领域的常规方法用C_1-4的醛或酮浓缩制得)或含有该化合物的缩醛或者缩酮(可按本领域的常规方法用氯甲基甲醚或氯甲基乙醚浓缩制得)等(Albert S.Kearney AdvancedDrug Reviews.19(1996)：229-234).。

本发明的化合物可按本领域的常规方法制备或提纯。特别是，本发明的5-羟甲基-2-糠醛可从植物山茱萸(Cornus Officinalis)中按常规方法分离得到，即将山茱萸用酸溶液抽提，将抽提液混合、过滤；滤液通过极性或非极性大孔吸附树脂，再依次用水、乙醇洗脱柱子；洗脱液经纯化、浓缩后，收集馏份，经干燥制得。经紫外、红外、质谱、氢谱、碳谱鉴定分析确认其为5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)。其沸点110℃，熔点31.5℃，为棕黄色针状固体，其结构式为：

C₆H₆O₃.Mol.Wt.：126.11

UV(λ_max，nm)：284，230，195；

IR(cm^-1，KBr)：3350，1673，1522，1399，1193，1024，777；

¹H NMR(600MHz，D₂O)δ：4.60(2H，s，H-9)，6.58(1H，d，J＝3.5Hz，H-6)，7.43(1H，d，J＝3.8Hz，H-8)，9.35(1H，s，H-4)；

¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ：58.5，113.3，129.2，154.0，163.5，182.5；

EIMS(m/z)：126(M⁺)

所述“TNF-α相关病症”包括但不限于：类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、幼年型类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)、骨性关节炎(osteoarthritis)、脊柱关节病(spondyloarthropathies)、炎性肠病(inflammatory bowel disease)、心力衰竭(heart failure)、糖尿病(diabetesmellitus)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、硬皮病(scleroderma)、结节病(sarcoidosis)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、银屑病(psoriasis)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、急性髓型白血病(acute myelogenous leukemia)、帕金森氏症(Parkinson′sdisease)、艾滋病痴呆综合征(AIDS dementia complex)、早老性痴呆(Alzheimer′s disease)、抑郁症(depression)、脓毒症(sepsis)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、败血症(hematosepsis)、感染性休克(septic shock)、白塞氏病(Behcet′s syndrome)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、葡萄膜炎(uveitis)、Wegener′s肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)、休格连氏干燥症(Sjogren′s syndrome)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、哮喘(asthma)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、牙周病(Periodontal disease)、恶病质(cachexia)、癌症(cancer)、中枢神经系统损伤(central nervous systeminjury)、呼吸道病毒感染(viral respiratory disease)、肥胖(obesity)等。

所述“IL-1β相关病症”包括但不限于：类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、败血症(hematosepsis)、牙周病(Periodontal disease)、心力衰竭(heart failure)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonarydisease)、早老性痴呆(Alzheimer′s disease)、骨性关节炎(osteoarthritis)、细菌感染(Bacterial infections)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)葡萄膜炎(uveitis)、中枢神经系统损伤(central nervous system injury)、呼吸道病毒感染(viralrespiratory disease)、哮喘(asthma)、抑郁症(depression)、硬皮病(scleroderma)等。

“幼年型类风湿关节炎”(juvenile rheumatoid arthritis)是小儿时期一种常见的结缔组织病，以慢性关节炎为其主要特点，并伴有全身多系统的受累，包括关节、皮、肌、肝、脾、淋巴结。年龄较小的患儿往往先有持续性不规则发热，其全身症状较关节症状更为显著；年长儿或成年患者较多限于关节症状。本病临床表现差异较大，可分为不同类型，故命名众多，如still病(1897)、幼年类风湿病反复高热型(Wissler Franconi综合症)、幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis)、幼年类风湿病(juvenile rheumatoid disease)及幼年型关节炎(juvenile arthritis)等。

“脊柱性关节病”(spondyloarthropathies)是指一组具有内在联系的多系统炎症性疾病。因此类疾病患者其血中的类风湿因子(rheumatoid factor)为阴性，所以又称为“血清阴性脊柱关节病(seronegativespondyloarthropathies)。本病可累及脊柱、外周关节、关节周围结构或三者均累及，并伴有各种特征性的关节外表现，如急慢性胃肠或泌尿生殖系统炎症(有时可为感染)、眼前部炎症、银屑病性皮肤、指甲损害等。本组疾病主要包括：强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、瑞特氏综合症(Reiter′s syndrome)、银屑病性关节炎(Psoriatic arthropathy)、炎性肠病性关节炎(Inflammatory bowel disease arthritis)、未分化型脊柱关节病(Undifferentiated spondyloarthropathy)等。

“骨性关节炎”(osteoarthritis)是指“退化性关节炎”，它是所有类型关节炎中最常见的一种。通常会在中年或老年人的颈部、背部、膝盖及髂骨的关节上，发生退行性的关节病变，导致关节活动上的限制和困难。其退化过程为：软骨丧失骨质成分→软骨糜烂→关节边缘产生赘生物，即骨刺。

“炎性肠病”(inflammatory bowel disease)是克隆病(Crohn’s disease)、和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)两种非特异性肠炎的统称。

“慢性阻塞性肺病”(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是指具有气流阻塞特征的慢性支气管炎和/或肺气肿(美国胸科学会(ATS)和中华医学会呼吸系统学会定义)。某些支气管哮喘，在疾病进程中发展为不可逆性气流阻塞，当支气管哮喘与慢性支气管炎和(或)肺气肿重叠存在或难以鉴别时，也可列入COPD范围。COPD的主要特征是慢性进行性气流阻塞。

可以理解，本发明的化合物、其可药用盐或其前药可用于制备治疗上述炎性病症的药物。术语“炎性病症”是指一组存在炎症反应病理变化的病症，包括但不限于：类风湿性关节炎、幼年型类风湿关节炎、骨性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、急性髓型白血病、帕金森氏症、早老性痴呆、抑郁症、艾滋病痴呆综合征、脓毒症、坏疽性脓皮病、败血症、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽肿、休格连氏干燥症、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、恶病质、癌症、中枢神经系统损伤、呼吸道病毒感染、细菌感染或肥胖。

应该理解，所述“炎性病症”可能会在日后被证明具有其他的、未必与TNFα和IL-1β的表达密切相关的发病机理。但这并不影响本发明的化合物、其可药用盐或前药在制备治疗上述病症的药物的应用。

本发明的化合物、其可药用盐或前药可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成份的本发明的化合物、其可药用盐或前药及可药用载体。较佳的，本发明的药物组合物含有0.1-99.9％重量百分比的作为活性成份的本发明的化合物、其可药用盐或前药。“可药用载体”不会破坏本发明的化合物、其可药用盐或前药的药学活性，同时其有效用量，即能够起药物载体作用时的用量对人体无毒。

“可药用载体”包括但不限于：离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的化合物、其可药用盐或前药的药物传递。

其他可药用辅料如填充剂(如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP)、润滑剂(如硬酯酸镁)、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。

上述本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。非肠道给药制剂包括注射液、霜剂、软膏剂、贴剂、喷雾剂等。给药途径包括皮下、皮内、动脉内、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内注射或输注。其给药途径包括口服、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、皮内、粘膜、气管、尿道。本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物还可以通过吸入气雾或植入蓄积或者针刺方式给药。

本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物的口服制剂包括但不限于胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂或粉剂。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还可加入硬脂酸镁等润滑剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时，所述化合物或其前药可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。也可以按需加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。

本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物可被制成无菌注射剂，如无菌水相或油相的悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法即使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂等制得。所述无菌注射剂还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。其可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等。另外，无菌的固定油常被作为溶剂或悬浮剂的媒介，因而各种温和的固定油(bland fixed oil)如合成的甘油单酯或甘油二酯等均适用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物可用于制备所述注射剂，如橄榄油或蓖麻油及其聚氧乙烯基衍生物等。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些药物制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等均可用于制备本制剂。

本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物可制成栓剂以直肠给药，方法是将所述化合物、其可药用盐或前药与适宜的非刺激性赋形剂混合，后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因而该栓剂可融解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于：可可油、蜂蜡、聚乙二醇。本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物的局部给药制剂(如油膏)可直接应用于患处。该局部制剂含有活性成份及可药用载体，所述可药用载体包括但不限于矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊和水。另外，本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物还可制成洗剂或油剂。其适用的载体包括但不限于：矿物油、山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇和水。本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物还可制成灌肠剂等进行直肠局部给药。局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物亦可经鼻喷雾或者吸入给药，即按本领域的常规方法使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。

本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续、定时释放本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物的效果。另外，植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)：563，2001)定时释放技术亦可用于本发明的化合物、其可药用盐或前药以及药物组合物的给药，如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。

贴剂同样包括在本发明的范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂，后者可以是一种自然的或者合成的物质，当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。

治疗有效量的本发明的化合物、其可药用盐或前药及药物组合物介于0.001～100mg/kg/d之间。任何介于上述范围之内的用量皆为本发明的有效量，其中较低剂量介于0.001mg/kg/d和99.999mg/kg/d之间，较高剂量介于0.002mg/kg/d和100mg/kg/d之间。所述“治疗有效量”可用于相关疾病的单一用药或联合用药治疗。本领域的专业人员能够理解，在实际给药时的用量可高于或低于上述剂量范围。针对某一对象(如哺乳动物-人)的“治疗有效量”和具体治疗方案可受诸多因素的影响，包括所用化合物或其前药的药效活性、给药对象的年龄、体重、一般情况、性别、饮食、给药时间、疾病易感性、疾病进程以及收治医师的判断等。

为了便于理解本发明，特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而非对本发明的任何方式的限制。上文所列的各相关文献均以全篇引入本文作为参考。

附图说明

图1为5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)对LPS刺激PBMC细胞表达TNFα的抑制

图2为5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)对LPS刺激PBMC细胞表达IL1-β的抑制

具体实施方式

实施例1 5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)的分离与鉴定

将500g的山茱萸用微沸的0.36％的盐酸水溶液(5000mL)抽提3次，每次2小时。将三次的抽提液混合，过滤。滤液经过HP-20大孔树脂吸附柱(6.5×100mm)，然后依次用水，10％乙醇，15％乙醇洗脱。15％乙醇的洗脱液经浓缩后，经过RP-18柱纯化，用水做洗脱液。洗脱液浓缩后，用Gilson半制备HPLC仪【Zorbax C18柱(9.4×250mm)】纯化，流动相为CH₃OH/H₂O(8/92)，流速为8mL/分钟，收集保留时间为5分钟的馏份，经干燥得化合物5-羟甲基-2糠醛100mg(产率0.02％)。

UV(λ_max，nm)：284，230，195；

IR(cm^-1，KBr)：3350，1673，1522，1399，1193，1024，777；

¹H NMR(600MHz，D₂O)δ：4.60(2H，s，H-9)，6.58(1H，d，J＝3.5Hz，H-6)，7.43(1H，d，J＝3.8Hz，H-8)，9.35(1H，s，H-4)；

¹³C NMR(100MHz，D₂O)δ：58.5，113.3，129.2，154.0，163.5，182.5；

EIMS(m/z)：126(M⁺)

实施例2 5-羟甲基-2-糠醛在体外抑制致炎因子表达实验

实验材料：

1.细胞：外周血单核细胞

2.受试药物：5-羟甲基-2-糠醛(5-HMF)

3.阳性对照：地塞米松

4.试剂：Ficoll-Paque Plus(Amersham Bioscience)；内毒素(LPS，lipopolysaccharide)和地塞米松(CalBiochem.)；TNFa ELISA Kit及IL-1βELISA Kit(晶美生物工程公司)；DMSO(Sigma)。

方法与结果：

新鲜血液以EDTA为抗凝剂，分离外周血单核细胞，悬浮在含10％FBS的RIMP 1640培养基中。在96孔板中加入100μl密度为1×10⁵细胞/ml新分离的细胞，每孔细胞总数为10⁴个，每个样品作3个孔。

1)在细胞中加入指定浓度的5-羟甲基-2-糠醛(终浓度分别为3，10，30，100，300ug/ml，加样量为10ul)和阳性对照(地塞米松，10uM)。置于37℃含5％CO₂的培养箱中保温15分钟；

2)加入10ul浓度为100ug/ml的LPS，置于37℃含5％CO₂的培养箱中保温16小时；

3)与1000rpm离心15分钟，将上清转移入新的板中，测定TNFa及IL-1β浓度；或冻藏于-20℃，避免反复冻融。

TNFa表达抑制率(％)＝[TNFa]_LPS-[TNFa]_5-HMF/[TNFa]_LPS×100％

IL-1β表达抑制率(％)＝[IL-1β]_LPS-[IL-1β]_5-HMF/[IL-1β]_LPS×100％

实验结果：

以上实验表明，5-羟甲基-2-糠醛能显著抑制LPS刺激的PBMC细胞中TNFa和IL-1β的表达。

实施例3 含5-羟甲基-2-糠醛的(实施例1)片剂的制备

5-羟甲基-2-糠醛  30g

淀粉             3g

淀粉浆(10％)     适量

枸橼酸           0.15g

滑石粉           1.5g

将5-羟甲基-2-糠醛加淀粉拌和均匀，加8％淀粉浆制成软件，用14目尼龙筛制粒，70～80℃干燥，经10～12目铁丝筛整粒，与滑石粉混匀后用12mm冲模压片。

实施例4 含5-羟甲基-2-糠醛的(实施例1)粉针剂的制备

5-羟甲基-2-糠醛  20g

NaOH             适量

将5-羟甲基-2-糠醛加蒸馏水溶解，用NaOH调PH至7.4，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于10ml西林瓶中，转盘，预冷冻(低于熔点10～20℃)，放入低于-45℃的冷冻箱中，出结晶后升华干燥，出箱，轧盖，即可。

本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明之精神与范围的前提下，对上述描述的任何修饰都是允许的。同样，类似的情况也包括在权利要求中。

Claims (7)

1.下述通式(I)的化合物或其可药用盐在制备治疗TNF α相关病症的药物中的用途：

其中，X代表氧或硫；

      Y代表氢、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

      Z代表C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷氨基或羟基C_1-4烷基；

A代表氢；

B代表C_1-4亚烷基、氧基C_1-4亚烷基、C_1-4亚烷基氧基或单键；

所述TNF α相关病症选自类风湿性关节炎、脊柱关节病、炎性肠病或肥胖。

2.权利要求1的用途，其中X代表氧；Y代表氢；Z代表羟甲基；A代表氢；B代表单键。

3.权利要求1的用途，其中X代表氧；Y代表氢；Z代表甲基；A代表氢；B代表单键。

4.权利要求1的用途，其中X代表氧；Y代表甲基；Z代表甲基；A代表氢；B代表单键。

5.权利要求1的用途，其中X代表氧；Y代表氢；Z代表乙基；A代表氢；B代表单键。

6.权利要求1的用途，其中X代表氧；Y代表甲氧基；Z代表氨基；A代表氢；B代表单键。

7.权利要求1的用途，其中X代表硫；Y代表氢；Z代表乙基；A代表氢；B代表单键。

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