CN100473650C - 一种二氢黄樟素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二氢黄樟素的制备方法，以邻苯二酚为原料，通过丙酰化，还原和亚甲基化等三步反应获得目标产物二氢黄樟素。本发明工艺路线合理，工艺条件温和可行，生产成本低，产品总收率高，纯度高，是一种具有广阔工业应用前景的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种二氢黄樟素的制备方法。
背景技术
二氢黄樟素是一种重要的化工中间体，在医药、农药及香料的合成过程中得到广泛的应用，尤其是制备高效农药增效剂胡椒基丁醚的重要原料。其结构式如下：
长期以来，二氢黄樟素主要采用以天然黄樟油提取的黄樟素催化加氢制得。但近年来，随着黄樟素用量的上升，加之各国政府对环保法规的要求越来越严，这种以黄樟树根为原料生产的黄樟油正面临全球性的资源枯竭，导致世界市场上二氢黄樟素的价格急剧攀升，严重制约着以该原料为基础的一系列下游产品的生产，因此，开发一条可行的工业化合成二氢黄樟素的路线是一项非常有意义的工作。为此，各国的化学工作者在这一方面做了许多探索和研究，已有一些文献报道了合成二氢黄樟素的方法，较为典型的有以下几种：
(1)US6342613，CN1138769，公开了一种以邻苯二酚为原料，与二氯甲烷，无水碳酸钾在极性溶剂中反应得到邻苯二酚亚甲醚，然后所得产物在催化剂作用下与丙酸酐反应生成5-丙酰基苯并(1，3)-二氧杂环戊烯，最后将所得产物经催化加氢反应，得到目标产物。
(2)US6252092公开了另一种合成方法，该方法以4-羟基苯丙酮为原料，经催化氢化、醋酸酯化、重排、水解、亚甲基化等五步主要反应得到目标产物。
其中方法(1)存在单程反应转化率低，工业化成本高的缺点，而方法(2)反应步骤多，重排收率低，不易于大规模工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的二氢黄樟素的制备方法，该方法可提高产品收率和降低生产成本，且易于工业化。
本发明提供的二氢黄樟素的制备方法，为三步法，包括：(1)以邻苯二酚为原料，与丙酸酐、丙酰氯和丙酸中的任一种丙酰化试剂，进行丙酰化反应，制得3，4-二羟基苯丙酮；(2)然后将3，4-二羟基苯丙酮催化氢化生成4-丙基邻苯二酚；(3)最后将4-丙基邻苯二酚与二卤代烷烃反应，得到二氢黄樟素。
上述反应过程如下：
(1)丙酰化反应：以邻苯二酚为原料，与丙酸酐、丙酰氯或丙酸于惰性溶剂中在催化剂作用下，进行丙酰化反应，获得3，4-二羟基苯丙酮，反应式为：
式(I)中的R代表以下基团：-Cl、-OCOCH2CH3、-OH
反应的工艺条件为：反应温度为0～70℃，优选为5～20℃，反应时间为5～30小时，优选为10～20小时；溶剂为二氯乙烷、四氯乙烷、环己烷、二硫化碳中的任一种；催化剂为AlCl3、ZnCl2、SnCl2、SnCl4、FeCl2、FeCl3、FeSO4、Fe2(SO4)3、H3PO4、HClO4、BF3中的任一种；邻苯二酚与丙酸酐、丙酰氯或丙酸的摩尔配比为1∶0.5～3；与溶剂的摩尔配比为1：3～10；邻苯二酚与催化剂的摩尔配比为1∶0.01～1.25。反应结束后，通过萃取、水洗、分层，然后将有机相分馏，并重结晶获得生成物3，4-二羟基苯丙酮。
(2)还原反应：将所得的3，4-二羟基苯丙酮在催化剂作用下加氢反应，生成4-丙基邻苯二酚，反应式为：
反应的工艺条件为：反应温度为20～100℃，优选为40～50℃，反应时间为5～20小时，优选为5～8小时；反应压力为4～60大气压，优选为10～15大气压；所用溶剂为醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的一种，3，4-二羟基苯丙酮与溶剂的摩尔配比为1∶5～15；催化剂为Pd、Pt、Ru或将其负载在惰性基质上，如Pd/C、Pt/C、Ru/C、Pd/Al2O3和Pd/BaSO4中的一种，3，4-二羟基苯丙酮与催化剂的摩尔配比为1∶0.001～0.005。反应结束后，降温抽滤，滤液负压脱溶得4-丙基邻苯二酚。
(3)亚甲基化反应：将上步所得4-丙基邻苯二酚与二卤代烷烃于偶极非质子溶剂中在无机碱作用下反应，得到目标产物二氢黄樟素。反应式为：
式(II)中X代表卤素，如：-F、-Cl、-Br、-I。
反应的工艺条件为：反应温度为50～130℃，优选为110～130℃，反应时间4～10小时，优选为5～6小时；所用的二卤代烷烃为二氟甲烷、二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷中的一种；无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3中的一种；溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种；4-丙基邻苯二酚与二卤代烷烃、无机碱的摩尔配比为1∶1～3∶2～3；4-丙基邻苯二酚与溶剂的摩尔配比为1∶6～20。反应结束后，通过萃取、水洗、分层，然后将有机相分馏得目标产物，为一种淡黄色液体化合物。
本发明工艺路线合理，工艺条件温和可行，生产成本低，产品总收率高，纯度高，是一种具有广阔工业应用前景的方法。
下面通过下述非限制性实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施方式
实施例1
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入111.3g邻苯二酚，500ml二氯乙烷，166g ZnCl2，搅拌，降温至0～5℃，缓慢滴加入140g丙酰氯，约2小时滴完，然后升温至20℃，继续反应15小时，反应完，加水稀释，分离出有机相，将有机相依次进行酸洗和水洗，硫酸钠干燥，脱溶，剩余物用乙醇重结晶，得固体3，4-二羟基苯丙酮144g，熔点：145～146℃，含量为98％，收率85％。
(2)将上步所得固体3，4-二羟基苯丙酮85g溶于300ml乙醇中，并加入2g5％的Pd/C催化剂，然后将该混合物置于高压釜中，并在10atm的压力下于40～45℃氢化，通氢约6小时后，反应结束，将该混合物过滤，滤液减压脱溶，剩余物用乙醇重结晶，得固体4-丙基邻苯二酚75g，熔点：59～60℃，含量为98％，收率97％。
(3)将上步所得固体4-丙基邻苯二酚31g溶于45mlN，N-二甲基甲酰胺及5ml二氯甲烷中，然后将上述混合液缓慢滴加入预先装有34g K2CO3，155mlN，N-二甲基甲酰胺及25ml二氯甲烷的混合溶液中，维持反应温度110～115℃，约2小时滴完，然后升温至120～125℃继续反应3小时，反应结束，降温至20℃，过滤，减压脱除溶剂，剩余物加入50ml水，环己烷100ml萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，收集100～105℃/665Pa馏份，得淡黄色油状液体30g，含量为98.2％，收率90.1％。
实施例2
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入111.3g邻苯二酚，240ml二氯乙烷，2ml70％的高氯酸，搅拌，降温至10～15℃，缓慢滴加入144g丙酸酐，约2小时滴完，然后升温至20℃，继续反应15小时，反应完，加水稀释，分离出有机相，将有机相依次进行酸洗和水洗，硫酸钠干燥，脱溶，剩余物用乙醇重结晶，得固体3，4-二羟基苯丙酮136.5g，熔点：145～146℃，含量为98.1％，收率80.5％。
(2)将上步所得固体3，4-二羟基苯丙酮85g溶于900ml乙醇中，并加入5g5％的Pd/C催化剂，然后将该混合物置于高压釜中，并在10atm的压力下于20～25℃氢化，通氢约7小时后，反应结束，将该混合物过滤，滤液减压脱溶，剩余物用乙醇重结晶，得固体4-丙基邻苯二酚69g，熔点：59～60℃，含量为98％，收率89％。
(3)将上步所得固体4-丙基邻苯二酚31g溶于45ml二甲亚砜及5ml二氯甲烷中，然后将上述混合液缓慢滴加入预先装有21g NaOH，155ml二甲亚砜及8ml二氯甲烷的混合溶液中，维持反应温度110～115℃，约2小时滴完，然后升温至120～125℃继续反应3小时，反应结束，降温至20℃，过滤，减压脱除溶剂，剩余物加入50ml水，环己烷100ml萃取，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压脱溶，收集100～105℃/665Pa馏份，得淡黄色油状液体28.9g，含量为97.5％，收率85.8％。
实施例3
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入111.3g邻苯二酚，240ml二氯乙烷，170g AlCl3，搅拌，降温至0～5℃，缓慢滴加入280g丙酰氯，约2小时滴完，然后升温至70℃，继续反应15小时，反应完，后处理同实施例1步骤(1)，得固体3，4-二羟基苯丙酮104g，含量为97％，收率61％。
(2)将上步所得固体3，4-二羟基苯丙酮85g溶于600ml乙醇中，并加入2g5％的Pd/C催化剂，然后将该混合物置于高压釜中，并在60atm的压力下于40～45℃氢化，通氢约6小时后，反应结束，后处理同实施例1步骤(2)，得固体4-丙基邻苯二酚70g，含量为98％，收率91％。
(3)将上步所得固体4-丙基邻苯二酚31g溶于25mlN，N-二甲基甲酰胺及5ml二氯甲烷中，然后将上述混合液缓慢滴加入预先装有29g KOH，75mlN，N-二甲基甲酰胺及35ml二氯甲烷的混合溶液中，维持反应温度50℃，约2小时滴完，在50℃继续反应3小时，反应结束，后处理同实施例1步骤(3)，得淡黄色油状液体13g，含量为98.1％，收率38.8％。
实施例4
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入111.3g邻苯二酚，800ml二氯乙烷，329g SnCl4，搅拌，降温至0～5℃，缓慢滴加入47g丙酰氯，约2小时滴完，然后升温至20℃，继续反应3小时，反应完，后处理同实施例1步骤(1)，得固体3，4-二羟基苯丙酮55g，含量为98％，收率65％。
(2)将上步所得固体3，4-二羟基苯丙酮85g溶于300ml甲醇中，并加入3g5％的Pd/C催化剂，然后将该混合物置于高压釜中，并在4atm的压力下于40～45℃氢化，通氢约20小时后，反应结束，后处理同实施例1步骤(2)，得固体4-丙基邻苯二酚72g，含量为98％，收率93％。
(3)将上步所得固体4-丙基邻苯二酚31g溶于75mlN，N-二甲基甲酰胺及5ml二溴甲烷中，然后将上述混合液缓慢滴加入预先装有27g Na2CO3，225mlN，N-二甲基甲酰胺及23ml二溴甲烷的混合溶液中，维持反应温度110～115℃，约2小时滴完，然后升温至120～125℃继续反应8小时，反应结束，后处理同实施例1步骤(3)，得淡黄色油状液体29.5g，含量为97.8％，收率88.1％。
实施例5
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入111.3g邻苯二酚，500ml二硫化碳，60ml70％的高氯酸，搅拌，降温至10～15℃，缓慢滴加入197g丙酸酐，约2小时滴完，然后升温至20℃，继续反应28小时，反应完，后处理同实施例1步骤(1)，得固体3，4-二羟基苯丙酮140g，含量为98％，收率82.7％。
(2)将上步所得固体3，4-二羟基苯丙酮85g溶于300ml异丙醇中，并加入1g5％的Pd/C催化剂，然后将该混合物置于高压釜中，并在10atm的压力下于100℃氢化，通氢约5小时后，反应结束，后处理同实施例1步骤(2)，得固体4-丙基邻苯二酚68.4g，含量为98％，收率88.2％。
(3)将上步所得固体4-丙基邻苯二酚31g溶于75ml二甲亚砜及5ml二碘甲烷中，然后将上述混合液缓慢滴加入预先装有25g NaOH，225ml二甲亚砜及27ml二碘甲烷的混合溶液中，维持反应温度90～95℃，约2小时滴完，然后升温至100～110℃继续反应3小时，反应结束，后处理同实施例1步骤(3)，得淡黄色油状液体28.3g，含量为98.8％，收率85.1％。
实施例6
(1)在带有冷凝回流，搅拌滴加和加热装置的反应釜中，加入111.3g邻苯二酚，500ml四氯乙烷，166gZnCl，搅拌，降温至10～15℃，缓慢滴加入112g丙酸，约2小时滴完，然后升温至70℃，继续反应28小时，反应完，后处理同实施例1步骤(1)，得固体3，4-二羟基苯丙酮89.3g，含量为98％，收率52.7％。
(2)将上步所得固体3，4-二羟基苯丙酮85g溶于300ml丁醇中，并加入1g5％的Pd/C催化剂，然后将该混合物置于高压釜中，并在10atm的压力下于100℃氢化，通氢约5小时后，反应结束，后处理同实施例1步骤(2)，得固体4-丙基邻苯二酚66.8g，含量为98％，收率86.2％。
(3)将上步所得固体4-丙基邻苯二酚31g溶于25ml二甲亚砜及5ml二氯甲烷中，然后将上述混合液缓慢滴加入预先装有17g NaOH，75ml二甲亚砜及25ml二氯甲烷的混合溶液中，维持反应温度90～95℃，约2小时滴完，然后升温至100～110℃继续反应3小时，反应结束，后处理同实施例1步骤(3)，得淡黄色油状液体26.6g，含量为98.8％，收率80.1％。
Claims (7)
1、一种二氢黄樟素的制备方法，其特征是以(1)以邻苯二酚为原料，与丙酸酐、丙酰氯或丙酸于惰性溶剂中在催化剂作用下，进行丙酰化反应，制得3，4-二羟基苯丙酮；(2)然后将3，4-二羟基苯丙酮催化氢化生成4-丙基邻苯二酚；(3)最后将4-丙基邻苯二酚与二卤代烷烃于偶极非质子溶剂中在无机碱作用下反应，得到二氢黄樟素，以下是其反应过程：
(1)合成3，4-二羟基苯丙酮
式(I)中的R代表以下基团：-Cl、-OCOCH2CH3、-OH
(2)合成4-丙基邻苯二酚
(3)合成二氢黄樟素
式(II)中X代表：-F、-Cl、-Br、-I。
2、根据权利要求1所述的二氢黄樟素的制备方法，其特征是在合成3，4-二羟基苯丙酮的反应中，反应温度为0～70℃，反应时间为5～30小时；溶剂为二氯乙烷、四氯乙烷、环己烷、二硫化碳中的任一种；催化剂为AlCl3、ZnCl2、SnCl2、SnCl4、FeCl2、FeCl3、FeSO4、Fe2(SO4)3、H3PO4、HClO4、BF3中的任一种；邻苯二酚与丙酸酐、丙酰氯或丙酸的摩尔配比为1∶0.5～3；与溶剂的摩尔配比为1∶3～10；邻苯二酚与催化剂的摩尔配比为1∶0.01～1.25。
3、根据权利要求2所述的二氢黄樟素的制备方法，其特征是在合成3，4-二羟基苯丙酮的反应中，反应温度为5～20℃，反应时间为10～20小时。
4、根据权利要求1所述的二氢黄樟素的制备方法，其特征是在合成4-丙基邻苯二酚的反应中，反应温度为20～100℃，反应时间为5～20小时；反应压力为4～60大气压；所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇中的一种，3，4-二羟基苯丙酮与溶剂的摩尔配比为1∶5～15；催化剂为Pd、Pt、Ru、Pd/C、Pt/C、Ru/C、Pd/Al2O3和Pd/BaSO4中的一种；3，4-二羟基苯丙酮与催化剂的摩尔配比为1∶0.001～0.005。
5、根据权利要求4所述的二氢黄樟素的制备方法，其特征是在合成4-丙基邻苯二酚的反应中，反应温度为40～50℃，反应时间为5～8小时；反应压力10～15大气压。
6、根据权利要求1所述的二氢黄樟素的制备方法，其特征是在合成二氢黄樟素的反应中，反应温度为50～130℃，反应时间为4～10小时；所用的二卤代烷烃为二氟甲烷、二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷中的一种；无机碱为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3中的一种；溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜中的一种；4-丙基邻苯二酚与二卤代烷烃、无机碱的摩尔配比为1∶1～3∶2～3；4-丙基邻苯二酚与溶剂的摩尔配比为1∶6～20。
7、根据权利要求6所述的二氢黄樟素的制备方法，其特征是在合成二氢黄樟素的反应中，反应温度为110～130℃，反应时间为5～6小时。
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