CN100435775C - 含有3-位环孢菌素衍生物的毛发生长促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种包含环孢菌素衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂，更特别地，本发明揭示了一种包含在3-位取代的环孢菌素A衍生物作为有效成分的毛发生长促进剂。

Description

含有3-位环孢菌素衍生物的毛发生长促进剂
技术领域
本发明涉及包含环孢菌素衍生物作为有效成分的一种毛发生长促进剂，特别涉及包含在3-位加以修饰的环孢菌素衍生物作为有效成分的一种毛发生长促进剂。
背景技术
人的头皮平均含有大约100,000-150,000根毛发。每根毛发具有三个主要生长阶段：生长期，退化期和毛发生长终期，之后毛发脱落。这种毛发生长循环是重复发生的，一次循环与其它循环的持续时间不同，范围在大约3-6年之间。因此，成年人平均每天脱落大约50-100根毛发。一般而言，脱发症是指一种现象，其中生长期的持续时间缩短，而退化期和毛发生长终期的毛发百分数增加，从而脱落的毛发数量过量并异常增加。
有许多理论解释毛发的脱落，包括例如血液循环差，雄性激素机能过度，皮脂的产生和分泌过量，由于过氧化物，细菌等导致头皮退化，遗传因素，年龄，压力等。然而，未揭示精确的机制。近年来因为饮食习惯的改变和现代社会环境等对个体造成的压力增加，患有毛发脱落的人群趋于增多。另外，受脱发症困扰的个体的年龄逐渐降低，而且女性脱发症的人群逐渐增多。
治疗和预防脱发症最常使用的制品之一是一种含有米诺地尔(minoxidil)的制剂。有两种美国食品药物管理局正式批准的毛发再生剂，米诺地尔是那些认可的毛发再生剂之一。米诺地尔最初是作为降低血压的高血压药物开发的。然而，当使用这种药物时，观测到毛发生长的副作用，此后这种药物逐渐作为毛发再生剂而闻名。尽管米诺地尔作为毛发再生剂的机制尚未明了，但推断米诺地尔通过扩张血管而增加血液流速，从而毛根获得更多的营养，最终促进毛发生长。
这种血流增加的模型已经由最近的报道间接支持，即米诺地尔增强血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达，VEGF是与组成毛根的主要细胞真皮乳头中的血管舒张相关的一种生长因子。另外，除了米诺地尔在毛发重建机制中的血管生长作用之外，还报道了米诺地尔促进在体外温育的毛发根部真皮乳头细胞激活，及促进体外毛囊组织培养物中毛囊的生长。这些事实表明米诺地尔也许作为生长因子直接对毛根起作用。
另外，非那雄胺(finasteride)，由Merck公司开始销售的保法止(Propecia)的一种主要成分，用于治疗脱发症。其抑制雄性激素睾酮转变为二氢睾酮，这是比睾酮更强的雄性激素。在1997年12月，1mg非那雄胺片剂由美国FDA许可作为毛发再生剂，仅限于治疗男性型毛发脱落，目前可以商购。在临床研究中，已经证实具有明显的促进毛发生长作用(trichogenous effect)。然而，有报道非那雄胺可能具有抑制男性性功能的副作用。由于非那雄胺和米诺地尔在临床测试中均未示出出众的作用，而且具有这样的副作用，因此引导许多研究人员去开发一种新的及改良的毛发再生剂。
环孢菌素家族药物具有免疫抑制作用。其还有效抑制病毒，真菌，原生动物等的生长，并具有各种生理作用如肾毒性，肝毒性，高血压，牙周组织肿胀作用，促进毛发生长等副作用。环孢菌素A，一种代表性的环孢菌素，是一种具有以下化学式的环肽，其包含11个氨基酸，包括若干N-甲基氨基酸和在第8位残基的D-丙氨酸。
[结构式1]
其中MeBmt是N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸，Abu是L-α-氨基丁酸，Sar是肌氨酸，MeLeu是N-甲基-L-亮氨酸，Val是L-缬氨酸，Ala是L-丙氨酸，DAla是D-丙氨酸，MeVal是N-甲基-L-缬氨酸。
上述化学式1的环孢菌素A的氨基酸形式除非特别说明均是L-构型。氨基酸的残基编号起自MeBmt并顺时针方式进行，即如结构式1所示，1为MeBmt，11为最后的MeVal(N-甲基-L-缬氨酸)。各种衍生物包括环孢菌素A-Z根据常用方法命名(Helv.Chim.Acta，1987，70：13-36)。例如，如果在环孢菌素A的2-位的Abu由L-丙氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸或L-正缬氨酸取代，则由此制备的衍生物分别称为环孢菌素B、环孢菌素C、环孢菌素D或环孢菌素G。另外，当环孢菌素衍生物的氨基酸残基与环孢菌素A的那些残基不同时，衍生物通过描述取代基而命名。例如，如果环孢菌素A的第3位氨基酸残基肌氨酸由[D-2-乙硫基-Sar3]或[D-2-丙硫基-Sar3]取代，则由此制备的衍生物分别命名为[D-2-乙硫基-Sar3]环孢菌素A或[D-2-丙硫基-Sar3]环孢菌素A。同时，应用常规氨基酸缩写方法，即N-甲基-L-亮氨酸缩写为MeLeu，N-甲基-L-异亮氨酸缩写为MeIle，N-甲基-L-缬氨酸缩写为MeVal，N-甲基-L-丙氨酸缩写为MeAla，N-甲基-L-正缬氨酸缩写为MeNva，L-亮氨酸缩写为Leu，L-异亮氨酸缩写为Ile，肌氨酸缩写为Sar，L-丝氨酸缩写为Ser，L-缬氨酸缩写为Val，L-丙氨酸缩写为Ala，D-丙氨酸缩写为DAla，L-氨基丁酸缩写为Abu，L-苏氨酸缩写为Thr，及L-正缬氨酸缩写为Nva。
迄今为止，许多研究组已经研究了环孢菌素作为毛发再生剂的可能性，尤其已经广泛进行了研究包括动物毛发再生试验、人斑秃、人男性型秃发、及在动物模型中对化疗脱发的抑制作用。在小鼠背上进行的对比试验中，示出环孢菌素的毛发再生作用比米诺地尔高出大约100倍。基于这种发现，已经尝试利用环孢菌素作为男性型秃发的治疗剂，并且提请了许多专利申请。
例如，日本专利出版物Kokai Nos.Sho 60-243008、Sho 62-19512和Sho 62-19513揭示了环孢菌素衍生物作为毛发再生剂的应用。另外，欧洲专利出版物No.0414632B1揭示了一种在第8位加以修饰的环孢菌素衍生物，PCT出版物No.93/17039揭示了异环孢菌素。此外，美国专利No.5,807,820和英国专利No.2,218,334A揭示了根据环孢菌素作为毛发再生剂的用途而具有极佳经皮吸收能力的环孢菌素。
发明内容
因此，本发明是考虑到上述与环孢菌素A的副作用相关的问题而作出的。本发明的一个目的是提供一种毛发生长促进剂，其包含一种环孢菌素衍生物作为有效成分，其具有极佳的毛发生长促进能力。在研制具有毛发生长促进作用的新型药物中，本发明的发明人通过化学方法合成了环孢菌素的多种3一位类似物，并检查了它们的毛发生长促进作用。因此，本发明提供包含环孢菌素衍生物作为活性成份的毛发生长促进剂。
根据本发明的一方面，可以通过提供毛发生长促进剂而实现上述及其它目的，所述毛发生长促进剂包含由以下式1表示的环孢菌素3-位类似物作为有效成分，其是通过合成各种其衍生物并评价它们的毛发生长促进作用而制备的，目的是揭示一种新的促进毛发生长的制剂。
[式1]
Figure C20038010285500071
其中：
MeBmt代表N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；
Abu代表L-氨基丁酸；
X用通式1代表，
[通式1]
Figure C20038010285500072
其中
R是选自以下组中的一个：氢，未取代或者被一个或多个选自于氨基、羟基、卤素、卤代烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、芳基、烷基氨基和二烷基氨基中的取代基取代的硫代酰基、C2-C6直链或支链烷基、烯基或炔基，未取代的或者被一个或者多个选自于氨基、羟基、卤素、卤代烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、芳基、烷基氨基和二烷基氨基中的取代基取代的环状基团或者芳基，以及(C＝X’)-R′，
其中，
X’是氧或硫，以及
R′是选自以下组中的一个：氢，未取代或者被一个或多个选自于氨基、羟基、卤素、卤代烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、芳基、烷基氨基和二烷基氨基中的取代基取代的C1-C6直链或支链烷基、烯基或炔基，以及未取代的或者被一个或多个选自于氨基、羟基、卤素、卤代烷基、酯、烷氧基、氰基、硝基、芳基、烷基氨基和二烷基氨基中的取代基取代的环状基团或者芳基，
MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；
Val表示L-缬氨酸；
Ala表示L-丙氨酸；
DAla表示D-丙氨酸；
MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
根据本发明的另一方面，提供了一种毛发生长促进剂，其包含具有极佳毛发生长促进作用的一种3-位环孢菌素类似物作为有效成分，由以下式2表示。
[式2]
Figure C20038010285500081
其中：
MeBmt代表N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；
Abu代表L-氨基丁酸；
X’代表[D-2-乙硫基-肌氨酸]、[D-2-丙硫基-肌氨酸]、[D-2-异丙硫基-肌氨酸]、[D-2-烯丙基硫基-肌氨酸]、[D-2-苄基硫基-肌氨酸]、[D-2-(4-硝基苯基)硫基-肌氨酸]或[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-肌氨酸]，
MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；
Val表示L-缬氨酸；
Ala表示L-丙氨酸；
DAla表示D-丙氨酸；
MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
根据本发明的再一方面，提供了一种毛发生长促进剂，其包含3-位环孢菌素类似物的组合物，可以以液体制剂、喷雾剂(spray)、凝胶、糊剂、乳剂、霜剂(cream)、护发剂(hair conditioner)或洗发香波(shampoo)等形式配制。
附图简述
本发明的上述及其它目的，特征和其它优点通过以下详细描述并结合附图将更加明了，其中：
图1是[D-2-乙硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；
图2是[D-2-乙硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；
图3是[D-2-丙硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；
图4是[D-2-丙硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；
图5是[D-2-异丙硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；
图6是[D-2-异丙硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；
图7是[D-2-烯丙基硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；
图8是[D-2-烯丙基硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；
图9是[D-2-苄基硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；
图10是[D-2-苄基硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；
图11是[D-2-(4-硝基苯基)硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；
图12是[D-2-(4-硝基苯基)硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱；
图13是[D-2-(二甲硫基氨甲酰基)二硫基-Sar3]环孢菌素A的1H-NMR图谱；以及
图14是[D-2-(二甲硫基氨甲酰基)二硫基-Sar3]环孢菌素A的13C-NMR图谱。
具体实施方式
在后文，结合各种实施例对本发明进行了详细描述。所提供的这些实施例只是例证了本发明，本发明非限于这些实施例。
实施例1：合成3-位环孢菌素类似物
烷化环孢菌素A的通用方法如下。在-78℃氮气氛下将四氢呋喃(THF)与二异丙基胺((i-Pr)2NH)混合并添加于己烷中的n-丁基锂(BuLi)溶液，随后搅拌30分钟。向由此制备的LDA(二异丙基酰胺锂)中加入于THF中的环孢菌素A，搅拌1小时，并加入亲电子试剂。
1-1：合成[D-2-乙硫基-Sar 3 ]环孢菌素A：化合物1
根据上述通用方法，使用THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和二乙化二硫(Et2S2，1.6ml)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.32g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图1和2所示。
1-2：合成[D-2-丙硫基-Sar 3 ]环孢菌素A：化合物2
根据上述通用方法，使用和THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和二丙化二硫(Pr2S2，1.8ml)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.21g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图3和4所示。
1-3：合成[D-2-异丙硫基-Sarl 3 ]环孢菌素A：化合物3
根据上述通用方法，使用和THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和二异丙化二硫(i-Pr2S2，1.8ml)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.12g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图5和6所示。
1-4：合成[D-2-烯丙基硫基-Sar 3 ]环孢菌素A：化合物4
根据上述通用方法，使用和THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和二烯丙化二硫((CH2＝CHCH2)2S2，2.0ml)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.15g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图7和8所示。
1-5：合成[D-2-苄基硫基-Sar 3 ]环孢菌素A：化合物5
根据上述通用方法，使用和THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和二苄基化二硫((C6H5CH2)2S2，3g)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.23g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图9和10所示。
1-6：合成[D-2-(4-硝基苯基)硫基-Sar 3 ]环孢菌素A：化合物6
根据上述通用方法，使用和THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和二(4-硝基苯基)化二硫((4-NO2C6H5)2S2，4.2g)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.11g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图11和12所示。
1-7：合成[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-sar 3 ]环孢菌素A：化合物7
根据上述通用方法，使用和THF(100ml)、(i-Pr)2NH(1.6ml)、BuLi(4.0ml)、溶解在THF(10ml)中的环孢菌素A(1.0g)和(tetramethylthiuram)disulfide(((CH3)2NCS2)2，2.9g)。反应混合物在0℃下搅拌24小时，添加20ml的水，然后浓缩。残留物中添加乙酸乙酯(EtOAc)，顺序地用水以及饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。浓缩后，残留物进行硅胶柱色谱纯制(100g硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝100∶1～50∶1)，然后用HPLC纯制，得到0.09g的标题化合物。该化合物的分子量通过FAB MS(ZMS AX 505H)分析进行确定。为证实分子结构，进行核磁共振(NMR)测量，其中对于1H-NMR为600MHz(Bruker)，而对于13C-NMR为150MHz(Bruker)。光谱分别如图13和14所示。
制备实施例1：生发剂(hair tonic)
1-1：准备含有[D-2-乙硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表1所示。发现表1的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表1：生发剂的配方
(单位：重量％)
1-2：制备含有[D-2-丙硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表2所示。发现表2的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表2：生发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500151
1-3：制备含有[D-2-异丙硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表3所示。发现表3的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表3：生发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500152
1-4：制备含有[D-2-烯丙基硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表4所示。发现表4的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表4：生发剂的配方
(单位：重量％)
1-5：制备含有[D-2-苄基硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表5所示。发现表5的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表5：生发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500171
1-6：制备含有[D-2-(4-硝基苯基)硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表6所示。发现表6的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表6：生发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500172
1-7：制备含有[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-sar 3 ]环孢菌素A的生发剂
将各个成分混合并搅拌，并将混合物完全溶解以制备三种促进毛发生长的生发剂，组合物如下表7所示。发现表7的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统生发剂相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表7：生发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500181
制备实施例2：发乳(hair cream)
2-1：制备含有[D-2-乙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表8所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表8的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表8：发乳配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500191
2-2：制备含有[D-2-丙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表9所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表9的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表9：发乳的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500201
2-3：制备含有[D-2-异丙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表10所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表10的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表10：发乳的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500211
2-4：制备含有[D-2-烯丙基硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表11所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表11的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表11：发乳的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500221
2-5：制备含有[D-2-苄基硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表12所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表12的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表12：发乳的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500231
2-6：制备含有[D-2-(4-硝基苯基)硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表13所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表13的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表13：发乳的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500241
2-7：制备含有[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-sar 3 ]环孢菌素A的发乳
将各个油相和水相成分在一个单独的容器中混合，并将每种混合物通过加热至80℃而完全溶解。混合这两相成分，乳化并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种发乳，组合物如下表14所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
发现表14的组合物1具有与含有0.1％环孢菌素A的传统发乳相似水平的毛发生长促进作用，这是根据后文描述的测试实施例在动物实验中评价的。
表14：发乳的配方
(单位：重量％)
制备实施例3：香波
3-1：制备含有[D-2-乙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表15所示。
表15：香波的配方
(单位：重量％)
3-2：制备含有[D-2-丙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表16所示。
表16：香波的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500271
3-3：制备含有[D-2-异丙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表17所示。
表17：香波的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500272
3-4：制备含有[D-2-烯丙基硫基-sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表18所示。
表18：香波的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500281
3-5：制备含有[D-2-苄基硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表19所示。
表19：香波的配方(单位：重量％)
Figure C20038010285500291
3-6：制备含有[D-2-(4-硝基苯基)硫基-sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表20所示。
表20：香波的制备(单位：重量％)
3-7：制备含有[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-sar 3 ]环孢菌素A的香波
将除了香料，色料和水之外的所有各个成分混合，并将混合物搅拌加热完全溶解。在冷却至室温后，将混合物与香料和色料混合。最后加入水调节总重为100％，制备三种香波，组合物如下表21所示。
表21：香波的制备
(单位：重量％)
Figure C20038010285500301
制备实施例4：护发剂
4-1：制备含有[D-2-乙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表22所示。加入水以调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表22：护发剂的配方
(单位：重量％)
4-2：制备含有[D-2-丙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表23所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表23：护发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500321
4-3：制备含有[D-2-异丙硫基-sar 3 ]环孢菌素A的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表24所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表24：护发剂的配方
(单位：重量％)
4-4：制备含有[D-2-烯丙基硫基-sar 3 ]环孢菌素的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表25所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表25：护发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500341
4-5：制备含有[D-2-苄基硫基-Sar 3 ]环孢菌素A的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表26所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表26：护发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500351
4-6：制备含有[D-2-(4-硝基苯基)硫基-sar 3 ]环孢菌素A的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表27所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表27：护发剂的配方
(单位：重量％)
4-7：制备含有[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)三硫基-sar 3 ]环孢菌素A的护发剂
在单独的容器中将各个油相和水相成分混合，并将每种混合物通过加热至80℃完全溶解。混合这两相成分，乳化，并冷却至室温。混合入添加剂如香料和色料以制备三种护发剂，组合物如下表28所示。加入水调节至包括油相和水相成分总重为100％。
表28：护发剂的配方
(单位：重量％)
Figure C20038010285500371
测试实施例：测试本发明的环孢菌素衍生物的毛发生长促进作用
利用6-7周龄的雌性C57BL/6小鼠进行测试。在用电动剃须刀除去背部中间的毛发后，将小鼠称重并随机分配成具有均匀体重分布的测试组。使小鼠有一天的适应期。从第二天开始，在小鼠背部每天应用一次实施例1中通过HPLC制备的环孢菌素A和环孢菌素A衍生物(化合物1-7)，数量为100μl(浓度为0.1％w/v)，共30天。通过目测毛发再生程度确定结果。针对各个除去毛发的面积检测并对比新毛发生长速度。
从表29中可以看出，与只应用运载体的对照组小鼠相对比，本发明的环孢菌素衍生物具有明显的毛发生长促进作用。另外，所述衍生物示出与环孢菌素A相似水平的毛发生长促进作用。在30天期间，对照小鼠和所有测试小鼠的背部均示出无特异性皮肤过敏。
表29：在小鼠中对环孢菌素衍生物的毛发再生作用的评估
Figure C20038010285500381
基于上述结果，本发明的环孢菌素衍生物可以以任何形式配制，包括液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、乳剂、霜剂、护发剂、洗发香波等形式。虽然可以获得各种形式，但考虑到高度的商业需要，在此提供了生发剂，发乳，护发剂和洗发香波形式。正如在测试实施例中所证实的，与对照组相比，所述环孢菌素衍生物呈现极佳的毛发生长促进作用。
工业适用性
从上述描述中得知，本发明提供了一种毛发生长促进剂，其包含在环孢菌素A的3-位取代的环孢菌素A衍生物作为有效成分，其呈现极佳的毛发生长促进作用。

Claims (9)

1、一种毛发生长促进剂，其包含由式1表示的环孢菌素3-位类似物作为有效成分：
[式1]
Figure C2003801028550002C1
其中：
MeBmt代表N-甲基-(4R)-4-[(E)-2-丁烯基]-4-甲基-L-苏氨酸；
Abu代表L-氨基丁酸；
X是[D-2-乙硫基-肌氨酸]、[D-2-丙硫基-肌氨酸]、[D-2-异丙硫基-肌氨酸]、[D-2-烯丙基硫基-肌氨酸]、[D-2-苄基硫基-肌氨酸]、[D-2-(4-硝基苯基)硫基-肌氨酸]或[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-肌氨酸]；
MeLeu表示N-甲基-L-亮氨酸；
Val表示L-缬氨酸；
Ala表示L-丙氨酸；
DAla表示D-丙氨酸；
MeVal表示N-甲基-L-缬氨酸。
2、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-乙硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
3、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-丙硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
4、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-异丙硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
5、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-烯丙基硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
6、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-苄基硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
7、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-(4-硝基苯基)硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
8、如权利要求1所述的毛发生长促进剂，其包含[D-2-(二甲基硫代氨甲酰基)二硫基-Sar3]环孢菌素A作为有效成分。
9、如权利要求1-8任一项所述的毛发生长促进剂，其配制成选自液体制剂、喷雾剂、凝胶、糊剂、霜剂、乳剂、护发剂和洗发香波的一种形式。
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