CN100502947C

CN100502947C - 包括P2X7受体拮抗剂和肿瘤坏死因子α的药物组合物

Info

Publication number: CN100502947C
Application number: CNB2004800147091A
Authority: CN
Inventors: 奈杰尔·鲍顿-史密斯
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2003-05-29
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2009-06-24
Anticipated expiration: 2024-05-27
Also published as: CN1795011A; ZA200509672B; UA82095C2; GB0312321D0

Abstract

本发明提供了用于治疗炎性疾病的药物产品或试剂盒，包括第一种活性成分以及第二种活性成分，第一种活性成分为金刚烷基衍生物类P2X₇受体拮抗剂，第二种活性成分为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂。

Description

包括P2X7受体拮抗剂和肿瘤坏死因子α的药物组合物

本发明涉及用于治疗炎性病症/失调尤其是类风湿性关节炎的药物活性物质的联用。

慢性炎性失调如类风湿性关节炎为多基因性、高度复杂的，并且牵涉多种炎性和免疫机制。这些失调的治疗大多是用多种治疗剂进行的经验性治疗，对涉及的机制了解很少。最近的研究暗示两种炎性介质，细胞因子IL-1和TNFα(TNFα)，可能在类风湿性关节炎的炎性过程中发挥关键作用。

因此需要开发新的药物以用于治疗炎性病症/失调。

根据本发明，提供了一种药物产品(pharmaceutical product)，包括联用的(in combination)第一种活性成分的制剂以及第二种活性成分的制剂以用于治疗中同时、依次或分开使用，第一种活性成分为P2X₇受体拮抗剂，所述的P2X₇受体拮抗剂为金刚烷基衍生物，并且第二种活性成分为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂。

在另一方面，本发明提供了一种试剂盒，包括第一种活性成分的制剂以及第二种活性成分的制剂以及用于对需要的病人同时、依次或分开给药的用法说明，第一种活性成分为P2X₇受体拮抗剂，所述的P2X₇受体拮抗剂为金刚烷基衍生物，第二种活性成分为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂。

P2X₇受体(以前称为P2Z受体)，其为配体-门控离子通道，存在于多种主要是那些已知涉及炎性/免疫过程的细胞类型中，特别地包括巨嗜细胞、肥大细胞和淋巴细胞(T和B)。已知经细胞外核苷酸(具体为腺苷三磷酸)引起的P2X₇受体活化导致白介素-1β(IL-1β)的释放等。

P2X₇受体拮抗剂为能全部或部分防止P2X₇受体激活的化合物或其他的物质。

分析P2X₇受体拮抗的方法是本领域中公知的，例如在WO 01/42194中描述了一种基于下述观察的分析方法：当在溴化乙锭(一种荧光DNA探针)存在下，利用受体激动剂活化P2X₇受体的时候，可以观察到细胞内DNA-结合的溴化乙锭的荧光增加。因此，荧光的增加可用作P2X₇受体激活的量度并因此可用来定量化合物或物质对P2X₇受体的影响。

在WO 01/42194中，分析采用96-孔平底微量滴定板进行，并在孔中装入250μl测试溶液，所述的溶液包括200μl的包含10^-4M溴化乙锭的THP-1细胞(2.5 x 10⁶细胞/ml)悬浮液；25μl的高钾缓冲溶液，包含10^-5M三磷酸苯甲酰基苯甲酰基腺苷(bbATP，一种已知的P2X₇受体激动剂)；以及25μl包含3 x 10^-5M测试化合物的高钾缓冲溶液。将板用塑料片覆盖并在37℃孵育1小时。然后在Perkin-Elmer荧光板读数仪上读数，激发波长520nm，发射波长595nm，狭缝宽度：Ex 15nm，Em 20nm。为了进行比较，将bbATP(一种P2X₇受体激动剂)以及吡哆醛5-磷酸(P2X₇受体拮抗剂)分别用于测试中作为对照。利用获取的读数，计算测试化合物的pIC₅₀数值，该数为降低bbATP激动剂活性50％所需要的测试化合物浓度的负对数。pIC₅₀数值大于5.5通常表示为拮抗剂。

可用于本发明的P2X₇受体拮抗剂包括在WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170和WO 03/41707中公开的化合物，其全部内容这里引入作为参考。

更具体地，在本发明的第一实施方案中，P2X₇受体拮抗剂为下式的化合物

其中m表示1、2或3；

各R^1a独立地表示氢或卤素原子；

A^a表示C(O)NH或NHC(O)；

Ar^a表示基团

或

X^a表示化学键、氧原子或基团CO、(CH₂)_1-6、CH＝、(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6、O(CH₂)_2-6O、O(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3、CR′(OH)、(CH₂)_1-3O(CH₂)_1-3、(CH₂)_1-3O(CH₂)_2-3O、NR^5a、(CH₂)_1-6NR^5a、NR^5a(CH₂)_1-6、(CH₂)_1-3NR^5a(CH₂)_1-3、O(CH₂)_2-6NR^5a、O(CH₂)_2-3NR^5a(CH₂)_1-3、(CH₂)_1-3NR^5a(CH₂)_2-3O、NR^5a(CH₂)_2-6O、NR^5a(CH₂)_2-3O(CH₂)_1-3、CONR^5a、NR^5aCO、S(O)_n、S(O)_nCH₂、CH₂S(O)_n、SO₂NR^5a或NR^5aSO₂；

n为0、1或2；

R′表示氢原子或C₁-C₆烷基；

R^2a和R^3a之一表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基，或选自下列的基团：(i)C₁-C₆烷基，任选被至少一个C₃-C₆环烷基取代，(ii)C₃-C₈环烷基，(iii)C₁-C₆烷氧基，任选被至少一个C₃-C₆环烷基取代，以及(iv)C₃-C₈环烷氧基，这些基团中的每一个任选被一或多个氟原子取代，并且R^2a和R^3a中的另一个表示氢或卤素原子；

或者R^4a表示包含1或2个氮原子以及任选地氧原子的3-至9-员饱和的或不饱和的脂肪族杂环体系，所述的杂环体系任选被一或多个独立地选自氟原子、羟基、羧基、氰基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆羟基烷基、-NR^6aR^7a、-(CH₂)_rNR^6aR^7a和-CONR^6aR^7a的取代基取代，

或者R^4a表示3-至8-员饱和的碳环体系，其被一或多个独立地选自-NR^6aR^7a、-(CH₂)_rNR^6aR^7a和-CONR^6aR^7a的取代基取代，所述的环体系任选进一步被一或多个独立地选自氟原子、羟基和C₁-C₆烷基的取代基取代；

r为1、2、3、4、5或6；

R^5a表示氢原子或C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；

R^6a和R^7a各自独立地表示氢原子或C₁-C₆烷基、C₂-C₆羟基烷基或C₃-C₈环烷基，或R^6a和R^7a与其相连的氮原子一起形成3-至8-员饱和的杂环；

条件是，

(a)当A^a表示C(O)NH且R^4a表示未被取代的包含一个氮原子的3-至8-员饱和的脂肪族杂环体系的时候，则X^a不是化学键，并且

(b)当A^a表示C(O)NH且X^a表示基团(CH₂)_1-6或O(CH₂)_1-6的时候，则R^4a不表示未被取代的咪唑基、未取代的吗啉基、未取代的哌啶基或未取代的吡咯烷基，以及

(c)当A^a表示NHC(O)且R^4a表示未被取代的包含一个氮原子的3-至8-员饱和的脂肪族杂环体系时候，则X^a不是化学键，以及

(d)当A^a表示NHC(O)且X^a表示O(CH₂)_1-6、NH(CH₂)_1-6或SCH₂的时候，则R^4a不表示未被取代的1-哌啶基或未取代的1-吡咯烷基，以及

(e)当A^a表示NHC(O)且X^a表示O(CH₂)_2-3NH(CH₂)₂的时候，则R^4a不表示咪唑基；

或可药用盐或其溶剂合物。

式(I)的化合物描述在WO 00/61569中。

在本发明的第二实施方案中，P2X₇受体拮抗剂为下式的化合物

其中D^b表示CH₂或CH₂CH₂；

E^b表示C(O)NH或NHC(O)；

R^1b和R^2b各自独立地表示氢或卤素原子，或氨基、硝基、C₁-C₆烷基或三氟甲基；

R^3b表示下式的基团

X^b表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO₂；

Y^b表示氧或硫原子或基团NR^11b、SO或SO₂；

Z^b表示基团-OH、-SH、-CO₂H、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、-NR^6bR^7b、-C(O)NR^8bR^9b、咪唑基、1-甲基咪唑基、-N(R^10b)C(O)-C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基氧基、C₁-C₆烷氧基羰基氧基、-OC(O)NR^12bR^13b、-OCH₂OC(O)R^14b、-OCH₂OC(O)OR^15b或-OC(O)OCH₂OR^16b；

R^4b表示C₂-C₆烷基；

R^5b表示C₁-C₆烷基；

R^6b、R^7b、R^8b、R^9b、R^10b、R^12b和R^13b各自独立地表示氢原子，或任选被至少一个羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^11b表示氢原子，或任选被至少一个独立地选自羟基和C₁-C₆烷氧基取代基取代的C₁-C₆烷基；以及

R^14b、R^15b和R^16b各自独立地表示C₁-C₆烷基；

条件是(i)当E^b表示NHC(O)，X^b表示O、S或NH且Y^b表示O的时候，则Z^b表示-NR^6bR^7b，其中R^6b表示氢原子且R^7b表示氢原子或被至少一个羟基取代的C₁-C₆烷基，以及(ii)当E^b表示NHC(O)，X^b表示O、S或NH，Y表示NH且R^5b表示CH₂CH₂的时候，则Z^b不是-OH或咪唑基；

或可药用盐或其溶剂合物。

式(II)的化合物描述在WO 01/42194中。

在本发明第三方面，P2X₇受体拮抗剂为下式的化合物

其中D^c表示CH₂或CH₂CH₂；

E^c表示C(O)NH或NHC(O)；

R^1c和R^2c各自独立地表示氢、卤素、氨基、硝基、C₁-C₆烷基或三氟甲基，但是R^1c和R^2c不可同时表示氢；

R^3c表示下式的基团

R^4c表示C₁-C₆烷基；

X^c表示氧或硫原子或基团NR^13c、SO或SO₂；

R^5c表示氢，或R^5c表示C₁-C₆烷基或C₂-C₆链烯基，各基团可任选被至少一个选自下列的取代基取代：卤素、羟基、(二)-C₁-C₆-烷基氨基、-Y^c-R^6c、

以及包括1至4个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-或6-员杂芳环，所述的杂芳环自身可任选被至少一个选自卤素、羟基和C₁-C₆烷基的取代基取代；

Y^c表示氧或硫原子或基团NH、SO或SO₂；

R^6c表示基团-R^7cZ^c，其中R^7c表示C₂-C₆烷基且Z^c表示-OH、-CO₂H、-NR^8cR^9c、-C(O)NR^10cR^11c或-N(R^12c)C(O)-C₁-C₆烷基，以及

在其中Y^c表示氧或硫原子或基团NH的情形下，R^6c另外地表示氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基、C₁-C₆烷氧基羰基、-C(O)NR^14cR^15c、-CH₂OC(O)R^16c、-CH₂OC(O)OR^17c或-C(O)OCH₂OR^18c；

R^8c、R^9c、R^10c、R^11c和R^12c各自独立地表示氢原子或C₁-C₆烷基；

R^13c表示氢、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基甲基，或R^13c表示任选被至少一个选自羟基和C₁-C₆烷氧基的取代基取代的C₁-C₆烷基；并且

R^14c、R^15c、R^16c、R^17c和R^18c各自独立地表示C₁-C₆烷基；

条件是当E^c为C(O)NH，X^c为O、NH或N(C₁-C₆烷基)的时候，则R^5c不是氢原子或未取代的C₁-C₆烷基；

或可药用盐或其溶剂合物。

优选的式(IV)的化合物是那些化合物，其中R^5c表示任选取代的C₁-C₆烷基，优选的取代基为-Y^c-R^6c。当R^5c被包括1至4个杂原子的5-或6-员杂芳环取代的时候，优选地所述环中的杂原子个数目不大于2。

式(IV)的化合物描述在WO 01/44170中。

在本发明的第四实施方案中，P2X₇受体拮抗剂为下式的化合物

其中m表示1、2或3；

各R^1d独立地表示氢或卤素原子；

A^d表示C(O)NH或NHC(O)；

Ar^d表示基团

或

R^2d和R^3d之一表示卤素、硝基、氨基、羟基，或选自下述的基团：(i)C₁-C₆烷基，任选被至少一个卤素原子取代，(ii)C₃-C₈环烷基，(iii)C₁-C₆烷氧基，任选被至少一个卤素原子取代，以及(iv)C₃-C₈环烷氧基，并且R^2d和R^3d中的另一个表示氢或卤素原子；

R^4d表示基团

X^d表示氧或硫原子或基团>N-R^8d；

n为0或1；

R^5d表示C₁-C₅烷基，其可任选被至少一个选自羟基、卤素和C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

R^6d和R^7d各自独立地表示氢原子、C₁-C₆烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素、C₁-C₆烷氧基，以及(二)-C₁-C₄烷基氨基(自身任选被至少一个羟基取代)的取代基取代)，或C₃-C₈环烷基(任选被至少一个选自羟基、卤素和C₁-C₆烷氧基的取代基取代)；以及

R^8d表示氢原子或C₁-C₅烷基，其可任选被至少一个选自羟基、卤素和C₁-C₆烷氧基的取代基取代；

条件是：

(d)当n为0的时候，则A^d为NHC(O)，以及

(e)当n为1，X^d表示氧且A^d为C(O)NH的时候，则R^6d和R^7d不同时表示氢原子或不同时表示未被取代的C₁-C₆烷基，或当R^6d和R^7d之一表示氢原子的时候，则R^6d和R^7d中的另一个不表示未被取代的C₁-C₆烷基；以及

(f)当n为1，X^d为氧、硫或>NH且A^d为NHC(O)的时候，则R^6d和R^7d不同时表示氢原子或不同时表示未被取代的C₁-C₆烷基，或当R^6d和R^7d之一表示氢原子的时候，则R^6d和R^7d中的另一个不表示未被取代的C₁-C₆烷基或-CH₂CH₂OH；

或可药用盐或其溶剂合物。

式(VI)的化合物描述在WO 03/41707中。

在本发明另一方面，P2X₇受体拮抗剂为下式的化合物

其中m表示1、2或3；

A^e表示C(O)N_H或NHC(O)；

Y^e表示N或CH；

X^e表示化学键、CO、(CH₂)_1-6、O(CH₂)_1-6、(CH₂)_1-6NH(CH₂)_1-6、(CH₂)_1-6O(CH₂)_1-6、NH(CH₂)_1-6；

Z^e表示NR^2eR^3e；

R^1e表示卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，所述的烷基或环烷基能任选被一或多个氟原子取代；

R^2e和R^3e各自独立地表示氢原子、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基，所述的烷基或环烷基能任选被一或多个选自羟基、卤素或C₁-C₆烷氧基的基团取代，

或者R^2e和R^3e与其相连的氮原子一起形成包括1至2个氮原子以及任选地氧原子的3-至9-员饱和的单-或二环杂环，所述的杂环能任选被一或多个选自羟基、卤素或C₁-C₆烷氧基的基团取代；

或可药用盐或其溶剂合物。

式(XI)的化合物可根据在这里引用的文献中记载的化学方法或类似的方法进行制备。

在本发明其他的方面，P2X₇受体拮抗剂为：

2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，

2-氯-5-[3-(3-羟基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[2-(3-羟基丙基磺酰基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

2-氯-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

5-氯-2-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，

2-氯-5-[3-[[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-3-吡啶甲酰胺，

5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，

5-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，

5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，

N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-乙酰胺，

或任何一种的可药用盐或溶剂合物。

可药用盐包括，其中可应用的、衍生自无机以及有机酸的盐如氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、4-甲氧基苯甲酸盐、2-或4-羟基苯甲酸盐、4-氯苯甲酸盐、p-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、抗坏血酸、乙酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、葡糖酸盐、tricarballylate、羟基萘-羧酸盐或油酸盐；以及从药用无机以及有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌以及铋盐。特别优选的为铵、钙、镁、钾、钠盐。衍生自有机碱的盐包括伯、仲以及叔胺、环状胺如精氨酸、甜菜碱、胆碱等的盐。药用溶剂合物的包括水合物。

可用于本发明的P2X₇受体拮抗剂实例包括：

2-氯-5-[[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基氨基]-甲基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐

2-氯-5-[3-[(3-羟基丙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐

(R)-2-氯-5-[3-[(2-羟基-1-甲基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐

2-氯-5-[[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]甲基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐(1∶1)

2-氯-5-[3-[3-(甲基氨基)丙氧基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)苯甲酰胺，盐酸盐

2-氯-5-[3-(3-羟基-丙基氨基)-丙氧基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐

2-氯-5-[2-(3-羟基丙基氨基)乙基氨基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，乙酸盐(1:1)

2-氯-5-[2-(3-羟基丙基磺酰基)乙氧基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺

2-氯-5-[2-[2-[(2-羟基乙基)氨基]乙氧基]乙氧基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐

2-氯-5-[[2-[[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙基]氨基]乙基]氨基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺

2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，二盐酸盐

2-氯-5-(4-哌啶氧基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐

2-氯-5-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基甲基)-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，盐酸盐

2-氯-5-(哌啶-4-基亚磺酰基)-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺

5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，盐酸盐

5-氯-2-[3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，盐酸盐

5-氯-2-[3-[[(2S)-2-羟基丙基]氨基]丙基]-N-(三环[3.3.1.1^3，7]癸-1-基甲基)-4-吡啶甲酰胺，二盐酸盐，以及

N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐。

用于本发明的P2X₇受体拮抗剂能以立体异构体的形式存在。应该理解为本发明包括活性成分的所有的几何以及光学异构体以及其混合物包括消旋体。互变体及其混合物也构成了本发明的一方面。

在本发明的产品或试剂盒中的第二种活性成分为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂。TNFα抑制剂为能完全或部分地抑制TNFα活性的化合物或其他的物质。可用于本发明作为TNFα抑制剂的化合物或物质的详细描述可见于例如公开的国际专利申请WO98/05357中，其全部内容这里引入作为参考。

在本发明的实施例中，肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂为能结合TNFα的受体分子。所述的受体分子是本领域中已知的，并且可用于本发明的受体分子的详细描述可见于例如WO 98/05357的第32～35页。在本发明中提供尤其良好结果的受体分子的实例为依那西普(Expert Opin.Pharmacother.(2001)2(7)；1137-1148)。依那西普为一种融合蛋白，由连接至人IgG的Fc部分的人肿瘤坏死因子受体的细胞外配体结合部分组成。通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达体系中产生。通过结合蛋白并阻断其与细胞表面TNF受体的相互作用，依那西普被认为是减弱促炎性细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)的生物活性。依那西普由Amgen和WyethPharmaceuticals以商品名‘Enbrel’上市。为受体分子并可用于本发明的TNFα抑制剂的其他实例Pegsunercept，PEG化的溶解的TNFα抑制剂受体(Arth.Rheum.(2003)48，S121)。

在本发明的另一个实施方案中，肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂为抗-TNFα抗体。根据本发明的抗-TNF抗体的实例包括完全或部分抑制TNFα活性的单克隆的、嵌合体的、人源化的、重新表面化的(resurfaced)以及重组抗体以及其片段。所述的抗体是本技术领域中公知的，并描述在例如WO 98/05357的第13～32页。可用于本发明的抗-TNFα抗体的具体的实例为单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗(D2E7)。英夫利昔单抗为由人不变的和鼠科可变的区域组成的嵌合体的IgG1k单克隆抗体，并以商品名‘Remicade’由Centocor上市。阿达木单抗(D2E7)为重组的人IgG1单克隆抗体，利用噬菌体呈现技术制备，产生抗体的带有人源的重链以及轻链可变区域以及人IgG1：k不变区域。阿达木单抗(D2E7)由Abbott Laboratories以商品名‘Humira’销售。可用于本发明的抗-TNFα抗体片段的其他的实例为可CDP-870，一种以高亲和力结合TNFα的PEG化的人源化的抗体片段(Cur.Opin.Investig.Drugs.(2003)4；588-592)。

在本发明的其他的实施方案中，肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂可结合TNFα受体并包括抗-TNFα受体抗体。

已经发现，根据本发明的活性成分的选择是有利的，因为产生有益的抗炎作用，并因此，可用来治疗多种急性和慢性炎性病症/失调如类风湿性关节炎。炎性疾病的治疗可涉及肿胀的减轻和/或与疾病有关的疼痛的减弱。在这方面，本发明的产品已经证明尤其是在降低或减轻由炎性疾病尤其是类风湿性关节炎引起的疼痛方面是有益的。

本发明的其他的优势方面在于利用比单用TNFα抑制剂更低剂量的TNFα抑制剂可以实现有效的治疗。这很显著的进步，因为利用生物治疗药如TNFα抑制剂会导致病人易被机会感染。此外，已经建立的抗-TNFα疗法如依那西普具有增加的并发症，在药物从身体去除以前具有长期的“清出(wash-out)”期。与P2X₇拮抗剂的联合用药容许在不损害效果的基础上降低TNFα抑制剂的剂量，从而可以降低安全性考虑，并潜在地容许抗-TNFα疗法适用于到目前为止还认为是不适于使用的患者群体。

在优选的本发明的实施方案中，第二种活性成分为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂依那西普，并且为P2X₇受体拮抗剂的第一种活性成分选自

2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

或任何一种的可药用盐或溶剂合物。

该实施方案的产品可具体地用于降低或减轻由炎性疾病尤其是类风湿性关节炎引起的疼痛。

第一和第二种活性成分可同时给药(不是以混合物的形式)、依次或分开给药以治疗炎性疾病。依次给药意味着第一和第二种活性成分以任何顺序给药，一种在另一种之后立即给药。如果分开给药，仍然具有需要的效果。

第一和第二种活性成分便利地经口服或胃肠外给药(例如静脉内、皮下、肌肉内、关节内或吸入)，利用常规的全身剂型，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、水性或油性溶液或悬浮液、乳剂和无菌注射水性或油性溶液或悬浮液。这些剂型通常包括一或多种药用成分，其可选自例如佐剂、载体、粘合剂、润滑剂、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、乳化剂、粘度调节剂、表面活性剂、防腐剂、调味剂和着色剂。本领域的普通技术人员将意识到，给药活性成分的最恰当的方法取决于许多因素。但是，通常，优选口服给药第一种活性成分，而优选皮下给药第二种活性成分。

对于上述治疗用途，给药的剂量当然地随使用的第一和第二种活性成分、给药方式、期望的治疗以及针对的疾病或病症而改变。但是，通常当第一和第二种活性成分联合使用的总的剂量范围为10～2000毫克(mg)，尤其是10、20、30、40、50、100、150、200或300～1800、1500、1200、1000、800、600、500或400mg的时候，将得到满意的结果。

本发明的药物产品或试剂盒可以分开的剂量进行给药。当以分开的剂量进行给药的时候，第一和第二种活性成分可以不同于另一种的给药频率给药。但是，通常，活性成分的每一种的给药频率将独立地在每7天1剂～一天4剂。

在本发明的实施方案中，第一种活性成分在药物产品或试剂盒中的剂量范围为5～1000mg，优选20、50、100或200，至800、600、500或400mg/天，该剂量可以每天1至4次的分剂量给药，优选每天一次或两次；而第二种活性成分的剂量范围为1至100mg，优选5、10或20～80，50或40mg，该剂量可以每7天一剂至每天一剂的给药频率进行给药。当第一种活性成分经口服或吸入给药并且第二种活性成分经皮下注射给药的时候，可具体地使用该实施方案的给药途径。当第二种活性成分为依那西普的时候，可具体地使用第二种活性成分的皮下给药以及该实施方案的给药方案。

本发明还提供了根据本发明的药物产品或试剂盒在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

另外，本发明提供了一种治疗炎性疾病的方法，所述的方法包括对需要的病人同时、依次或分开给药：

(a)(治疗有效)剂量的第一种活性成分，其为P2X₇受体拮抗剂，且P2X₇受体拮抗剂为金刚烷基衍生物；以及

(b)(治疗有效)剂量的第二种活性成分，其为肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制剂。

在本说明书的上下文中，术语＂治疗＂也包括＂预防＂，除非有相反的说明。术语＂治疗的＂以及＂治疗地＂也应该类似地理解。

预期预防尤其与以前有所述疾病或病症的发作或认为处于患所述疾病或病症的风险中的人的治疗有关。处于发展具体疾病或病症的风险的人通常包括那些具有疾病或病症家族史的人，或经遗传检测或筛选已经确定尤其易发展疾病或病症的人。

本发明还涉及用于治疗下述疾病之一的三联疗法：类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松(症)、牛皮癣、炎性肠病、COPD、哮喘、过敏性鼻炎或癌症或神经退行性疾病如多发性硬化、阿耳茨海默(氏)病或中风。

为了治疗类风湿性关节炎，本发明的药物产品或试剂盒可与“生物药物”如IL-1受体拮抗剂(如阿那白滞素)和IL-1trap、IL-18受体、抗-IL-6Ab、抗-CD20Ab、抗-IL-15Ab和CTLA4Ig联合用药。

用于与本发明的药物产品或试剂盒联合用药的合适的药物包括标准的非甾体消炎药(下文中为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林。环氧合酶抑制性氧化氮供体(CINOD’s)和“疾病改善剂(disease modifying agents，DMARDs)”如环孢霉素A、来氟米特；环索奈德；羟氯喹、d-青霉胺、金诺芬或其它肠胃外或口服金制剂也可使用。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与以下药剂的联合用药：白细胞三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，选自弃白通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；雅培-79175(Abbott-79175)；雅培-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃类化合物如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与白细胞三烯LTB₄、LTC₄、LTD₄和LTE₄的受体拮抗剂的联合用药，该受体拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮类化合物如L-65 1,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亚胺酰胺类如BIIL 284/260；和例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与PDE4抑制剂包括同工型PDE4D抑制剂的联用。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与抗组胺H₁受体拮抗剂的联用，如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与胃保护H₂受体拮抗剂或质子泵抑制剂(如奥美拉唑)的联用。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与α-1/α-2肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感神经药的联合用药，所述药剂例如是环己丙甲胺、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉和盐酸乙基去甲肾上腺素。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与抗胆碱能药物的联合用药，所述抗胆碱能药物如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平和替仑西平。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒以及甲基黄嘌呤(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱、色甘酸钠或毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂的联合用药。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与趋化因子受体功能调节剂如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11的拮抗剂(针对C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5的拮抗剂(针对C-X-C家族)和CX₃CR1的拮抗剂(针对C-X₃-C家族)的联合用药。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与胰岛素样生长因子I(IGF-1)模拟物的联合用药。

本发明还进一步涉及本发明的药物产品和试剂盒与下列药物的联合用药：(a)纤维蛋白溶酶抑制剂；(b)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(c)白细胞介素转换酶(ICE)抑制剂；(d)IMPDH抑制剂；(e)黏附分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(f)cathepsins；(g)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(h)激肽-B₁-和B₂-受体拮抗剂；(i)抗痛风药物如秋水仙碱；(j)黄嘌呤氧化酶抑制剂如别嘌醇；(k)排尿酸剂如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(l)生长激素促分泌剂；(m)转化生长因子(TGFβ)；(n)血小板衍生生长因子(PDGF)；(o)成纤维细胞生长因子如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(p)粒细胞巨噬细集落刺激因子(GM-CSF)；(q)辣椒辣素软膏；(r)速激肽NK₁和NK₃受体拮抗剂选自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；以及(s)弹性酶抑制剂选自UT-77和ZD-0892；(t)诱发性一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(u)TH2细胞表达的化学引诱物受体-类似分子(如CRTH2拮抗剂)。

本发明的药物产品或试剂盒也可与用于治疗骨关节炎的现有的治疗剂联合用药。可以联合用药的合适的药物包括标准的非甾体消炎药(下文中为NSAID′s)如吡罗昔康、双氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬、灭酸类如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮如保泰松、水杨酸酯如阿司匹林；诱发性一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)以及环氧合酶抑制性氧化氮供体(CINOD’s)镇痛药(如paracetamol和曲蚂多)，以及软骨节制药(cartilage sparing agent)如双醋瑞因、doxycyline以及氨基葡萄糖，以及透明质酸类如海尔根以及synvisc。

本发明的药物产品或试剂盒也可与用于治疗炎性肠病(溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)的现有的治疗剂联合用药。可用的合适的药物包括5-氨基-水杨酸盐、硫嘌呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。

本发明的药物产品或试剂盒也可与现有的治疗癌症的药物联合用药使用，如内皮他丁和血管他丁或细胞毒性药物如多柔比星、柔红霉素、顺铂、依托泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇以及法尼基转移酶抑制剂、VegF抑制剂，以及抗代谢物如抗肿瘤药，尤其是抗有丝分裂剂包括长春花生物碱类，如长春新碱、长春碱。

本发明的药物产品或试剂盒也可与抗病毒用药如奈非那韦、AZT、阿昔洛维以及泛西洛维，以及防腐化合物如Valant联合用药。

本发明的药物产品或试剂盒也可与心血管药物如钙通道阻滞剂、降脂药物如贝特类、β-肾上腺素受体阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；以及血小板聚集抑制剂联合用药。

本发明的药物产品或试剂盒也可与CNS药物如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森症药(如司来吉兰、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰、comp抑制剂如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂、多巴胺重吸收抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶的抑制剂)、和抗阿耳茨海默症药如多奈哌齐、他克林、丙戊茶碱或美曲磷酯联合用药。

本发明的药物产品或试剂盒也也可与骨质疏松症药物，如雷洛昔芬、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制剂如FK-506、雷怕霉素、环孢霉素A和硫唑嘌呤联合用药。

参考下述示例性实施例，本发明将变得更为清楚。

在实施例中使用下述P2X₇拮抗剂：

1.N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐

P2X₇拮抗剂1.(N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐)制备如下：

a)3-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-7-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷

用45分钟将草酰氯(9.6ml)的二氯甲烷溶液(30ml)加入至冰冷的包含DMF(0.1ml)的4-甲基-3-硝基-苯甲酸(10.0g)的二氨甲烷(320ml)中，将反应混合物在室温下搅拌1小时然后真空浓缩。将酰氯溶解在THF(320ml)中并在冰浴上冷却，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(38ml)，然后滴加3-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷，二盐酸盐(16.0g)(如WO 01/028992中制备)。将反应搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(600ml)稀释并用水(2x200ml)和饱和的碳酸氢钠(aq)(3 x 150ml)洗涤，然后干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩以得到小标题化合物(18.5g)。

m/z＝382

b)3-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)-7-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬烷

在70℃，用15分钟，将还原的铁粉(7.9g)加入至搅拌的步骤a)的产物(18.0g)和氯化铵(7.5g)在乙醇/水(3:1，320ml)中的溶液中。将反应混合物加热回流2小时然后过滤并真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(400ml)中，用水洗涤(2x150ml)，然后将有机相干燥(MgSO₄)并真空浓缩得到小标题化合物(14.5g)。

m/z＝352

c)N-[2-甲基-5-[[7-(苯基甲基)-9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基]羰基]苯基]-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-乙酰胺

利用步骤a)的方法利用1-金刚烷乙酸以及步骤b)的产物进行制备。重结晶(乙酸乙酯)得到小标题化合物。

m/z 528

d)N-[2-甲基-5-(9-氧杂-3，7-二氮杂二环[3.3.1]壬-3-基羰基)苯基]-三环[3.3.1.1^3，7]癸烷-1-乙酰胺，盐酸盐

将4M HCl的1，4-二噁烷溶液(8ml)加入到步骤c)的产物(13.0g)的乙酸乙酯溶液(300ml)中。过滤分离出形成的沉淀，然后悬浮在乙醇(300ml)中并加入5％钯炭(1.2g)。将反应混合物在3大气压力的氢气下搅拌36小时。在氮气气氛下加入甲醇，然后过滤去除催化剂并将滤液真空浓缩。重结晶(异丙醇：甲醇25:1，800ml)得到标题化合物(9.1g)。

m/z 438(M+H)⁺

δ_H(400MHz，d₆-DMSO，Me₄Si，90℃)9.06(1H，s)，7.64(1H，s)，7.25(1H，m)，7.19(1H，m)，4.15(2H，s)，3.96(2H，d，J14Hz)，3.35-3.23(6H，m)，2.26(3H，s)，2.14(2H，s)，1.96(3H，br s)，1.69-1.62(12H，m)。

实施例1

测定TNFα抑制剂/P2X₇拮抗剂联用(不加入P2X₇激动剂)效果的药理学分析

在EDTA血试管中，从健康人志愿者收集的血液制备人外周血单核细胞。单核细胞利用连续的梯度离心分离并洗涤以产生纯的细胞种群。然后将脂多糖(LPS)加入至在组织培养物中的细胞悬浮液中，并将其在37℃孵育4-12小时。然后将TNFα抑制剂和/或P2X₇拮抗剂或溶媒加入到细胞中。孵育后，将细胞上清液样品转移到96-孔板中以随后测量细胞因子和介质。细胞上清液中的炎性介质的形成利用针对细胞因子IL-1、IL-18、TNFα以及针对其他的介质包括PGE2、NO和基质金属蛋白酶(MMPs)的特异的ELISA分析进行测定。测定在下述条件下释放的介质水平：在P2X₇受体拮抗剂单独存在下或在单独TNFα抑制剂存在下或在P2X₇受体拮抗剂与TNFα抑制剂的联合用药存在。然后比较单独以及联用的拮抗剂/TNFα抑制剂的活性。与单独的P2X₇拮抗剂或TNFα抑制剂得到的活性的比较相比，P2X₇拮抗剂/TNFα抑制剂联合用药对单一介质(IL-1或TNFα)或对多种介质的抑制活性的统计学显著水平，为在治疗的疾病中增加活性的指标。

实施例2

测定TNFα抑制剂/P2X₇拮抗剂联用(加入P2X₇激动剂)效果的药理学分析

在EDTA血试管中，从健康人志愿者收集的血液制备人外周血单核细胞。单核细胞利用连续的梯度离心分离并洗涤以产生纯的细胞种群。然后将脂多糖(LPS)加入至在组织培养物中的细胞悬浮液中，并将其在37℃孵育412小时。然后加入测试混合物，然后加入P2X₇受体激动剂BzATP。测试混合物可包括作为对照的溶媒、P2X₇受体拮抗剂或P2X₇受体拮抗剂以及TNFα抑制剂的联合用药。孵育后，将细胞上清液样品转移到96-孔板中以随后测量细胞因子和介质。在细胞上清液中形成的炎性介质利用针对细胞因子IL-1、IL-18、TNFα以及针对其他的介质包括PGE2、NO和基质金属蛋白酶(MMPs)的特异的ELISA分析进行测定。测定在P2X₇受体拮抗剂单独存在下或在单独TNFα抑制剂存在下或在P2X₇受体拮抗剂与TNFα抑制剂的联合用药存在下释放的介质水平。然后比较单独P2X₇拮抗剂以及与TNFα抑制剂联用产生的效果。与单独的P2X₇拮抗剂得到的活性的比较相比，P2X₇拮抗剂/TNFα抑制剂联合用药对单一介质(IL-1或TNFα)或对多种介质的抑制活性的统计学显著水平，为在治疗的疾病中增加活性的指标。

实施例3

在大鼠链球菌细胞壁-诱导的关节炎中的TNFα抑制剂/P2X₇拮抗剂抗-炎性活性评价¹

在雌性Lewis大鼠的左踝上诱导链球菌细胞壁(SCW)-诱导的关节炎。通过关节内注射5μg(20μL溶液)SCW(Lee Laboratories)到左踝内使动物敏化。注射后3天评价踝肿胀，并排出未-反应动物(无明显踝肿胀的动物)。将反应的动物随机分配至测试组中。

在敏化21天后，通过静脉(iv)注射SCW(100μg的500μL盐水溶液)诱导关节炎。直至诱导6天后结束，每天观察动物并进行评价。将大鼠在锯屑上笼养并提供随意可取的食品以及饮水。

在该实施例中，P2X₇拮抗剂1，以30mg/kg(4mL/kg，bid)的剂量经口服给药。化合物配制成在1％(w/v)甲基纤维素的去离子水溶液中的悬浮液并以每天新鲜配制。诱导关节炎前一天开始给药并直至诱导后6天终止。诱导关节炎前一天开始并在诱导后第1、3和5天，经皮下给药(1mL/kg)依那西普(0.5mg/kg)。

利用游标卡尺从第-1天开始测量踝直径。利用von Frey细丝在第-1、1、3和5天评定机械阈值。对两只足的爪垫(footpad)上的踝区域以增加重量使用细丝。首次诱导缩回反应的细丝被认定为阈值。

对踝肿胀以及机械阈值的作用利用曲线下面积(AUC)基础计算，后者为与-1单天值的差值的总和。计算相互作用的大小以及方向，并利用ANOVA然后利用Dunnett’s test(SAS，8.01版本)对AUC数据进行数据分析。结果总结在下表中：

与关节炎溶媒对照相比，^*p<0.01，^**p<0.001，

^***相互作用评分显示大于加和作用的联合用药。

从上述结果可以看出，P2X₇拮抗剂1和依那西普的联合用药显示了积极的相互作用，产生了比基于它们单用预期显著大的机械阈值下降。两种药物联用对von Frey阈值具有积极的作用并且对踝肿胀的没有额外的有益作用，表明所述药物的这种联用对炎性关节疼痛具有意义深远的并且出人意料之外的积极作用。

1.实验步骤基于Carlson RP，Jacobsen PB的描述；‘Comparison ofadjuvant and streptococcal cell wall-induced arthritis in the rat’in Morgan DW，Marshall LA，editors；In Vivo Models of Inflammation.Basel：BirkhauserVerlag；1999.

Claims

1.一种药物产品，包括用于治疗中同时、依次或分开使用的联用的第一种活性成分的制剂以及第二种活性成分的制剂，第一种活性成分为P₂X₇受体拮抗剂，所述的P₂X₇受体拮抗剂为通式(XI)的化合物，并且第二种活性成分为肿瘤坏死因子α抑制剂，其中通式(XI)的化合物为下式的化合物

其中m表示1、2或3；

A^e表示C(O)NH或NHC(O)；

Y^e表示N或CH；

Z^e表示NR^2eR^3e；

或者R^2e和R^3e与其相连的氮原子一起形成包含1至2氮原子以及任选的氧原子的3-至9-员饱和的单-或二环杂环，所述的杂环能任选被一或多个选自羟基、卤素或C₁-C₆烷氧基的基团取代；

或可药用盐或其溶剂合物。

2.权利要求1的药物产品，其中P₂X₇受体拮抗剂为：

2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

或其任何一种的可药用盐或溶剂合物。

3.根据权利要求1或2的药物产品，其中第二种活性成分为能结合肿瘤坏死因子α的受体。

4.根据权利要求3的药物产品，其中第二种活性成分为依那西普。

5.根据权利要求1或2的产品，其中第二种活性成分为抗-肿瘤坏死因子α抗体。

6.根据权利要求5的产品，其中第二种活性成分选自英夫利昔单抗和阿达木单抗。

7.一种试剂盒，包括第一种活性成分的制剂、第二种活性成分的制剂以及用于对需要的病人同时、依次或分开给药所述制剂的说明，第一种活性成分为P₂X₇受体拮抗剂，所述的P₂X₇受体拮抗剂为权利要求1中所定义的式(XI)化合物，第二种活性成分为肿瘤坏死因子α抑制剂。

8.根据权利要求7的试剂盒，其中P₂X₇受体拮抗剂为：

2-氯-5-哌嗪-1-基甲基-N-(三环[3.3.1.1]癸-1-基甲基)-苯甲酰胺，

或其任何一种的可药用盐或溶剂合物。

9.根据权利要求7或8的试剂盒，其中第二种活性成分为能结合肿瘤坏死因子α的受体。

10.根据权利要求9的试剂盒，其中第二种活性成分为依那西普。

11.根据权利要求7或8的试剂盒，其中第二种活性成分为抗-肿瘤坏死因子α抗体。

12.根据权利要求11的试剂盒，其中第二种活性成分选自英夫利昔单抗和阿达木单抗。

13.前述权利要求1-6中任一项的药物产品在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中炎性疾病为类风湿性关节炎。

15.前述权利要求7-12中任一项的试剂盒在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。

16.根据权利要求15的用途，其中炎性疾病为类风湿性关节炎。