UA82095C2

UA82095C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ПРОДУКТ, ЩО МІСТИТЬ АНТАГОНІСТ РЕЦЕПТОРА P2X7 ТА ФАКТОР α НЕКРОЗУ ПУХЛИН, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ЗАПАЛЬНОГО РОЗЛАДУ

Info

Publication number: UA82095C2
Application number: UAA200510475A
Authority: UA
Inventors: Найджел Ботон-Смит
Original assignee: Астразенека Аб
Priority date: 2003-05-29
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2008-03-11
Also published as: CN100502947C; ZA200509672B; GB0312321D0; CN1795011A

Abstract

Згідно з винаходом запропоновано фармацевтичний продукт або композицію, яка містить перший активний інгредієнт - антагоніст рецептора Р2Х, де антагоніст рецептора Р2Х- похідне адамантилу, та другий активний інгредієнт - інгібітор факторанекрозу пухлин (TNF), для застосування у лікуванні запальних розладів.

Description

Опис винаходу

Представлений винахід стосується комбінації фармацевтично активної речовини для застосування у 2 лікуванні запальних станів/розладів, особливо ревматоїдного артриту.

Хронічні запальні розлади, як-то ревматоїдний артрит, є полігенними, багатоскладовими та охоплюють множинні запальні та імунні механізми. Лікування цих розладів значною мірою є емпіричним з розмаїтістю терапевтичних засобів, застосованих із поганим розумінням залучених механізмів. Останнє дослідження підказує, що два запальні медіатори, цитокіни І-1 та ТМЕапрсра (ТМЕо), можуть грати ключові ролі у запальному процесі у ревматоїдному артриті.

Було б бажано розробити нові фармацевтичні засоби для застосування у лікуванні запальних станів/розладів.

Згідно з представленим винаходом, запропоновано фармацевтичний продукт, який містить у комбінації препарат першого активного інгредієнту, котрий є антагоністом рецептору Р2Х;, де антагоніст рецептору Р2Х»; - похідне адамантилу, та препарат другого активного інгредієнту, котрий є інгібітором фактору А некрозу пухлин (ТМЕо), для одночасного, послідовного або роздільного застосування у лікуванні.

У наступному аспекті винахід стосується комплекту, який містить препарат першого активного інгредієнту - антагоністу рецептору Р2Х»)7, де антагоніст рецептору Р2Х, - похідне адамантилу, препарат другого активного інгредієнту - інгібітору фактору А некрозу пухлин (ТМЕо) та інструкції для одночасного, послідовного або 720 роздільного застосування препаратів до пацієнта, що цього потребує.

Рецептор Р2Х, (раніше відомий як рецептор Р27) - керований лігандом іонний канал, який присутній у різноманітних типах клітин, переважно тих, про які відомо, що вони залучені у запальний/мунний процес, особливо, макрофагах, тучних клітинах та лімфоцитах (ТТ та В). Відомо, що активація рецептору Р2Х 7 сч ря позаклітинними нуклеотидами, особливо аденозинт-рифосфатом, серед іншого веде до виділення інтерлейкіну-1 р (1--1р). Го)

Антагоніст рецептору Р2Х, є сполукою або іншою речовиною, що здатна до попередження або повної, або часткової активації рецептору Р2Х».

Способи дослідження антагонізму рецептора Р2Х 7 відомі у рівні техніки, наприклад, із (МО 01/42194), ю зо котрий описує дослідження, базовані на спостереженні, що коли рецептор Р2Х7 активують, застосовуючи агоніст рецептору у присутності етидій броміду (флуоресцентний зонд ДНК), спостерігають збільшення флуоресценції Ф» внутрішньоклітинного ДНК-зв'язаного етидій броміду, коли. Відтак, збільшення флуоресценції можна о застосовувати як вимір активації рецептору Р2Х 7, та тим кількісно визначити дію сполуки або речовини на рецептор Р2Х». се

У МО 01/421941) дослідження проводили з використанням 96б-коміркового мікротитрувального планшету з со плоским дном та заповненням комірок 250мкл розчину тесту, який містить 200мкл суспензії клітин ТМЕ-1 (2.5х105 клітини/мл), що містить 107М етидій броміду, 25мкл розчину буферу з високим вмістом калією, що містить 107

М бензоїлбензоїл аденозин-трифосфату (ББАТФ, відомий агоніст рецептору Р2Х)7) та 25мкл буферного розчину з високим вмістом калією, що містить З3х107 М тест-сполуки. Планшет закривали пластиковим листом, « інкубували при 372С одну годину. Тоді планшет зчитували флуоресцентним планшетним зчитувачем пт) с Регкіп-ЕІтег, збудження 52Онм, емісія 595нм, ширина щілин: Збудж. 15нм, Еміс. 2онм. Для порівняння у тесті а застосовують окремо, як контроль, ББАТФ (агоніст рецептору Р2Х 7) та піридоксаль 5-фосфат (антагоніст "» рецептору Р2Х)7). З отриманих даних розраховано число ріКео для тест-сполуки. Це число представляє негативний логарифм концентрації тест-сполуки, необхідної для зменшення активності агоністу ББАТФ на 50965.

Значення ріКьо більше ніж 5.5 звичайно, є ознакою антагоністу. (ее) Приклади антагоністів рецептору Р2Х;, які можна застосовувати згідно з представленим винаходом, охоплюють сполуки, описані у (МО 00/61569, МО 01/42194, МО 01/44170 та МО 03/41707), повний уміст котрих о охоплено тут посиланнями. ав | Більш конкретно, у першому втіленні представленого винаходу антагоніст рецептору Р2Х.- сполука формули

Ф (СЯ - да А (л

Ф) їв в" юю я 60 д'є (г де т дорівнює 1, 2 або 3; 65 кожний 2 незалежно представляє атом гідрогену або галогену;

Аг представляє С(О)МН або МНСсс);

Аг? представляє групу й м ; хх

За а о я це з

Хе представляє зв'язок, атом оксигену або групу СО, (СН 52)4-6, СНе, (СНо)--6О, О(СН»)4-в, О(СН»)».вО,

О(СНО)»зО(СНо)М-, СОН), (СН) зО(СНо)3, (СНо)зО(СНо)»зО, МА, (СНОМ, МмА(СН) в, (СН2)узМмА ЗАСН). в, О(СНо)р ема, О(СНо)»зМА(СН») 3, (СН) ЗМ аСН)» зо, МАРаСН» во, мА за(СсНО)»зОо(СН2)ї 3, СОМАРа, МАбасо, 5(0), 8(О)0СН», СНоВ(О)», 502МА 2 або МАРа80»5. п дорівнює 0, 1 або 2;

ЕК" представляє атом гідрогену або С..в6 алкіл; один із К72 і ва представляє галоген, ціано, нітро, аміно, гідроксил, або їх вибрано з групи: () С--Св алкіл,ї СМ як варіант, заміщений, принаймні, одним С з3-Се циклоалкілом, (ії) Сз-Свд циклоалкіл, (ії) Сі.Св алкілоксил, як о варіант, заміщений, принаймні, одним Сз-Се циклоалкілом та (ім) Сз--Ся циклоалкілоксил, кожна з цих груп, як варіант, заміщена одним або більше атомами флуору, а інший з Ка і За представляє атом гідрогену або галогену; вла представляє 3- - 9-ч-ленну насичену або ненасичену аліфатичну гетероциклічну кільцеву систему, що юю містить один або два атоми нітрогену та, як варіант, атом оксигену, гетероциклічну кільцеву систему, як б варіант, заміщено одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: флуор, гідроксил, карбоксил, ціано. Сі-Св алкіл, С4.Св гідрокси-алкіл, -чК Зав а, (СНО) Мав та «СОМ ав "8, о або Ка представляє 3- - 8--ленну насичену карбоциклічну кільцеву систему, заміщену одним або більше сі замісниками, незалежно вибраними із групи: -Мв авта, (СНо)МАезав'а та -СОМЕЗава, кільцева система, як со варіант, крім того заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними із групи: флуор, гідроксил та Сі.Св алкіл; г-1,2,3,4, 5 або 6; ва представляє атом гідрогену або С.-Св алкіл або Са-Св циклоалкіл; « ба та Ка кожен незалежно представляють атом гідрогену або С. Св алкіл, Со-Св гідроксиалкіл або Сз3-Св ш-в с циклоалкіл, або ба та В/а разом з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, утворюють 3- - 8--ленне ц насичене гетероциклічне кільце; ,» за умови, що а) коли А? представляє С(О)МН, а Б 72 представляє незаміщену 3- - 8--ленну насичену аліфатичну гетероциклічну кільцеву систему, що містить один атом нітрогену, тоді Х2 не є зв'язком, та со (Б) коли А? представляє С(О)МН, а Ха представляє групу (СН 2)4.6 або Ф(СН»).4 в, тоді К72 не представляє ко незаміщений імідазоліл, незаміщений морфолініл, незаміще-ний піперидиніл або незаміщений піролідиніл, та (с) коли А? представляє МНС(О), а В 72 представляє незаміщену 3- - 8--ленну насичену аліфатичну о 50 гетероциклічну кільцеву систему, що містить один атом нітрогену, тоді Х? не є зв'язком, та (се) (4) коли А? представляє МНС(О), а Х? представляє О(СН»). в, МН(СН»)..6 або ЗСН», тоді К72 не представляє сл незаміщений 1-піперидиніл або незаміщений 1-піролідиніл та (е) коли А? представляє МНСс(О), а Х представляє О(СН2)» ЗМН(СН»), тоді К72 не представляє імідазоліл; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

Сполуки формули (І) описано у УМО 00/61569.

У другому втіленні представленого винаходу антагоніст Р2ХУ-рецептору - сполука формули

Ф) ко 60 б5 нрідшвіш | в! (В де 0? представляє СН» або СНоСН»;

ЕР представляє С(ООМН або МНСс(С); 2"? та ЕР, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або галогену, або аміно, нітро, С-.Сев алкіл або трифлуорметил;

ВЗ? представляє групу формули ль Б» см 2 ух ; В о

Оу,

Х? представляє оксиген або сульфур, або групу МН, ЗО або 505; Іо)

У? представляє оксиген або сульфур, або групу МАЕ "2, 80 або 50»; б 75 представляє групу -ОН, -ЗН, -СО оН, Сі. Св алкоксил, Сі. Св алкілтіо, Сі. Св алкілсульфініл, Сі. Св алкілсульфоніл, -МЕбев"», -С(О)МАЗРАЗЬ, імідазоліл, 1-метилімідазоліл, -М(Б95)32(03)-Сі Св алкіл, Сі.Св і- алкілкарбонілокси, Сі.Св алкоксикарбонілокси, -ОС(О)МА в, -ОоСснНоОС(ОВ"?, -ОСНоОС(ООВ"? або СМ -ов(ФфОосНноОК ов; со

В? представляє Со-Св алкіл;

Ве представляє С. Св алкіл; вв, ве, ВВ, ве, ов, 2 | ВЗ, кожний незалежно, представляють атом гідрогену, або С..Св алкіл, як « варіант, заміщений, принаймні, одним гідроксилом; еще представляє атом гідрогену, або С .4.Се алкіл, як варіант, заміщений, принаймні, одним замісником, - с незалежно вибраним із групи: гідроксил та Сі. Св алкоксил; та

ВВ вв | 'бв кожний незалежно, представляють Сі. Сб алкіл; за умови, що (ї) коли ЕР? представляє МНС(О), в» п

Х? представляє О, 5 або МН, а У? представляє О, тоді 7? представляє -МЕ УРЕ? де БУ? представляє атом гідрогену, а ее представляє або атом гідрогену, або С. Се алкіл, заміщений, принаймні, одною гідроксильною групою, та (ії) коли Е? представляє МНС(О), Х? представляє О, 5 або МН, У? представляє МН, а ВР? представляє (ог)

СНоСН», тоді 75 не представляє -ОН або імідазолілу; де або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. о Сполуки формули (ІЇ) описані у УМО 01/42194.

У третьому втіленні представленого винаходу антагоніст Р2ХУ-рецептору - сполука формули се) «(пл (Ф) ко бо б5 де З г . щі д А І де ОО представляє СН» або СНЬСН»;

ЕС представляє С(О)МН або МНС(О);

Вс та В2С, кожний незалежно, представляють гідроген, галоген, амін, нітро, Сі.Св алкіл або трифлуорметил, але Всі 22 не можуть обидва одночасно представляти гідроген; сч

Вс представляє групу формули о йа Бо

Х Іо) ї ( у у; б»

Вс представляє С. Св алкіл; («в»)

Хопредставляє оксиген або сульфур, або групу МА 72, 50 або 50»; сі до представляє гідроген, або до представляє С..Свалкіл або Со-Се алкеніл, кожний з котрих може бути, як варіант, заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: галоген, гідроксил, (ді)- Сі. Св-алкіламіно, со -у5.р бе с . "» | і і та 5- або б-ч-ленне гетероароматичне кільце, як містить від 1 до 4 гетероатомів, незалежно вибраних із групи: со нітроген, оксиген та сульфур, це гетероароматичне кільце може само бути, як варіант, заміщеним, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: галоген, гідроксил та С.і.Св алкіл; ко У представляє оксиген або сульфур, або групу МН, 5О або 50»; о 29С представляє групу -К 7272, де В/- представляє Со-Св алкіл, та 77 представляє -ОН, -СО2Н, -МА Зоре, 50. -С(О)МА еВ 112 або -ЩВК122)С(0)- С). Св алкіл, та, у випадку, де 7 представляє оксиген або сульфур, або групу і-й МН, вс крім того представляє гідроген, С 4.Св алкіл, Сі.Св алкіл карбоніл, Сі.Се алкоксикарбоніл, «(пл -к(Оо)ме едее, «СНооСс(О)В бе, -СНоОС(ОЮВ 7172 або -С(00ОСНоОК Ве; вс, вес, рос, де та В 2с, кожний незалежно, представляють атом гідрогену або Ст-Сб алкіл; зе представляє гідроген, Сз-Св циклоалкіл, Сз-Св циклоалкілметил або в'зе представляє С..Св алкіл, як варіант, заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: гідроксил та Сі Свалкоксил; і

ГФ) Ве, де, дб, де та 82 кожний незалежно, представляють С..Св алкіл;

Ф за умови, якщо Е?9 - С(О)МН, Хо- О, МН або МЩ(СС.. Св алкіл), тоді Вс не є атомом гідрогену або незаміщеним

Сі.Св алкілом; 60 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

Кращими сполуками формули (ІМ) є ті, де КОС представляє, як варіант, заміщений С 4.Сбв алкіл, кращий замісник -У9в6бс, Коли Ос - заміщено 5- або б-членним гетероароматичним кільцем, яке містить від 1 до 4 гетероатомів, тоді краща кількість гетероатомів у кільці не перевищує 2.

Сполуки формули (ІМ) описані у УМО 01/44170. 65 У четвертому втіленні представленого винаходу антагоніст Р2ХУ-рецептору - сполука формули

(сні: А -АР ч

НЯ де т дорівнює 1, 2 або 3; кожний ВЗ незалежно представляє атом гідрогену або галогену;

АЗ представляє С(О)МН або МНС(С);

Аг представляє групу

В де за ій ща д' А я о ос зи От

Ше; -- їй 30 . б» ве в в Ф с

ШИ (У СПІВ аю во один із ВЗ та Ва представляє галоген, нітро, амін, гідроксил, або їх вибрано із групи: (ї) С..Се алкіл, як « варіант, заміщений, принаймні, одним галогеном, (її) Сз-Св циклоалкіл, (ії) СіСв алкоксил, як варіант, заміщений, принаймні, одним галогеном та (їм) Сз-Св циклоалкілоксил, а інший з КУ ії КЗЗ представляє гідроген /- с або галоген; "з ВЗ представляє групу п і со Х М (ав) п " й ХХ: (се) сл ХУ представляє оксиген або сульфур, або групу »М-В89; п дорівнює 0 або 1; да представляє С 4.Сьв алкіл, котрий може бути, як варіант, заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: гідроксил, галоген та Сі Се алкоксил;

Вб та В'Я, кожний незалежно, представляють атом гідрогену, С 4.Св алкіл (як варіант, заміщений,

Ф, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: гідроксил, галоген, Сі..Св алкоксил та (ді)-Сі.С. алкіламін

КкЗз (сам, як варіант, заміщений, принаймні, одним гідроксилом)), або

С3-Св циклоалкіл (як варіант, заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: гідроксил, 60 галоген та Сі. Се алкоксил); і в представляє атом гідрогену або С 4 Св алкіл, котрий може бути, як варіант, заміщений, принаймні, одним замісником, вибраним із групи: гідроксил, галоген та С. Св алкоксил; за умови: (а) якщо п-0, тоді АУ - МНСс(О) та бо (Б) коли п-1, ХУ - оксиген та АУ - СІОУМН, тоді 299 та КЗ не представляють одночасно атом гідрогену, або не представляють одночасно незаміщений С. Свалкіл, або коли один з воза та ва представляє атом гідрогену, тоді інший з КЗ та КЗ не представляє незаміщений Сі. Св алкіл; і (с) коли п-1, ХУ - оксиген, сульфур або »МН, а АЗ - МНССО), тоді Е99 та КЗ не представляють одночасно атом 2 гідрогену або не представляють одночасно незаміщений С. Св алкіл, або коли один із а та КЗ представляє атом гідрогену, тоді інший з оба та ВЗ не представляють незаміщений С... Се алкіл або -«СНЬСНоОН; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

Сполуки формули (МІ) описані у УМО 03/41707. 16 У наступному аспекті представленого винаходу антагоніст Р2Х7 рецептору - сполука формули - мідні. х в сп) У м д" с о (ХІ) Фю де т дорівнює 1, 2 або 3; б

Аг представляє С(О)МН або МНСс(О);

Ууе представляє М або СН; о

Х" представляє зв'язок, СО, (СН2)1-в6; О(СН»2) 1-6; (СН2)1-6МН(СН2) 6 (СН2)ї-6О(СН»2) 6; МН(СН»2) 4-6; с 72 представляє МЕ Уе; со д'є представляє галоген, ціано, нітро, аміно, гідроксил, С4.Се алкіл або С3-Св ци-клоалкіл, котрий алкіл або циклоалкіл може бути, як варіант, заміщений одним або більше атомом флуору; ге та Кг, кожний незалежно, представляють атом гідрогену, С..Св алкіл або Сз-Св циклоалкіл, цей алкіл або циклоалкіл може бути, як варіант, заміщений одним або більше групами, вибраними із групи: гідроксил, « 70 галоген або С.і.Сб алкоксил, - с або 2 та Ве разом із нітрогеном, до котрого вони приєднані, утворюють 3- - 9--ленне насичене моно- або ц біциклічне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 нітрогенів та, як варіант, атом оксигену, це ,» гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи: гідроксил, галоген або Сі.Сев алкоксил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. (ос) Сполуки формули (ХІ) можна отримувати хімічним шляхом відповідно або аналогічно описаному у цитованих з тут вище посиланнях.

М-(2-Метил-5-(9-окса-3,7-азабіциклої|3.3.1|нон-3-ілкарбоніл)феніл|-трициклої|3.3.1.1 З.Здекан-1 -ацетамід, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват будь-чого з цього.

Фармацевтично прийнятні солі охоплюють, де вони застосовні, кислотно-адитивні солі, отримані із 70 фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних кислот, як-то хлорид, бромід, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- або 4-метоксибензоат, 4-гідроксибензоат, п-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат. глюконат, трикарбалілат, гідроксинафталін-карбоксилат або олеат; та солі, отримані з фармацевтично прийнятних неорганічних та органічних основ. Солі, отримані з неорганічних основ, охоплюють солі алюмінію, амонію, кальцію, купруму, 72 феруму(І), феруму(І!), літію, магнію, мангану(І!), мангану(ІЇ), калію, натрію, цинку та бісмуту. кращими є солі амонію, кальцію, магнію, калію та натрію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних основ, охоплюють солі первинних, вторинних та третинних амінів, циклічних амінів, як-то аргініну, бетаїну, холіну та подібних. Приклади фармацевтично прийнятних сольватів охоплюють гідрати.

Приклади антагоністів рецептору Р2Х»), які можна застосовувати у представленому винаході охоплюють: 2-Хлор-5-(2-(2-гідрокси-етиламіно)-етиламіно|-метилІ-М-(трицикло|3.3.1.1 З.дец-1-ілметил)-бензамід, дигідрохлорид 2-Хлор-5-І3-КЗ-гідроксипропіл)аміно|пропіл|-М-(трициклої|3.3.1.1|дец-1-метил)-бензамід, гідрохлорид (К)-2-Хлор-5-І3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.7дец-1-ілметил)-бензамід, гідрохлорид с » 2-Хлор-5-Ц2-К2-гідроксіетил)аміно|етокси|метилі|-М-(трициклої|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)-бензамід, ацетатна (о) (111) сіль 2-Хлор-5-(3-(З-(метиламіно)пропокси|пропіл|-М-(трицикло!|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)бензамід, гідрохлорид 2-Хлор-5-|3-(3-гідрокси-пропіламіно)-пропокси|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.Пдец-1-ілметил)-бензамід, гідрохлорид юю 2-Хлор-5-(2-І3-гідроксипропіламіно)етиламіно)-М-(трициклої|3.3.1.1 З.Здец-1 -ілметил)-бензамід, ацетат (1:11) сіль Ф 2-Хлор-5-12-(3-гідроксипропілсульфоніл)етокси|-М-(трицикло!|3.3.1.1 З.Пдец-1 -ілметил)-бензамід о 2-Хлор-2-(2-((2-гідроксіетил)амін|іетокси|)етокси|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)-бензамід, гідрохлорид с 2-Хлор-5-Ц2-(2-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)етиліаміно)етилІаміно|-М-(трицикло!/3.3.1.1 57 3о |дец-1-ілметил)-бензамід (ге) 2-Хлор-5-піперазин-1 -іл метил-М-"трицикло!/3.3.1.197) дец-1 -ілметил)-бензамід, дигідрохлорид 2-Хлор-5-(4-піперидинілокси)-М-(трицикло|3.3.1.1 З.7дец-1-ілметил)-бензамід, гідрохлорид 2-Хлор-5-(2,5-діазабіцикло|2.2.1Ігепт-2-ілметил)-М-(трициклої|3.3.1.1 З.7дец-1-ілметил)-бензамід, гідрохлорид « 2-Хлор-5-(піперидин-4-ілсульфініл)-М-(трицикло|3.3.1.1 У ЛЗдец-1-ілметил)-бензамід з с 5-Хлор-2-ІЗ-(З-гідроксипропіл)амін|Іпропіл|-М-(трициклої|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)-4-піридинкарбоксамід, ц 2-Хлор-5-І3-((1)-2-гідрокси-1-метилетилі|аміно|пропілІ|-М-(трицикло|3.3.1.1 5.7 "» |дец-1-ілметил)-3-піридинкарбоксамід, 5-Хлор-2-(3-«етиламіно)пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)-4-піридинкарбоксамід, гідрохлорид 5-Хлор-2-І3-((2-гідроксіетил)аміно|пропіл|-М-(трицикпо|/3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)-4-піридинкарбоксамід, (ее) гідрохлорид т 5-Хлор-2-І3-І((25)-2-гідроксипропіліаміно|пропіл-М-(трицикпо(|3.3.1.1 З7дец-1-ілметил)-4-піридинкарбоксамід, дигідрохлорид та о М-(2-Метил-5-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілкарбоніл)феніл|-трициклоїЇ3.3.1.1 З.Пдекан-1 -ацетамід, «се 20 гідрохлорид.

Антагоніст рецептору Р2Х;, застосований у представленому винаході, здатний існувати у стереоізомерній «сл формі. Зрозуміло, що винахід охоплює усі геометричні та оптичні ізомери активного інгредієнту та їх суміші, охоплюючи рацемати. Таутомери та їх суміші також утворюють аспект представленого винаходу.

Другим активним інгредієнтом у продукті або комплекті представленого винаходу є інгібітор фактору о. 59 некрозу пухлин (ТМЕо). Інгібітор ТМЕо - сполука або інша речовина, що здатна інгібувати активність ТМЕо,

Ф! повністю, або частково. Детальний опис сполук або речовин, що можна застосовувати у представленому винаході як інгібітори ТМЕо, можна знайти, наприклад, у опублікованій Міжнародній заявці на (патент МоУУО о 98/05357|, повний зміст котрої охоплено тут посиланням. во У втіленні винаходу інгібітор фактору о. некрозу пухлин (ТМЕо) - молекула рецептору, здатна до зв'язування з ТМЕо. Такі молекули рецептору відомі у рівні техніки та детальний опис молекул рецептору , що можна застосовувати у представленому винаході, можна знайти, наприклад, на сторінках 32-35 у |МУО 98/053571.

Приклад молекул рецептору, що дає особливо хороші результати у представленому винаході - етанерцепт (Е(апегсер) (Ехреп Оріп. РІаптасоїйег. (2001) 2(7); 1137-1148). Етанерцепт - конденсований білок, що 65 складається із зовнішньоклітинної ліганд-зв'язуючої частини рецептору фактору некрозу пухлин людини, зв'язаної з Ес-ч-астиною ІДС людини. Його створено технологією рекомбінантної ДНК в експресийній системі клітин яєчнику китайського хом'яка (СНО). Вважають, що етанерцепт послабляє біологічну активність прозапального цитокіну - фактору некрозу пухлин (ТМЕ) зв'язуванням білку та блокуванням його взаємодії з

ТМЕ-рецепторами поверхні клітин. Етанерцепт продається Атдеп та М/уе(й РПпагптасеціїсаіз під торговою назвою "Енбрел'. Подальшим прикладом інгібітору ТМЕо, що є молекулою рецептору і який можна застосовувати згідно з представленим винаходом, - Пегсанерцепт, ПЕГілований розчинний рецептор інгібітору ТМЕРо ІАпй. КНеит. (2003) 48, 51211.

У ще одному втіленні винаходу, інгібітор фактору о некрозу пухлин (ТМЕо) - антитіло анти-ТМЕо. Приклади антитіла анти-ТМЕ згідно з представленим винаходом охоплюють монокпональні, химерні, олюднені, перепокриті 70 та рекомбінантні антитіла та їх фрагменти, що здатні інгібувати активність ТМЕо повністю або частково. Такі антитіла відомі у рівні техніки та описані, наприклад, на сторінках 13-32 у МО 98/05357. Специфічними прикладами антитіл анти-ТМЕо, які можна застосовувати у представленому винаході, є моноклональні антитіла

Інфліксимаб та Адалімамаб (02Е7). Інфліксимаб - химерне ІдСіК моноклональне антитіло скомпоноване з постійного регіону людини та змінного регіону миші та продається Сепіосог під торговою назвою "Ремікейд'.

Адалімамаб (02Е7) - рекомбінантне ІдсіІ моноклональне антитіло людини, отримане, застосовуючи технологію виявлення бактеріофагу, що дає антитіло з похідними від людини змінними регіонами важкого та легкого ланцюгів регіонів та незмінними регіонами ІдсС1:К людини. Адалімамаб (02Е7) продається Аррой

І арогаїогіез під торговою назвою "Хуміра. Подальший приклад фрагменту антитіла анти-ТМЕРо, що можна застосовувати згідно з представленим винаходом - СОР-870, ПЕГілований олюднений Фрагмент антитіла, що з високою спорідненістю приєднується до ТМЕ»о, ІСиг. Оріп. Іпмевіїд. Огидв, (2003) 4: 588-592.

У наступному втіленні винаходу інгібітор фактору о, некрозу пухлин. (ТМЕо) може зв'язувати рецептор ТМЕо, та охоплює антитіла проти рецептору ТМЕо.

Виявлено, що вибір активних інгредієнтів згідно з винаходом є вигідним тому, що він призводить до благотворної антизапальної дії, і таким чином, його можна застосовувати для лікування різних гострих та сч 29 хронічних запальних станів/розладів, як--о ревматоїдного артриту. Лікування запальних розладів може Ге) охоплювати зменшення набрякання та/або послаблення болю, асоційованого із станом. Доведено, що у цьому відношенні продукти представленого винаходу особливо кращі у зменшенні або послабленні болю, обумовленого запальними розладами, особливо ревматоїдним артритом.

Подальший переважний аспект представленого винаходу полягає у можливості ефективного лікування юю нижчими дозами інгібітору ТМЕо, ніж при застосуванні тільки інгібітору ТМЕо. Важливо, що застосування Ге»! біологічних терапевтичних засобів, як-то інгібіторів ТМЕ ж, може залишати здатність пацієнтів протистояти інфекціям. Крім того, встановлено, що анти-ТМЕ о, терапії, як--о Етанерцепт, мають додаткове ускладнення у о тому, що вони мають довгий період "вимивання" перед тим, як ліки видаляють із системи. Співзастосування з се антагоністом Р2Х7, що дозволяє знизити дозу інгібітору ТМЕо, без погіршання ефективності знижує вимоги до со цієї безпеки та потенціально дозволяє застосування анти-ТМЕ о-Терапії до популяцій пацієнтів, для яких їх застосування вважають неприйнятним.

У кращому втіленні представленого винаходу, другий активний інгредієнт - інгібітор фактору ос некрозу пухлин (ТМЕо) Етанерцепт та перший активний інгредієнт - антагоніст Р2Х,-рецептору вибрано із групи: « 2-Хлор-5-(2-(2-гідрокси-етиламіно)-етиламіно|-метилІ-М-(трицикло|3.3.1.1 З.дец-1-ілметил)-бензамід, - с 2-Хлор-5-І3-К(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл|-М-(трициклої|3.3.1.1|дец-1-ілметил)-бензамід, "» (2К)-2-Хлор-5-ІЗ3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|пропі|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.ЛПдец-1-ілметилі) «бензамід, " 2-Хлор-5-(2-(2-гідроксиетил)аміно|етокси|метилі-ї/-(трициклої|3.3.1.1 З.7дец-1-ілметил)-бензамід, 2-Хлор-5-(3-(З-(метиламіно)пропокси|пропіл|-М-(трицикло!|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)бензамід, со що 2-Хлор-5-(3-(3-гідрокси-пропіламіно)-пропокси|-М-(трицикло|3.3.1.1 З7дец-1-ілметил)-бензамід, 2-Хлор-5-(2-(3-гідроксипропіламіно)етиламіно|-М-(трицикло!|3.3.1.1 З.ЛЗдец-1-ілметил)-бензамід, ко 2-Хлор-5-(2-(3-гідроксипропілсульфоніл)етокси1|-М-(трициклої|3.3.1.1 2.7дец-1-ілметил)-бензамід, о 2-Хлор-5-(2-(2-((2-гідроксиетил)аміно|етокси|еетокси|-М-(трицикло!Ї3.3.1.1 З.7дец-1-ілметил)-бензамід, 2-Хлор-5-(Ц2-Ц2-(1-метил-1Н-імідазол)етиліамінІіетилІаміно|-М-(трицикло!/3.3.1.1 З.7Пдец-1-ілметил)-бензамід, і-й 2-Хлор-5-піперазин-1-ілметил-М-(трицикло|3.3.1.1)дец-1-ілметил)-бензамід, 37 сп 2-Хлор-5-(4-піперидинілокси)-М-(трицикло|3.3.1.1 Удец-1 -ілметил)-бензамід, 2-Хлор-5-(2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-ілметил)-М-(трициклоїЇ3.3.1.1|дец-1-ілметил)-бензамід, 2-Хлор-5-(піперидин-4-ілсульфініл)-М-(трицикло|3.3.1.1 З.Лдец-1-ілметил)-бензамід, 59 5-Хлор-2-І3-((З-гідроксипропіл)аміно|пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.7Пдец-1-ілметил)-4-піридинкарбоксамід,

М-(2-Метил-5-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілкарбоніл)фенілі|-трициклої|3.3.1.1 З.7Пдекан-1-ацетамід або фармацевтично прийнятна сіль або сольват будь-чого з цього. Зокрема, продукти цього втілення можна застосовувати для зменшення або послаблення болю, обумовленого запальними розладами, особливо 65 ревматоїдним артритом.

Перший та другий активні інгредієнти застосовують одночасно (інакше, ніж у суміші), послідовно або роздільно для лікування запальних станів. Послідовно - мають на увазі що перший та другий активні інгредієнти застосовують, у будь-якій послідовності, один безпосередньо після іншого. Вони ще мають потрібний ефект, якщо їх застосовують роздільно.

Перший та другий активні інгредієнти зручно застосовувати перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньосуглобово або інгаляцією), застосовуючи звичайні форми системного дозування, як-то таблетки, капсули, пілюлі, порошки, водні або олійні розчини або суспензії, емульсії та стерильні, придатні для ін'єкцій водні або олійні розчини або суспензії. Ці форми дозування звичайно охоплюють один або більше фармацевтично прийнятних інгредієнтів, котрі можна вибрати, наприклад, /о З адювантів, носіїв, зв'язувачих, лубрикантів, розріджувачів, стабілізаторів, буферувальних засобів, емульгаторів, регуляторів в'язкості, ПАР, консервантів, ароматизаторів та барвників. Фахівцям зрозуміло, що найбільш прийнятний спосіб застосування активних інгредієнтів залежить від ряду факторів. Однак, загалом пероральне застосування першого активного інгредієнту є кращим, при тому що кращим є підшкірне застосування другого активного інгредієнту.

Для вищезгаданого терапевтичного застосування дози повинні, безумовно, змінюватися із застосуванням першого та другого активного інгредієнтів, способом застосування, потрібним лікуванням та встановленим станом або розладом. Однак, загалом відповідні результати отримують, коли загальне комбіноване дозування першого та другого активних інгредієнтів - у межах від 10 до 2000 міліграмів (мг), особливо від 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200 або 300 до 1800,1500,1200,1000, 800, 600, 500 або 40Омг.

Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна застосовувати як поділені дози. При застосуванні поділеними дозами, перший та другий інгредієнти можна застосовувати з різною частотою. Однак узагалі, частота застосування кожного активного інгредієнту повинна незалежно бути у межах від одної дози кожні 7 діб до 4 доз на добу.

У втіленні представленого винаходу дозування першого активного інгредієнту у фармацевтичному продукті с або комплекті є у межах від 5 до 1000мг, переважно від 20, 50, 100, або 200, до 800, 600, 500 або 400мг на добу, цю щодобову дозу можна застосовувати як поділені дози від 1 до 4 разів на добу, переважно одноразово о або двічі на добу; а доза другого активного інгредієнту є у межах від 1 до 100Омг, переважно від 5, 10 або 20 - 80, 50 або 4Омг, ці дози застосовують з частотою у межах від одної дози кожні 7 діб до одної дози щодоби.

Режим дозування згідно з цим втіленням зокрема можна застосувати, коли перший активний інгредієнт ю зо доставляється перорально або інгаляцією, а другий активний інгредієнт застосовують підшкірною ін'єкцією.

Підшкірну ін'єкцію другого активного інгредієнту та режим дозування цього втілення особливо можна б» застосувати, коли другий активний інгредієнт -- Етанерцепт. о

Представлений винахід також стосується застосування фармацевтичного продукту або комплекту згідно з винаходом у виробництві медикаменту для лікування запального розладу. с

Також, представлений винахід стосується способу лікування запального розладу, котрий полягає у со одночасному, послідовному або роздільному застосуванні: (а) (терапевтично ефективної) дози першого активного інгредієнту, котрий є антагоністом Р2Х»7 -рецептору, цей антагоніст Р2Х-рецептору є похідним адамантилу; (Б) (терапевтично ефективної) дози другого активного інгредієнту, котрий є інгібітором фактору о некрозу « пухлин (ТМЕо), до пацієнта, що цього потребує. -о с У контексті представленого опису термін "лікування також охоплює "профілактику, якщо не встановлено й інше. Терміни "терапевтичний" та "терапевтично" витлумачують відповідно. и"? Профілактика, як передбачають, є, зокрема, підхожою для лікування персон, які потерпали раніше, або як вважають, мають підвищений ризик стосовно стану або розладу, про який іде мова. Персони з ризиком розвитку певного стану або розладу звичайно, охоплюють тих, які мають історію розвитку стану або розладу в сім'ї, або

Го! тих, кого ідентифіковано генетичним тестуванням або скринінгом як особливо чутливих до розвитку стану або розладу. де Винахід крім того, стосується потрійної комбінованої терапії для лікування будь-чого одного із групи: о ревматоїдний артрит, остеоартрит, остеопороз, псоріаз, запальні хвороби кишок, СОРО, астма, алергічний риніт або рак, або нейродегенеративні хвороби, як-то розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, або інсульт. со Для лікування ревматоїдного артриту фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна комбінувати з сл "біологічними засобами" як-то антагоністами рецептору 1-1 (наприклад, Анакінра) та блокатор 1-1, рецептор

Е1-18, анти-СО20 АБ, анти-СО20 АБ, анти-1ІЇ -15АБ та СТІ А4Ід.

Придатні засоби для застосування у комбінації з фармацевтичним продуктом або комплектом винаходу охоплюють стандартні нестероїдні антизапальні засоби (далі - МЗА!ІО) як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти як-то напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенаміно-ва

Ф) кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони як-то фенілбутазон, саліцилати як-то аспірин. Донори оксид ко азоту, що інгібують цикло-оксигсеназу (СЕМОБ"в), та "засоби модифікування хвороби" (ОМАКО) як-то циклоспорин А, лефлуномід; циклезонід; гідроксихлорохін, а-пеніциламін, ауранофін, також можна застосувати бо золото парентерально або перорально.

Представлений винахід крім того, стосується комбінації фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом з інгібітором біосинтезу лейкотриєну, інгібітором Бб-ліпоксигенази (5-10) або антагоністом активувального білку 5-ліпоксигенази (РГАР), вибраних із групи: зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; тепоксалін;

Арроц-79175; Аррой-85761; М-(5-заміщений)-тіофен-2-алкілсульфонаміди; 2,6б-ди-трет-бутилфенол гідразони; 65 метокситетрагідропірани, як-то Зенека 20-2138; сполука 5В-210661; сполуки піридиніл-заміщеної 2п-ціанонафталінові сполуки, як-то 1-739,010; 2-ціанохінолінові сполуки, як-то 1-746,530; індолові та хінолінові сполуки, як-то МК-591, МК-886 та ВАМ х1005.

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом з антагоністом рецептору для лейкотрієнів ТВ4, ІТС, 104 та І ТЕ4, вибраних із групи: фенотіазин-3-они, як-то 1-651,392; амідиносполуки, як-то СО5-25019с; бензоксаламіни, як-то онтазоласт; бензолкарбохімідаміди, як-то ВЕЇ 284/260; та сполуки, як-то зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, вер-лукаст (МК-679),

КОо-12525, Ко-245913, іралукаст (СОР45715А) та ВАУхХ7195.0

Представлений винахід крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом з інгібітором РОЕЯ4, охоплюючи інгібітори ізоформи РОЕ40. 70 Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом з антагоністами антигістамінового рецептору Ні охоплюючи цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, астемізол, азеластин та хлорфенірамін.

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом з антагоністом гастрозахисного рецептору Н» або інгібіторами протонних насосів (як-то омепразол).

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом із судинозвужувальним симпатоміметичним агентом аагоністу о4- та ор-адреноцептору, охоплюючи пропілгекседрин, фенілеприн, фенілпропаноламін, псевдоефед-рин, нафазолін гідрохлорид, оксиметазолін гідрохлорид, тетрагідрозолін гідрохлорид, ксилометазолін гідрохлорид та етилнорепінефрин гідрохлорид.

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом з антихолінергічними засобами, охоплюючи іпратропіум бромід; тіотропі-ум бромід; окситропіум бромід; пірензепін; а телензепін.

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом із метилксантинами, охоплюючи теофілін та амінофілін; натрій хромоглікат; або антагоніст мускаринового рецептору (М1, М2 та М3З). Га

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом із модуляторами функції рецептору хемокіну, як--о ССКІ, ССК2, ССК2А, ССК25, ССЗ, ССкКа, ССк5, СС, і) сССКк7, ССкКВ8, ССО, ССКІ1О та ССКІ1 (для сімейства С-С); СХСКІ, СХСКЗ, СХОСКА та СХОК5 (для сімейства

С-Х-С) та СХЗСКІ1 для сімейства С-Х3-С.

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разоміз міметиком інсуліноподібного фактору росту типу 1 (ІСЕ-1).

Представлений винахід, крім того, стосується фармацевтичного продукту або комплекту винаходу разом із Ф засобом, вибраним з групи: (а) інгібітори триптази; (Б) антагоністи активувального фактору тромбоциту (РАР); «з (с) інгібітори ферменту конверсії інтерлейкіну (ІСЕ); (4) інгібітори ІМРОН; (е) інгібітори злипання молекул, охоплюючи, антагоністи МІ А-4; (Її) катепсини; (г) інгібітори глюкоза-б-фосфатдегідрогенази; (й) антагоністи с рецептору кініну-В. та Во; (Ї)) засоби проти подагри, наприклад, колхіцин; (Ї) інгібітори ксантиноксидази, о наприклад, алопуринол; (К) урикозуричні засоби, наприклад, пробенецид, сульфінпіразон та бензбромарон; (І) засіб посилення секреції гормону росту; (т) фактор трансформування росту (ТОБ Д); (п) тромбоцит-похідний фактор росту (РОСЕ); (о) фактор росту фібробластів, наприклад, основний фактор росту фібробластів (ВЕС); (р) фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів (ЗМ-СЗЕ); (4) крем капсаїцину; (г) антагоністи « рецептору Тахікініну МК. та МК», вибрані із групи МКР-608С; 5В8-233412 (талнетант); та О-4418; та (в) щу с інгібітори еластази, вибрані із групи: ОТ-77 та 7270-0892 (Ю інгібітори індукованої оксидом азоту синтази а (МОБ) або (0) хемоатрактантна гомологічна рецептору молекула, експресована клітинами ТНІ2, (антагоністи "» СвтН).

Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичним засобами для лікування остеоартриту. Придатні засоби для застосування у комбінації охоплюють (ее) стандартні нестероїдні антизапальні засоби (нижче - М5ЗАЇІЮ), як-то піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, як-то напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, як-то мефенамінова кислота, о індометацин, суліндак, аразон, піразолон як-то фенілбутазон, саліцилати як-то аспірин, інгібітори індукованої ав | оксидом азоту синтази (інгібітори ЇІМО5) та циклооксигеназні анальгетики, що інгібують донори оксиду азоту (СІМОБ), (як-то парацетамол та трамадол), хрящзберігаючі засоби, як-то діацереїн, доксицилін та глюкозамін, шо та гіалуронові кислоти, як-то гіалган та синвіск. с Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації з існуючими терапевтичними засобами для лікування запальних хвороб кишковику (виразковий коліт та хвороба Крона).

Засоби, придатні для застосування, охоплюють 5-аміно-саліцилати, тіопурини, азатіоприн та б-мекапторурин.

Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації з антираковими засобами, як-то ендостатин та ангістатин, або цитотоксичними ліками, як-то адріаміцин, дауноміцин, іФ) цис-платин, етопосид, таксол, таксотер та інгібітори фарнезил-трансферази, інгібітори Меокт, та

Кз антиметаболітами, як-то антинеопластичні засоби, особливо антимітотичні лікию, охоплюючи алкалоїди вінка, як-то вінбластин та вінкристин. 60 Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації з антивірусними засобами, як-то Вірацепт, А7Т, ацикловір та фамцикловір, та антисептичними сполуками, як-то валант.

Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації з блокаторами кальцієвого каналу, ліпідозменшувальними засобами, як-то фібрати, бета-блокатори, інгібіторами Асе, антагоністами рецептору Ангіотензину-2 та інгібіторами агрегації тромбоцитів. 65 Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації із засобами для

ЦНС, як-то антиантидепресантами (як-то сертралін), ліками проти хвороби Паркінсона (як-то депреніл, 1-допа,

Рекуїп, Мірапекс, інгібіторами МАОВ, як-то селегін та расагілін, інгібіторами сотР, як-то тасмар, інгібіторами А-2, інгібіторами ресорбції допаміну, антагоністами ММОБА, агоністами нікотину, агоністами

Допаміну та інгібіторами нейрональної синтази нітроген-оксиду та ліків проти хвороби Альцгеймера, як-то Ддонепрезил, такрин, пропентофілін або метрифонат.

Фармацевтичний продукт або комплект винаходу можна також застосовувати у комбінації із засобами проти остеопорозу із групи: ролоксифен, дролоксифен, лазофоксифен або фосомакс та імуносупресантні засоби, як-то

ЕК-506, рамаміцин, циклоспорин та азатіоприн.

Фе с о с ій

Н. (2) о с со

Оксалілхлорид (9,бмл) у дихлорхметані (ЗОмл) додавали краплями протягом 45 хвилин до охолодженого - с льодом розчину 4-метил-З-нітро-бензойної кислоти (10.0г) у дихлорметані (320мл), що містить ДМФ (0,Тмл), ч» Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, тоді концентрували у ваккумі. " Хлоридну кислоту розчиняли у тетрагід-рофурані (320мл) та охолоджували у льодяній бані перед додаванням

М,М-діїізопропілетиламіну (Звмл) тоді додавали порціями 3-(фенілметил)-9-окса-3,7-азабіцикло|3.3.1|Інонан дигідрохлорид (16.0г) (отриманий, як описано у МУО 01/028992). Реакційну суміш перемішували протягом 18 о годин, тоді розбавляли етилацетатом (б0Омл) та промивали водою (2 х200мл) та насиченим натрій гідрогенкарбонатом (водним) (Зх5Омл), тоді сушили магній сульфатом, фільтрували та концентрували, що дало ко підзаголовну сполуку (18.5Гг). о - .) т/2 : 382 «сл в) 3-(3З-амін-4-метилбензоїл)-7-(фенілметил)-9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1 Інонан

Порошок відновленого заліза (7.9г) та амонію хлорид (7.5г) в етанол/воді (3:1, 320мл) при 7093 додавали протягом 15 хвилин при перемішуванні до розчину продукту етапу а) (18.0г). Реакційну суміш гріли до кипіння 29 під зворотним холодильником протягом 2 годин, тоді фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок переносили в етилацетат мл) промивали водою (2х15Омл), органічну фазу сушили магній сульфатом та

Отримано способом за етапом а), застосовуючи 1-адамантаноцтову кислоту та продукт етапу б).

Перекристалізація (етилацетат) дала підзаголовну сполуку. б5 пт/2528 4). М-(2-Метил-5-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілкарбоніл)фенілі|-трициклої|3.3.1.13.7)декан-1-ацетамід, гідрохлорид

АМ НОЇ у 1,4-діоксан (мл) додавали до розчину продукту етапу с) (13.0г) в етилацетаті (ЗООмл), Отриманий осад відокремлювали фільтруванням, тоді суспендували у етанолі (ЗООмл) та додавали 395 паладій на вугіллі (1,2г). Реакційну суміш перемішували під тиском водню З атмосфери протягом 36 годин. Додавали метанол під атмосферою азоту, тоді видаляли каталізатор фільтруванням та фільтрат концентрували у вакуумі. 70 Перекристалізація (ізопропанол: метанол 25:1, 80Омл) дала названу сполуку (9.1г). т/2 438 (МАНУ вн (400МГц о, СІЄ-ДМСО, Медзі, 9022) 9.06 (1ТН, 5), 7.64 (1Н, 8), 7.25 (1Н, т), 7.19 (ІН, т), 4.15 (2Н, 5), 3.96 (2Н, а, У 14 Гц), 3.35-3.23 (6Н, т), 2.26 (ЗН, в), 2.14 (2Н, в), 1.96 (ЗН, Бг в), 1.69-1.62 (12Н, т).

Приклад 1

Фармакологічне дослідження для визначення дії комбінації інгібітор ТМЕ о/ антагоніст Р2Х, (без додавання агоністу Р2Х»7).

Моноцити периферійної крові людини були отримані із крові здорових волонтерів, зібраної у ЕДТА-пробірки для крові. Моноцити ізолювали послідовним градієнтним центрифугуванням та промиванням, отримуючи чисту популяцію клітин. Тоді до суспензії клітин у культурі тканин додавали ліпополісахарид (ІРБ5) та інкубували протягом 4-12 годин при 372С Тоді до клітин додавали нгібітор ТМЕо, та / або Антагоніст Р2Х;, або наповнювач.

Після інкубації зразки надосадових шарів клітин переносили у 96-комірковий планшет для наступних вимірів с цитокіну та медіатору. Утворення запальних медіаторів вимірювали у надосадових шарах клітин визначенням ге) специфічним ЕГІЗА-дослідженням цитокінів ІЇ-1, /-18, ТМЕРа та інших медіаторів, охоплюючи РОЕ2, МО та матриксні металопротеїнази (ММР). Визначали рівні медіаторів у присутності тільки антагоністу рецептору Р2Х, або у присутності тільки інгібітору ТМЕо, або у присутності комбінації антагоністу рецептору Р2Х, з інгібітором

ТМЕо. Порівнювали дію антагоністів / Інгібітору ТМЕо поодинці та у комбінації. Статистично вірогідні рівні о 3о інгібіторної активності проти одиничного медіатору (11-14 або ТМЕРо) або проти множинних медіаторів. ФУ комбінацією Р2Х.-антагоніст / інгібітор ТМЕсо, у порівнянні з досягнутими антагоністом Р2Х 7 або інгібітором ТМЕо, поодинці - показник підвищеної ефективності у лікуванні хвороб. і

Приклад 2 се

Фармакологічне дослідження для визначення дії комбінації інгібітор ТМЕ со/ антагоніст Р2Х7 (з додаванням со агоністу Р2Х»7).

Моноцити периферійної крові людини, отримані із крові здорових волонтерів, збирали у ЕДТА-пробірки для крові. Моноцити ізолювали послідовним градієнтним центрифугуванням та промиванням, отримуючи чисту популяцію клітин. Тоді до суспензії клітин у культурі тканин додавали ліпополісахарид (І Р5) та все інкубували « протягом 4-12 годин при 3720. Тоді після додавання агоністу рецептору Р2Х , В2АТФ додавали тест-суміші. з с Тест-суміші можуть містити ти наповнювач, як контроль, антагоніст Р2Х7 рецептору або комбінацію антагоністу . рецептору Р2Х, разом з інгібітором ТМЕо. Після інкубації зразки надосадкових шарів клітин переносили у «» 96-комірковий планшет для наступних вимірів цитокіну та медіатору.

Утворення запальних медіаторів вимірювали у надосадових шарах клітин специфічним ЕГІЗА-дослідженням для цитокінів 1-1, 1-18, ТМЕРо та для інших медіаторів, охоплюючи РОЕ2, МО та матриксні металопротеїнази о (ММР). Визначали рівні медіаторів у присутності тільки антагоністу Р2Х7 рецептору або у присутності комбінації антагоністу Р2Х.,-рецептору з інгібітором ТМЕсо. Порівнювали дію антагоністу Р2Х, поодинці та у комбінації з ді інгібітором ТМЕо. Статистично вірогідні рівні інгібіторної активності проти одиничного медіатору (Т1-1 або ТМЕо) о або множинних медіаторів комбінацією Р2Х.,-антагоніст / інгібітор ТМЕо у порівнянні з досягнутим з «со 20 антагоністом Р2Х. поодинці - показник підвищеної ефективності у лікуванні хвороб.

Приклад З сп Визначення антизапальної активності комбінації інгібітор ТМЕ у / антагоніст Р2Х7 стосовно індукованого стінками стрептококових клітин артриту щура.

Індукований стінками стрептококових клітин артрит (ЗСМУ) індукували у ліву щиколотку самиць щурів Льюїса. 22 Тварини сенсибілізували внутрішньосугллобовою ін'єкцією Бмкг (у 2Омкл) ЗСМУ (ее Іарогайгіев) у ліву о щиколотку. Набухання щиколотки оцінювали через З доби після ін'єкції та тварини без відгуку (тварини з відсутністю набухання щиколотки) були відбраковані. Тварин, що мали відгук, було залучено до тест-групи. ко Артрит індукували на 21 добу після сенсибілізування внутрішньовенною (ім) ін'єкцією ЗСМУ (100мкг у 500мкл фізіологічного розчину). Тварин контролювали та оцінювали протягом 6 діб після індукування. Щурів розмістили 60 на опилках та забезпечили їжею та водою досхочу.

У цьому прикладі антагоніст Р2Х71, дозували перорально ЗОмг/кг (4мл/кг). Сполуку дозували як суспензію у 195 (маса в об'ємі) метилцелюлози у деїіонізованій воді та отримували свіжу щодоби. Дозування починали за 1 добу до до індукування артриту та продовжували 6 діб після індукування. Етанерцепт (0.5мг/кг) застосовували підшкірною ін'єкцією (мл/кг) за 1 добу до індукування артриту та тоді на 1, З та 5 добу після індукування. бо Діаметри щиколотки вимірювали штангенциркулем із ноніусом щодоби від доби -1. Механічні пороги оцінювали, застосовуючи ворсинки вон Фрея у -1, 1, З та 5 доби . Волокна прикладали зі збільшуваною вагою до щиколотки на подушечки обох ніг. Перше волокно, що індукує реакцію відсмикування вважається пороговим.

Дію на набухання щиколотки та механічний поріг розраховували за площиною під кривою (АС), як суму різниць від значення окремої доби -1. Розраховували розмір та напрям взаємодії і дані аналізу робили за допомогою АМОМА за тестом Дуннета на даних АС (версія ЗАЗ 8.01). Результати підсумовано нижче у Таблиці: я

Етанерцепт Тест взаємодії р-0.0857

Й

Із вищенаведених результатів видно, що комбінація антагоністу Р2Х71 та Етанерцепту показала позитивну взаємодію стосовно продукування значно більшого зниження механічного порогу, ніж можна було очікувати на основі їх окремого застосування. Визначення, що двоє ліків мають позитивний вплив на поріг вон Фрея у комбінації, що не показує додаткової переваги на набухання щиколотки, свідчить, що ця комбінація ліків має сильну та непередбачену позитивну дію на біль у запаленому суглобі. 1. Експеримент базується на описаному в Сагізоп КР, дасорзеВ РВ; Порівняння індукованого ад'ювантом та стінками стрептококових клітин артриту у щура, Могдап ОМУ, Магзгпаї! ІА, едіюге; Модель запалення іп мімо.

Вазе!: Вігкпаизег Мегіазд; 1999. с

Claims

Формула винаходу і)

1. Фармацевтичний продукт, який містить у комбінації препарат першого активного інгредієнта, яким є антагоніст рецептора Р2ХУ, що є сполукою формули (ХІ), та препарат другого активного інгредієнта, яким є що, інгібітор фактора А некрозу пухлин (ТМЕ с. ), для одночасного, послідовного або роздільного застосування у б терапії, де антагоніст рецептора Р2Х7 є сполукою формули (ХІ) к-л о - с их Х я со Но « - с и СК Із» де т дорівнює 1, 2 або 3; А? представляє С(О)МН або МНСсс); 415 Ууе представляє М або СН; со Хе представляє зв'язок, СО, (СНао)4-в, О(СН») 4-6, «(СН2)ї-6МН(СН») в, (СН) вО(СНо) 46, МН(СНО) 4 в; 72 представляє МА ге зе; кі в'є представляє галоген, ціано, нітро, аміно, гідроксил, С 1-Свалкіл або Сз-Свциклоалкіл, де цей алкіл або о циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщені одним або більше атомами флуору; со 20 Ве та Ве, кожний незалежно, представляють атом гідрогену, С 1-Свалкіл або Сз-Сациклоалкіл, цей алкіл або циклоалкіл можуть бути, як варіант, заміщені однією або більше групами, вибраними із групи: гідроксил, «сп галоген або С.-Свалкоксил, або 22 та КЗе разом із нітрогеном, до котрого вони приєднані, утворюють 3-9--ленне насичене моно- або дициклічне гетероциклічне кільце, яке містить від 1 до 2 нітрогенів та, як варіант, атом оксигену, це 22 гетероциклічне кільце може бути, як варіант, заміщене одним або більше замісниками, вибраними із групи: о гідроксил, галоген або С.-Свалкоксил; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. ко 2. Продукт за п. 1, де антагоніст рецептора Р2Х7 представляє: 2-хлор-5-((2-(2-гідроксіетиламіно)етиламіно|метилІ-М-(трицикло|3.3.1.1 З.Лдец-1-илметил)бензамід, 60 2-хлор-5-І3-((З-гідроксипропіл)аміно|пропіл|-М-(трициклої|3.3.1.1)дец-1-илметил)бензамід, (К)-2-хлор-5-(3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.7дец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-((2-(2-гідроксіетил)іаміно|етокси|метилі-М-(трициклоїЇ3.3.1.1 З7Пдец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-І3-(З-"метиламіно)пропокси|пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.7дец-1-илметил)бензамід, 65 2-хлор-5-І3-(З-гідроксипропіламіно)пропокси|-М-(трицикло!Ї3.3.1.1 З.Пдец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-(2-(3-гідроксипропіламіно)детиламіно|-М-(трициклої|3.3.1.1 З.ЛЗдец-1-илметил)бензамід,

З. Продукт за п. 1 або 2, де другий активний інгредієнт - молекула рецептора, здатна до зв'язування з ТМЕ со...

4. Продукт за п. 3, де другий активний інгредієнт - Етанерцепт.

5. Продукт за п. 1 або 2, де другим активним інгредієнтом є антитіло анти-ТМЕ 95...

6. Продукт за п. 5, де другий активний інгредієнт вибрано з Інфліксимабу та Адалімумабу (02Е7).

7. Комплект, який містить препарат першого активного інгредієнта - антагоніста рецептора Р2Х 7, де антагоніст рецептора Р2Х, - похідне адамантилу, та препарат другого активного інгредієнта - інгібітора фактора А некрозу пухлин (ТМЕ З ), та інструкцію для одночасного, послідовного або роздільного застосування препаратів до пацієнта, який цього потребує, де антагоністом рецептора Р2Х 7 є сполука формули (Хі), як це визначено у п. 1.

8. Комплект за п. 7, де антагоністом рецептора Р2Х» є: 2-хлор-5-((2-(2-гідроксіетиламіно)етиламіно|метиліІ-М-(трицикло!/3.3.1.1 ЗПдец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-І3-((З-гідроксипропіл)аміно|пропіл|-М-(трициклої|3.3.1.1)дец-1-илметил)бензамід, (в)-2-хлор-5-І3-(2-гідрокси-1-метилетил)аміно|пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 ЗЛдец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-((2-(2-гідроксіетил)аміно|)етокси|метилі|-М-(трицикло|3.3.1.1 ЗЛЗдец-1-илметил)бензамід, Га 2-хлор-5-ІЗ-ІЗ-(метиламіно)пропокси|пропіл|-М-(трициклої|3.3.1.1 ЗУЛЗдец-1-илметил)бензамід, о 2-хлор-5-І3-(З-гідроксипропіламіно)пропокси|-М-(трицикло!Ї3.3.1.1 З.Пдец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-(2-(3-гідроксипропіламіно)детиламіно)-М-(трицикло!|3.3.1.1 З.дец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-піперазин-1-ілметил-М-(трицикло|3.3.1.1)дец-1-илметил)бензамід, 2-хлор-5-(2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-илметил)-М-(трициклої|3.3.1.1)дец-1-илметил)бензамід, о 3о 5-хлор-2-ІЗ-(З-гідроксипропіл)аміно|пропіл|-М-(трицикло!|3.3.1.1 З7дец-1-илметил)-4-піридинкарбоксамід, Ге») 5-хлор-2-ІЗ-(етиламіно)пропіл|-М-(трицикло!|3.3.1.1 ЗЛЗдец-1-илметил)-4-піридинкарбоксамід, о 5-хлор-2-І3-((2-гідроксіетил)аміно|пропіл|-М-(трицикло|3.3.1.1 З.7|дец-1-илметил)-4-піридинкарбоксамід, 5-хлор-2-І3-((25)-2-гідроксипропіліаміно|Іпропіл|-М-(трицикло!/3.3.1.1 ЗЛПдец-1-илметил)-4-піридинкарбоксамід се зь та (се) М-(2-метил-5-(9-окса-3,7-діазабіцикло|3.3.1|нон-3-ілкарбоніл)феніл|трицикло|3.3.1.1 З.декан-1-ацетамід, або фармацевтично прийнятна сіль або сольват будь-якої з цих сполук.

9. Комплект за будь-яким з пп. 7 або 8, де другий активний інгредієнт - молекула рецептора, здатна до « зв'язування з ТМЕ о...

10. Комплект за п. 9, де другий активний інгредієнт - Етанерцепт. - с

11. Комплект за п. 7 або 8, де другий активний інгредієнт - антитіло анти-ТМЕ с. "»

12. Комплект за п. 11, де другий активний інгредієнт вибрано з Інфліксимабу та Адалімумабу (02Е7). "

13. Застосування фармацевтичного продукту або комплекту за будь-яким із попередніх пунктів у виробництві медикаменту для лікування запального розладу.

14. Застосування за п. 13, де запальним розладом є ревматоїдний артрит. (ог) 15. Спосіб лікування запального розладу, в якому одночасно, послідовно або роздільно вводять: т а) (терапевтично ефективну) дозу першого активного інгредієнта - антагоніста рецептора Р2Х;, де антагоністом рецептора Р2Х) є похідне адамантилу, яке є сполукою формули (ХІ), як це визначено у п. 1; та (ав) Б) (терапевтично ефективну) дозу другого активного інгредієнта - інгібітора фактора с. некрозу пухлин (ТМЕ «с 20 в ) пацієнту, який цього потребує. с 16. Спосіб за п. 15, де запальним розладом є ревматоїдний артрит. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 05, 11.03.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. Ф) ко 60 б5