CN100506830C - 手性(R/S)-a-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐的新用途 - Google Patents
手性(R/S)-a-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐的新用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种手性(R/S)-a-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐是由R或S构型的苯乙胺分别与(+)或(-)酒石酸反应制备的手性盐。本手性盐的用途是在不对称催化反应中作为催化剂，具体说就是在芳醛或取代芳醛或肉桂醛或1-萘醛与氰化物或腈化物的腈硅化反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。ee%≥99%。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种已知化合物的新用途，特别涉及苯乙胺盐的新用途，确切地说是一种手性(R/S)-α-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐在不对称催化反应中的新用途。
二、背景技术
羟腈类化合物是有机合成中重要的中间体，特别是手性芳基羟腈更是重要的医药中间体。因此利用羰基特别是芳醛与氰化物或腈化物的加成反应被广为研究。
手性羟腈可以自外消旋体中拆分得到，但操作繁、效率低。若使用手性催化剂则可直接通过合成得到。
三、发明内容
本发明旨在为芳醛与氰化物或腈化物的加成反应制备手性目标产物，所要解决的技术问题是提供高效手性催化剂。
本发明所提供的手性催化剂是以下所示的化合物：
Catalyst 1a：R-苯乙胺-(-)-酒石酸盐
Catalyst 1b：R-苯乙胺-(+)-酒石酸盐
Catalyst 1c：S-苯乙胺-(-)-酒石酸盐
Catalyst 1d：S-苯乙胺-(+)-酒石酸盐
上述化合物由R或S构型的苯乙胺分别与(+)或(-)酒石酸反应得到的(R/S)-α-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐。
在本发明中称芳醛与氰化物或腈化物的加成反应为腈硅化反应。当芳醛与氰化物加成时得到芳基羟腈；当芳醛与腈化物如三甲基硅腈(TMSCN)加成时得到芳基氰醇硅醚，如下式所示：
式中R：H或2-F，4-F或2-CH3或4-CH3。
芳基羟腈和芳基氰醇硅醚均为芳醛腈硅化反应得到的目标产物。
(R/S)-α-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐的新用途就是在芳醛的腈硅化反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
所述的芳醛包括苯甲醛或取代苯甲醛，如2-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、2-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛或肉桂醛(苯丙烯-(2)-醛)或1-萘醛等。
本手性催化剂使上述腈硅化反应主要得到S构型或R构型的目标产物。ee％≥99％。
四、附图说明
图1～图4依次是手性催化剂1a(R)-α-苯乙胺(-)-酒石酸盐的碳谱图、氢谱图、红外图和质谱图。
图5～图7依次是目标产物1e的碳谱图、氢谱图、液相色谱图。其中图7(b)是外消旋体液相色谱图。
图8～图10依次是目标产物1f的碳谱图、氢谱图、液相色谱图。其中图10(b)是外消旋体液相色谱图。
图7(a)、图10(a)显示为手性目标产物。
五、具体实施方式
R/S-α-苯乙胺：常州科润达科技有限公司出品。
(+/-)-酒石酸：杭州临安金龙化工有限公司出品。
(一)手性催化剂的制备
1a：R-α-苯乙胺-(-)酒石酸盐的制备
在250ml锥形瓶中，加入6.3g(-)-酒石酸和90ml甲醇，在水浴上加热至接近沸腾(约60℃)，搅拌使酒石酸溶解。然后再搅拌下慢慢加入5g R-α-苯乙胺。放置24h以上，白色棱状晶体。抽气过滤，并用少量冷甲醇洗涤，干燥后得R-胺·(-)-酒石酸盐。
[a]5 D＝-10.1°(c＝1.30，CH3OH)；1HNMR(300MHz，CD3OD，27℃)，δ(ppm)＝7.38～7.48(m，5H)，4.89(s，5H)，4.43～4.48(m，1H)，4.40(s，2H)，1.62～1.64(d，J＝5.16，3H)，13CNMR，20.80(x2)，52.27，74.20，127.69，130.04，130.24，139.89，177.07，.IR：3274，3193，2950，2867，2838，1710，1597，1436，1354，1309，1165，1089，996，920，898，813，754，706，669，548，577，532；HRMS(EI)：m/z(％)：calcd for C14H26N2O：271.1056；found：271.1053。1b：R-α-苯乙胺(+)-酒石酸盐的制备
在250ml锥形瓶中，加入6.3g(+)-酒石酸和90ml甲醇，在水浴上加热至接近沸腾(约60℃)，搅拌使酒石酸溶解。然后再搅拌下慢慢加入5g R-α-苯乙胺。须小心操作，以免混合物沸腾或起泡溢出。冷至室温后，将烧瓶塞住，放置24h以上，白色棱状晶体。抽气过滤，并用少量冷甲醇洗涤，干燥后得R-胺·(+)-酒石酸盐。[a]15 D＝15.95°(c＝2.0，H2O).
1c：S-α-苯乙胺(-)-酒石酸盐的制备
在250ml锥形瓶中，加入6.3g(-)-酒石酸和90ml甲醇，在水浴上加热至接近沸腾(约60℃)，搅拌使酒石酸溶解。然后再搅拌下慢慢加入5g S-α-苯乙胺。须小心操作，以免混合物沸腾或起泡溢出。冷至室温后，将烧瓶塞住，24h以上，白色棱状晶体。抽气过滤，并用少量冷甲醇洗涤，干燥后得S-胺·(+)-酒石酸盐。[a]15 D＝12.68°(c＝1.30，CH3OH).
1d：S-α-苯乙胺-(+)酒石酸盐的制备
在250ml锥形瓶中，加入6.3g(+)-酒石酸和90ml甲醇，在水浴上加热至接近沸腾(约60℃)，搅拌使酒石酸溶解。然后再搅拌下慢慢加入5g S-α-苯乙胺。须小心操作，以免混合物沸腾或起泡溢出。冷至室温后，将烧瓶塞住，防止24h以上，白色棱状晶体。抽气过滤，并用少量冷甲醇洗涤，干燥后得S-胺·(+)-酒石酸盐。[a]5 D＝-17.79°(c＝0.90，CH3OH).
(二)手性目标产物的制备
现以苯甲醛、2-氟苯甲醛与三甲基硅腈的腈硅化反应为例，非限定实施例叙述如下：1e：2-(4-苯基)-2-(三甲硅氧基)丙腈的制备
0.15gR/S-α-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐溶解在5mL二氯甲烷或正己烷，乙醚，甲苯，异丙醇，四氢呋喃，0.2ml苯甲醛(2mmol)and TMSCN 0.4ml(4.4mmol)相继在10～20℃下加入，40h后，加入水淬灭经柱层后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体。[a]15 D＝-160.2°(c＝0.3，CHCl3，97％ee in favor of S)，HPLC(Chiralcel OD-H，hexane，tmin＝24.641min(R-isomer)，tmax＝28.979min(S)，1H NMR(300MHz，CDCl3)7.56-7.59(m，0.9Hz，2H)，7.31-7.34(m，3H)，5.43(s，1H)，0.16(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)136.1，128.8(x2)，126.2(x2)，119.1，63.5，-0.39(x3).
| 催化剂 | 溶剂 | 温度(℃) | 反应时间(h) | 产率％ | ee％ | 构型 |
| 1a | THF | 10-20 | 40 | 67 | 88 | S |
| 1b | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 10-20 | 40 | 99 | 92 | S |
| 1c | THF | 10-20 | 40 | 44 | 72 | R |
| 1d | THF | 10-20 | 40 | 43 | 76 | S |
| 1a | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 10-20 | 40 | 48 | 87 | S |
| 1a | 正己烷 | 10-20 | 40(7d) | 67(>99) | 97 | S |
| 1a | 乙醚 | 10-20 | 40 | 36 | 83 | S |
| 1a | 异丙醇 | 10-20 | 40 | 18 | >99 | S |
| 1a | 甲苯 | 10-20 | 40 | 44 | 84 | S |
| 1d | CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> | 10-20 | 40 | 48 | 96 | S |
| 1d | 乙醚 | 10-20 | 40 | 36 | 59 | S |
| 1d | 异丙醇 | 10-20 | 40 | 18 | 73 | S |
从上述表中可以看出，经过优化实验条件，正己烷溶剂综合效果最好，且1c作催化剂在THF溶剂中得到了R构型的目标产物，其余均得到S构型的目标产物。
1f：2-(4-氟-苯基)-2-(三甲硅氧基)丙腈的制备
0.15g R/S-α-苯乙胺(-)-酒石酸盐溶解在5mL二氯甲烷，2-氟苯甲醛(2mmol)and TMSCN 0.4ml(4.4mmol)相继在10～20℃下加入，40h后，加入水淬灭经柱层后(石油醚/二氯甲烷：5/1)，得无色油状液体。1HNMR(300MHz，CDCl3)7.56-7.57(m，0.9Hz，1H)，7.29-7.31(m，1H)，7.14-7.1(m，1H)，6.99-7.03(m，1H)，5.69(s，1H)，0.16(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)160.92，158.24，131.38，131.30，128.45，128.42，124.81，124.81，124.77，123.96，123.83，118.34，115.79，115.59，57.73，57.68，22.65，22.60，14.09，-0.45.
[a]15 D＝22.1°(c＝0.38，CHCl3，88％ee in favor of R)，HPLC(Chiralcel OD-H，hexane，tmin＝14.865min(S-isomer)，tmax＝16.107min(R-isomer).
Claims (8)
1、一种(R/S)-α-苯乙胺(+/-)-酒石酸盐的用途，其特征是在芳醛与氰化物或芳醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂；所述的盐是单羧酸盐。
2、根据权利要求1所述的用途，其特征是在苯甲醛与氰化物或苯甲醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
3、根据权利要求1所述的用途，其特征是在2-氟苯甲醛与氰化物或2-氟苯甲醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
4、根据权利要求1所述的用途，其特征是在4-氟苯甲醛与氰化物或4-氟苯甲醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
5、根据权利要求1所述的用途，其特征是在2-甲基苯甲醛与氰化物或2-甲基苯甲醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
6、根据权利要求1所述的用途，其特征是在4-甲基苯甲醛与氰化物或4-甲基甲醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
7、根据权利要求1所述的用途，其特征是在肉桂醛与氰化物或肉桂醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
8、根据权利要求1所述的用途，其特征是1-萘醛与氰化物或1-萘醛与腈化物的加成反应制备手性目标产物时作为手性催化剂。
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