CN100496591C - 治疗胆石症的药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗胆石症的药物制剂及其制备方法，它由金钱草、茵陈、黄芩、木香、郁金、大黄、槟榔、麸炒枳实、精制芒硝和精制厚朴制备成散剂；为黄棕色至棕褐色的粉末，味苦、咸；本药品与现有技术的相关药品相比，具有易分散、易吸收、疗效好，生物利用度高且剂量小、服用方便等优点，药品中不含任何辅料，对患者无禁忌，尤其适于老年患者。
Description
技术领域：本发明涉及一种治疗胆石症的药物制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：胆石症是指胆道系统及肝内胆管发生结石的疾病，是人类的常见病和多发病，此病分布较广，有人群的地方就有胆石症的发生。近年来，随着我国饮食结构及社会生活的变化，发病人数较以往明显增多，且有随年龄增长而增加的趋势。胆石症给病人造成很大的痛苦，有时会引起寒战、高热、剧痛、黄疸、甚至威胁生命。在我国，按照中医“以通为用”之理，从五十年代起以排石为主，结合我国胆管结识为主的特点，形成了具有特色的治疗方法。
利胆排石片为中医治疗胆结石的良药，利胆排石、消炎镇痛效果明显，为临床常用药，作为国家基本药物被《中国药典》85版以来各版收载，并被收集到不少各种名优中成药专集内。经过近20年的临床应用，证明其无毒副作用、疗效好且使用携带方便，但由于其剂型为片剂，崩解慢、不易分散、生物利用度相对较低而且剂量过大，一次需要服用10粒之多，病人有“一吃一小把”之说。
发明内容：本发明的目的在于：提供一种治疗胆石症的药物制剂及其制备方法，本发明的制剂崩解较快、易分散、生物利用度高且剂量较小，以克服现有技术的不足。
本发明是这样实现的：按照重量计算，它由金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g制备成散剂；为黄棕色至棕褐色的粉未，味苦、咸。
本发明治疗胆石症的药物制剂是这样制备的：称取原料药材金钱草、茵陈、黄芩、木香、郁金、大黄、槟榔、麸炒枳实、精制芒硝和精制厚朴，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮1～3次，第一次1～3小时，第二次0.5～2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过筛，装袋，即得。
本发明治疗胆石症的药物制剂的最佳制备方法为：称取原料药材金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过筛装袋，制成1000袋，即得。
胆石症包括胆囊结石、肝胆管结石。胆囊炎分急、慢两种，急性胆囊炎以急性结石性为主，胆石症及急性胆囊炎均属于中医学“胁痛”、“黄疸”、“腹痛”、“癖黄”等病症范围。胆石症及急性胆囊炎的发生，中医认为多由郁怒忧思、饮食不节，或寒温不适，或蛔虫上扰等因素，致使肝气郁结，郁而化火，脾胃运化失司，湿浊内生，湿热蕴结，肝失疏泻，胆失通降而成，一般分为气滞、湿热及火毒证论治，其中以湿热证属多。临床表现以上腹及中部或右上腹疼痛，恶心呕吐，发热恶寒，或黄疸等为主要症状。中医治疗除按辨证施治外，主要着眼于疏肝利胆、通腑排石，清热利湿。本方以此为原则，以通腑利胆排石为长，运用本方的基本指征是：右上腹痛，黄疸，伴发热寒战，口苦口干，大便不通，舌红苔黄腻，脉弦数或弦滑。证属湿热蕴结肝胆者，西医论断胆石症，急性胆道感染，有上述见症者，均可运用本剂。
本品方中金钱草、茵陈为化湿药，以清利湿热、利胆退黄为主要功效。胆石症、胆道感染多以邪从热化。而热又往往于湿并现，因而应用金钱草、茵陈以达到祛湿除热之目的。中医认为气是一身之机，有气为血帅，气行则血行之理，胆道疾病多有肝色郁结之症，应用行气药木香、枳壳、厚朴，再配以活血化瘀、通行血脉的郁金，以达到郁解止痛的作用，方中采用大黄、芒硝通利大便，已排除胃肠道积滞或清导实热、攻逐水饮，用此法攻下以达到下热下实之目的，与清热药黄芩配伍效果更佳。使用槟榔消积杀虫，以绝虫卵结石之后患。同时根据现代药理证明金钱草、茵陈的有效成分具有利胆、利尿、保肝、抗菌及看病毒作用；大黄、芒硝主要成分均有泻下作用；黄芩有抗菌、抗病毒、解热作用，为本方的治疗作用提供了理论根据。
纵观全方，本品以金钱草、茵陈为主药，清利湿热，消疸利水排石；大黄、黄芩、芒硝清热通腑，软坚散结，使其通降共为辅药；枳实、厚朴、木香、槟榔宽肠理气通降，以解气机之郁结，又能理气止痛；郁金理气活血，解郁止痛，共为佐使药。诸药相合，共奏清热利湿，行气止痛，利胆排石之效。
本产品具有清热利湿、利胆排石的功效，用于胆道结石，胆道感染，胆囊炎症的治疗。本发明的剂型主要为散剂，有较大的比表面积，易分散、易吸收、疗效好，生物利用度高，服后直接被消化道分解吸收，起效快，急性胆囊炎起病急病情发展迅速，要求药物起效快，作用强，本品最适合此方面的要求。而且其剂量小、服用方便，药品中不含任何辅料，对患者无禁忌，尤其适于老年患者。而且本产品服用时促使多饮水，以使消化道充盈，加强了胆道结石的排出，并使急、慢性胆道炎症得到及时、高效的治疗。因此，与现有技术相比，本发明具有易分散、易吸收、疗效好，生物利用度高且剂量小、服用方便的优点，药品中不含任何辅料，对患者无禁忌，尤其适于老年患者。
本品利胆排石散主要药效学试验：
试验目的：研究利胆排石散对大鼠胆汁流量，对小鼠耳肿胀度，对小鼠疼痛作用和小鼠胆囊排空的影响。
材料：(一)药品：本品利胆排石散，利胆排石片，批号：930914，由山东青岛中药厂出品。(二)动物：wistar大鼠，体重200-250g，昆明种小鼠，体重18～23g，由山东医科大学实验动物中心提供，批号为930102。
方法：(一)对大鼠胆汁流量的影响：用1％戊巴比妥钠ip麻醉大鼠，固定于板上，刨开腹腔，暴露总胆管，剪一小切口，插入一聚乙烯管，结扎固定，聚乙烯管引出腹腔，用5ml的刻度离心管收集胆汁，药前收集1h，然后灌胃(ig)给药，对照组给相同体积赋形剂，继续收集胆汁4h，每小时记录胆汁量一次，并ig 5％葡萄糖生理盐水一次。观察指标：每小时胆汁流量及4h胆量总量。(二)对小鼠耳肿胀度的影响：取昆明种小鼠50只，体重18～23g，雌雄各半，随机分为5组，即利胆排石散高中低三个剂量组，利胆排石片组和赋形剂组，每组10只，每天ig两次，连续14d，于最后一次给药后30rain将混合致炎液按0.1ml/10g滴于小鼠右耳，15min后处死，用打孔器沿左右耳廓相同部位取材，分别称重，以两耳重量差值作为肿胀度指标，比较用药组与对照组的差异，并求出抑制率。(三)对小鼠疼痛作用的影响：取昆明种小鼠50只，随机分为5组，即利胆排石散高中低三个剂量组，利胆排石片组和赋形剂组，每组10只，每天ig两次，连续14d，于最后一次给药后30min腹腔注射0.3％醋酸0.2ml/只，观察30min内各组动物由醋酸引起的扭体数。(四)对小鼠胆囊重量的影响：取昆明种小鼠50只，随机分为5组，即利胆排石散高中低三个剂量组，利胆排石片组和赋形剂组，每组10只，每天ig两次，连续14d，于最后一次给药后30min，处死动物，摘出胆囊，用分析天平称重，计算各组胆囊重量并进行统计学比较。
结果：(一)对大鼠胆汁流量的影响，结果见表1。
表1 利胆排石散对大鼠胆汁流量的影响
(Mean±SD)，n＝10，*p<0.05，**p<0.01vs.veh组
从表1中可以得出，药前1h各组大鼠胆汁流量无明显差异，用药后利胆排石散组，利胆排石片组均有促进大鼠胆汁分泌作用。利胆排石散1050mg/kg剂量组在药后0～4h内均有显著促进大鼠胆汁分泌作用，且4h的胆汁总量也明显高于veh组低剂量525mg/kg组虽有促进作用，但与Veh组相比无统计学差异；利胆排石片组与veh组相比，在药后0～2h内作用较明显。
(二)对小鼠耳肿胀度的影响，结果见表2。
表2 利胆排石散对小鼠耳肿胀度的影响
(Mean±SD)，n＝10，*p<0.05，**p<0.01vs.veh组，▲p<0.05，▲▲p<0.01vs.利利胆排石散低剂量组。
从表2中可以看出Veh组小鼠右耳肿胀明显，厚度增加，两耳片差异较大，而给药组小鼠两耳片差异小于Veh组，说明利胆排石散可减轻小鼠的炎症反应。
(三)对小鼠疼痛作用的影响，见表3。
表3 利胆排石散对小鼠疼痛作用的影响
(Mean±SD)，n＝10，*p<0.05，**p<0.01vs.veh组，▲p<0.05，▲▲p<0.01vs.利利胆排石散低剂量组。
如表3所示，注射醋酸后可引起小鼠腹腔疼痛，出现扭体反应。利胆排石散中、高剂量组和利胆排石片组与Veh组相比，作用明显，显著减小了小鼠的的扭体反应次数，表明了利胆排石散有明显抑制化学物质引起的疼痛作用。
(四)对小鼠胆囊重量的影响，见表4。从表4可以看出，利胆排石散中高剂量组和利胆排石片组与Veh组相比，作用明显，显著减小了小鼠的胆囊重量，说明利胆排石散能加速小鼠胆囊排空。
表4 利胆排石散对小鼠胆囊重量的影响
(Mean±SD)，*P<0.05，**P<0.01VS.veh组
试验结论：上述药效学试验结果表明：本品利胆排石散能显著促进麻醉大鼠胆汁分泌，且其作用时间明显长于原剂型对照药利胆排石片；加速小鼠胆囊对胆汁的排泄作用，其作用略强于原剂型对照药利胆排石片，但两者相比无统计学差异；其机理可能为该药作用于肝细胞，促进对胆汁的分泌，使肝胆内胆汁增多，内压增高，奥狄氏括约肌松驰，也可能是直接降低奥狄氏括约肌的紧张度，加强胆囊收缩等多方面作用，从而使单位时间内胆汁流量加快。本品对醋酸所致小鼠腹腔疼痛和小鼠耳壳炎症均有明显抑制作用，其作用与利胆排石片相似，说明本药具有抑制炎症反应和镇痛的作用。
本品利胆排石散大鼠长期毒性试验：
材料：1、药物：本品利胆排石散：每克当相当于生药3.2g，给药时用0.5％羧甲基纤维素钠配制成所需浓度。2、试剂：血液生化学测定药盒由北京化工厂临床试剂分厂产。其它化学试剂购自济南化学试剂供应站。3、仪器：460310—0195型全自动血细胞计数器，法国Labover公司产；4010型半自动生化分析仪，北京分析仪器厂产。B2一型大鼠饲料笼具，苏州吴县枫桥辐射制品厂产。4、动物及饲料：WiStar大鼠60只，体重160—180g，雌雄各半，由山东省实验动物中心提供，合格证号：930101。颗粒鼠料，由北京中国药品检定所动物饲养繁育场提供。
实验方法：1、动物饲养：大鼠购进后，首先在本中心动物室预饲养1wk，用于实验时体重为160±20g。饲养时♂♀分养，每笼10只，供给充足的水和饲料，保持室温18—26℃。
2、动物分组、给药剂量、周期及给药方法：将试验动物随机分为高剂量组、低剂量组和空白对照组，每组20只，雌雄各半。利胆排石散临床成人拟用剂量为：排石：2.3—3.8g/次，2次/日；炎症：1.5—2.3g/次，2次/日；用药周期为10—15天，由于其毒性较低急性毒性试验未做出LD50，结合该药最大允许给药浓度，确定高剂量为6.5g/kg体重，低剂量1.3g/Kg，连续ig给药二个月，一日一次，给药容积为2ml/100g，对照组ig等容量自来水，停药后部分动物继续观察2周。按成人体重60Kg计算，大鼠每公斤体重高、低剂量分别约为临床成人最高用量的50和10倍。
3、检查项目及方法：
(1)一般症状及死亡情况：给药期间每天定时观察动物活动、毛发、粪便情况及可能出现的中毒症状和体征，确认有无死亡。
(2)体重变化：给药期间及停药观察期每2 wk测体重一次，与对照组相比，观察各组动物体重增长情况。
(3)血液学和生化学检查：分别于药后8wk和停药后2wk，乙醚浅麻醉下尾部取血，测定血常规各项指标，包括血红蛋白(Hb)、红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)及分类(DC)；分离血清，常规测定血生化学各项指标，包括血清谷草转氨酶(GPT)、谷丙转氨酶(G0T)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)，总胆固醇(TC)，总蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)。
(4)病理组织学检查：对中途死亡动物及给药结束后每组10只大鼠的主要脏器进行肉眼观察，解剖取脑、心、肺、肝、脾、肾、肾上腺、睾丸、卵巢、子宫称重，以器官重量/体重×100为脏器系数，然后用10％的甲醛溶液固定，常规石蜡包埋后切片，进行H-E染色，镜检。
(5)停药观察：停药后大剂量组和对照组各留1/2动物继续观察2wk，观察指标同前。
试验结果：1、一般情况：在给药二个月期间，用药组及对照组大鼠均活动正常、行为活泼、毛发光润，除高剂量组动物用药开始二周内粪便稀软外，动物未见其他异常，给药期间各组未见动物死亡。
2、对大鼠体重的影响：结果见表5
表5 利胆排石散对大鼠体重的影响
(n＝20，x±SD)
由表5可以看出，除在给药期第2周高剂量组动物体重增长略低于对照组(但无统计学意义)外，其余时间各给药组动物与对照组动物体重增长情况基本一致，组间无明显差异(P>0.05)。
3、对大鼠血液学检查的影响：结果见下表
表6 利胆排石散对大鼠Hb(g/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表7 利胆排石散对大鼠RBC(×1012/l)的影响
表8 利胆排石散对大鼠WBC(×109/l)及分类的影响
(n＝20，x±SD)
从上表可以看出，给药结束和观察期结束后给药组与对照组动物血红蛋白含量，红细胞、白细胞计数及分类均在正常范围内，经统计学处理给药组与对照组之间无显著性差异(P>0.05)。
4、对大鼠血生化学检查的影响：结果见下表
表9 利胆排石散对大鼠血清GPT(u)的影响
表10 利胆排石散对大鼠血清GOT(u)的影响
(n＝20，x±SD)
表11 利胆排石散对大鼠血清BUN(mg/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表12 利胆排石散对大鼠血清ALP(g/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表13 利胆排石散对大鼠血清GLU(mg/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表14 利胆排石散对大鼠血清TC(mg/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表15 利胆排石散对大鼠血清TP(g/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表16 利胆排石散对大鼠血清ALB(g/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
表17 利胆排石散对大鼠血清Cr(mg/dl)的影响
(n＝20，x±SD)
上表结果表明各组大鼠药后血清谷草转氨酶(GPT)、谷丙转氨酶(GOT)、碱性磷酸酶(ALP)、血糖(GLU)，总胆固醇(TC)，总蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，肌酐(Cr)，尿素氮(BUN)测定值均在正常范围内，各组间无明显差异(P>0.05)。
5、对大鼠脏器系数的影响：结果见表18。
(n＝10，X±SD)
从表18可以看出，给药各组与对照组大鼠脏器系数的变化均在正常范围内，经统计学处理各组间无显著性差异(P>0.05)。
6、大鼠主要脏器病理组织学检查：
大体观察：各组大鼠心、肝、脾、肺、肾、胃及十二指肠大体剖检均未见异常。
组织学检查：对照组大鼠的心内外膜，心肌组织的心肌纤维以及心肌间质均未查见异常改变。肝脏的肝小叶、肝窦组织结构正常，未见肝细胞变性或坏死。肺的各级支气管及肺泡组织结构未见异常，只见一只大白鼠肺部有局灶性出血。肾脏的肾小球、肾小管及肾间质组织结构均正常。
各给药组动物主要脏器组织学检查；与对照组比较均未见明显差异。但也见到少数动物肺部有局灶性出血现象，该情况可能与个别动物在灌胃给药过程中或在处死时操作不慎，肺部受到。挤压损伤所致，对照组也有该情况出现，因此排除药物毒性所致。
实验结论：试验研究表明：本品利胆排石散6.5、1.3g/kg，每日一次，连续ig大鼠2个月及停药后半个月未见动物一般情况、体重增长、血液学、血生化检查异常变化，亦未见主要脏器组织病理学异常变化。上述剂量分别为临床成人用药剂量的50、10倍，证明本品毒性较低，临床应用是安全的。
本品利胆排石散小鼠急性毒性研究：
材料：1.药品：本品利胆排石散，用法及用量：口服，排石：2.30—3.80g/次，2次/日；炎症：1.50—2.30g/次，2次/日；每克含生药量为2.89g。由本申请人提供。其最大溶解度为0.5g/ml。
2.动物及饲料：昆明种小鼠，由山东医科大学实验动物中心提供，合格证号：930102。颗粒鼠料，由卫生部药品检定所实验动物繁育场提供。
方法：预试验表明，本品毒性较低，受给药体积和浓度的限制，难以测出LD50，故进行其小鼠的一日内最大耐受量测定。取健康昆明种小鼠20只，♂♀各半，体重19—22g，实验前一天晚禁食不禁水，第二日以利胆排石散0.4ml/10g，于8:00，14:00，17:00分别ig一次，连续观察7d，观察动物反应情况，记录动物外观，行为活动，精神状态，大、小便性状及颜色、皮毛、呼吸、鼻、为活动，精神状态，大、小便性状及颜色、皮毛、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物及死亡情况。
结果：给药后观察7d，小鼠无一死亡，外观健康，行为活泼，精神状态良好，皮毛光润，呼吸及大小便正常，鼻，眼口腔无异常分泌物。
结论：本实验证明，小鼠一日ig利胆排石散60g/kg，动物无任何不良反应，可以认为利胆排石散小鼠的一日最大口服耐受量为60g/kg，相当于生药量为192g/kg，是临床排石用药量的526倍，炎症用药量的870倍，由此表明本品临床用药是安全的。
本品稳定性研究：
一、常温下试验：对本品进行常温下稳定性考察，取三批样品按所制定的质量标准进行检验，在上市包装条件下，室温放置1、2、3、6、12、18个月时对其质量进行考察，其考察结果见下表：
制剂稳定性考察试验报告(一)
样品名称：本品利胆排石散
| 放置时间结果(日期)项目 | 0月(95.3.17) | 1月(95.4.17) | 2月(95.5.17) | 3月(95.6.17) | 6月(95.4.17) | 12月(96.3.17) | 18月(96.9.17) |
| 性状 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 |
| 鉴别(1)(2)(3)(4)(5) | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 |
| 水分(％)均匀度粉末细度含量测定(％)细菌(个/g)霉菌(个/g)致病菌活螨 | 4.320.0427<10<10未检出未检出 | 4.80合格合格0.0434<10<10未检出未检出 | 4.92合格合格0.0428<10<10未检出未检出 | 4.50合格合格0.0432<10<10未检出未检出 | 6.07合格合格0.0434<10<10未检出未检出 | 6.01合格合格0.0421<10<10未检出未检出 | 6.08合格合格0.0425<10<10未检出未检出 |
制剂稳定性考察试验报告(二)
样品名称：本品利胆排石散
| 放置时间结果(日期)项目 | 0月(95.3.17) | 1月(95.4.17) | 2月(95.5.17) | 3月(95.6.17) | 6月(95.4.17) | 12月(96.3.17) | 18月(96.9.17) |
| 性状 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 |
| 鉴别(1)(2)(3)(4)(5) | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 |
| 水分(％)均匀度粉末细度含量测定(％)细菌(个/g)霉菌(个/g)致病菌活螨 | 4.35合格0.0460<1010未检出未检出 | 4.82合格合格0.0467<10<10未检出未检出 | 5.20合格合格0.0456<10<10未检出未检出 | 5.10合格合格0.0464<10<10未检出未检出 | 6.26合格合格0.0447<10<10未检出未检出 | 6.04合格合格0.0451<10<10未检出未检出 | 6.50合格合格0.0458<10<10未检出未检出 |
制剂稳定性考察试验报告(三)
样品名称：本品利胆排石散
| 放置时间结果(日期)项目 | 0月(95.3.17) | 1月(95.4.17) | 2月(95.5.17) | 3月(95.6.17) | 6月(95.4.17) | 12月(96.3.17) | 18月(96.9.17) |
| 性状 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 | 黄棕色粉末 |
| 鉴别(1)(2)(3)(4)(5) | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 | 呈正结果 |
| 水分(％)均匀度粉末细度含量测定(％)细菌(个/g)霉菌(个/g)致病菌活螨 | 4.53合格合格0.0492<10<10未检出未检出 | 4.86合格合格0.0495<10<10未检出未检出 | 5.01合格合格0.0486<10<10未检出未检出 | 5.22合格合格0.0489<10<10未检出未检出 | 5.84合格合格0.0480<10<10未检出未检出 | 5.86合格合格0.0490<10<10未检出未检出 | 6.80合格合格0.0488<10<10未检出未检出 |
二、结论：根据以上常温试验考察结果，本品室温放置18个月后，其性状及化学成分均发生明显变化，说明本品的理化性质是比较稳定的。本品的有效期暂定为2年。
工艺研究：在制备工艺研究阶段，为了优选出合理的工艺条件，对指标成分的选用做了设计与筛选考察试验。首先选取方中君药金钱草及茵陈作为指标对象进行薄层色谱试验，试验结果表明，所含成分的分离效果及专属性均不很理想，对黄芩的薄层色谱分离也不理想。考虑到煎煮可带出诸如鞣质、粘液质等无效成分，这些成分几乎不溶于有机溶媒，而一些有效成分如金钱草中的槲皮素、山荼酚，茵陈中的茵陈二炔酮，黄芩中的黄芩素、p一谷甾醇，厚朴中的厚扑酚等为脂溶性物质，可溶于有机溶媒，以有机溶媒为溶剂测定的浸出物应为有效成分混合物，基本可以反应提取效果。遂决定以浸出物为测定指标优选制备工艺条件。样品的药效对比试验结果也证明了此工艺的可行性，所以提取时间与溶媒倍数的优选以浸出物作指标基本是合理的。
处方中各药味的理化性质：
1.金钱草：含CAMP/GAMP样物质、槲皮素甙、熊果酸、山奈酚、氯化钠等物质。
2.茵陈：含香豆精、绿原酸、咖啡酸、脂肪酸、油酸、花生酸、糠醛、正丁醛等物质。
3.黄芩：含黄芩甙元、黄芩素、黄芩甙、苯甲酸、B一谷甾醇等。
4.木香：含挥发油0.3—3％，其中成分有单紫杉烯、a—紫罗兰酮、6—芹子烯、木香烯内酯、木香酸等，此外含豆甾醇、菊糖、木香碱等。
5.郁金：含莰烯、倍半萜烯、樟脑、姜黄素、姜黄酮、倍半萜烯醇、脂肪油、葛缕酮、水芹烯等。
6.大黄：含蒽醌衍生物：大黄酚、大黄素、大黄酸、芦荟大黄，此外含鞣质、脂肪酸、棕榈酸、油酸、肉桂酸等。
7.槟榔：槟榔生物碱含量0.3—0.6％：槟榔碱、槟榔次碱、脂肪油、月桂醛、棕榈酸、油酸、硬脂酸等。
8.枳实：含黄酮甙、生物碱、维生素c、柚皮甙、皂甙等。
处方中各药物的药理活性与制备工艺的相关性：现代药理学研究证明，方中除大黄、木香、芒硝三味生用外，其余七味药材采用煎煮法提取药理活性成分是合理的。有关文献资料论述内容如下：
1.金钱草：水煎剂1：1体外试验，对金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用，对白喉杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、溶血性链球菌均有较强的抑制作用；水煎剂对脑血流量，心冠脉流量均有明显增加作用，对心肌缺血、脑血管阻力均有改善作用；水煎剂灌服大鼠、犬十二指肠给药，胆管引流证明有显著的促进胆汁分泌及排泄作用，可明显松驰奥狄氏括约肌，使泥沙状结石易排出，此外水煎剂还有利尿排石、保肝、抗癌等作用。
2.茵陈：水煎剂100％用平板打滑法。对金黄葡菌、卡它球菌、绿脓杆菌、肠炎肝菌、脑膜炎双球菌均有不同度抑制作用，10％煎剂能安全抑制人型结核杆菌的生长，5％煎剂作用3天，8种钩端螺旋体全部溶解，水煎剂有明显促进胆汁分泌作用和排胆作用，有明显松弛奥狄氏括约肌的作用；此外还有保肝、抗肿癌、扩张血管等作用。
3.黄芩：煎剂用试管稀释法，1：1280对甲型链球菌，伤寒杆菌，1：640对白喉杆菌、肺炎球菌、结核杆菌；1：320对金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、痢疾杆菌有抑制作用，体外试验，煎剂对钩端螺旋体有抑制作用，高浓度时有杀灭作用；此外煎剂有解痉利胆、解热镇静、对变态反应的调节作用等。
4.郁金：50％的煎剂用平板小沟法对伤寒杆菌、麻风杆菌有抑制作用。
5.槟榔：体外试验30％槟榔煎剂40分钟可使犬短小绦虫强直至死亡，小鼠血吸虫实验治疗表明，口服槟榔煎剂1.5小时后可见98％血吸虫肝移。
6.枳实：煎剂用于麻酸兔犬有明显升压作用；实验及临床观察发现可改善微循环。对脑、肾及冠脉流量有影响，并可用于休克治疗。
7.厚朴：煎剂用试管稀释法，1：320对肺炎链球菌，1：160对甲型链球菌，1：80对乙型链球菌和痢疾杆菌均有抑制作用；在实验剂量下煎剂对家兔肠道有兴奋作用，引起唾液胃液分泌，胃肠蠕动加快而促进胃肠吸收使饮食增加。
本产品以芒硝投料量为基准，换算后的利胆排石散处方为：1000袋量，金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、枳实(麸炒)132g、芒硝(精制)66g、厚朴(姜制)132g，故本品利胆排石散处方各味药间的比例与原剂型利胆排石片的处方比例一致。为了方便使用，将利胆排石散规格定为0.76g/袋。剂量：口服排石3—5袋/次，一日2次。炎症2—3袋/次，一日2次。
工艺合理性的研究：由于疗效好、安全可靠，利胆排石片作为国家基本药物，被85版《中国药典》以来各版收载。该药制备工艺简便易行、设备常规、成本低廉乐于被厂家接受，又有疗效好做前提，本着此原则，我们未改变提取方法，但是我们重点对提取工艺条件、中间体控制参数及制剂的稳定性等进行了研究及考察；这些技术数据的选择则是本发明的创造性所在。
利胆排石片的制备工艺以中医药理论为基础，合理性强，中医认为“大黄本性降泻，善于下达，而无生腾之性”，生用既能泻积滞，又能泻实热，以清泻为主，与芒硝配合相须相使，大黄偏攻，芒硝偏润，二药合用攻润相济，共奏清热润燥泻下之效，利胆排石方则生用大黄。木香生用即可完全保留其理气止痛的有效成分。又可增加处方中的生粉含量易于生产操作。
中间体控制参数的研究：九五版《中国药典》利胆排石片制法中无清膏的控制参数，为方便生产控制，我们对此进行了考察。
相对密度测量值的确定：生产上煎液浓缩最常采用的方式为减压浓缩，温度为70～80℃，为了方便测量清膏相对密度，我们将测量温度定为70～80℃。
相对密度测其值组效：使拌膏均匀，不出现粘膏、出料方便，申请人经过小试10批考察，确定为1.32～1.35，又经过3批放大，拌膏及出料情况与小试相符。
煎煮时间及次数的考察：
煎煮次数：取金钱草等七味药材437.5g，加水量6562.5ml，煎煮时间为2小时，分别煎2次、3次进行试验。结果见表19。
表19
结果表明，3次提取浸膏量稍多，但长幅很小，为了减少能源消耗，降低生产成本，故本工艺提取次数选择2次。
煎煮时间：取金钱草等七味药材350g，加水量5250ml，煎煮2次，进行试验，结果见表20。
表20
结果表明，从提取所得干浸膏量比较，第一次120分钟较为合适，第二次60分钟较为合适，虽然第一次150分钟、第二次90分钟多些，但与所耗时间衡量，考虑到能源消耗与生产周期，煎煮时间定为第一次120分钟，第二次60分钟。
具体实施方式：
本发明的实施例1：称取原料药材金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过6号筛，装袋，制成1000袋，每袋0.76g，即得。本品口服，排石：一次3～5袋，一日2次；炎症：一次2～3袋，一日2次。
本发明的实施例2：称取原料药材金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮1次，每次3小时，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过6号筛，装袋，制成1000袋，即得。
本发明的实施例3：称取原料药材金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮2次，第一次1小时，第二次0.5小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过6号筛，装袋，制成1000袋，即得。
本发明的实施例4：称取原料药材金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过6号筛，装袋，制成1000袋，即得。
Claims (2)
- 【权利要求1】一种治疗胆石症的药物制剂，按照重量计算，它由金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g制备成；其特征在于：称取原料药材金钱草、茵陈、黄芩、木香、郁金、大黄、槟榔、麸炒枳实、精制芒硝和精制厚朴，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮1～3次，第一次1～3小时，第二次0.5～2小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过筛，装袋，即得。
- 【权利要求2】按照权利要求1所述治疗胆石症的药物制剂，其特征在于：称取原料药材金钱草660g、茵陈660g、黄芩198g、木香198g、郁金198g、大黄330g、槟榔330g、麸炒枳实132g、精制芒硝66g和精制厚朴132g，将木香、大黄、精制芒硝粉碎成细粉，备用；将金钱草、茵陈、黄芩、郁金、槟榔、麸炒枳实和精制厚朴加水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，滤液浓缩至70～80℃时测相对密度为1.32～1.35的清膏，加入上述木香、大黄、精制芒硝的细粉，混匀，在70～80℃条件下干燥，粉碎成细粉，过筛装袋，制成1000袋，即得。
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