CN100404037C

CN100404037C - 用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物及其制备方法

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Publication number: CN100404037C
Application number: CNB2006100234584A
Authority: CN
Inventors: 贾伟; 徐朝晖; 赵爱华; 邱明丰; 褚襄萍
Original assignee: Shanghai Jiaotong University
Current assignee: Shanghai Jiaotong University
Priority date: 2006-01-19
Filing date: 2006-01-19
Publication date: 2008-07-23
Anticipated expiration: 2026-01-19
Also published as: CN1839895A

Abstract

一种医药技术领域的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，组合物中，麻黄10%-50%，地龙50%-90%，其制备方法为取麻黄，粉碎成粗粉，加入5～10倍量盐酸溶液浸泡过夜，回流提取，趁热滤过，药渣加入再回流提取，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏；取地龙，粉碎成粗粉，第一次加入地龙5～8倍量水室温浸泡，过滤；第二次加入地龙5～8倍量水温浸，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心，取离心上清液，减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏，将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。本发明药物具有镇咳、祛痰、平喘功能，疗效可靠，适用于各类咳喘病。

Description

用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域的组合物及其制备方法，具体的说，涉及的是一种用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物及其制备方法。

背景技术

咳喘病是严重危害人民群众身体建康的常见病、多发病。咳喘病目前尚无特效的治疗方法，在我国，多年的临床经验表明，中医药治疗该病有较高的疗效，且毒副作用小。研究疗效确切、安全可靠的抗咳喘病的中药有效物质，进一步开发新药，将造福患者，产生显著的社会效益与经济效益。

麻黄始载于《神农本草经》，列为中品，历代本草均有收集。《中华人民共和国药典》2005年版一部规定：麻黄为麻黄科植物草麻黄Ephedra sinicaStpaf.、中麻黄Ephedra intermedia Schrenket C.A.Mey或木贼麻黄Ephedmequisetina Bge.的干燥草质茎。近代药理、药物化学研究的结果表明，麻黄对支气管平滑肌的解痉作用较持久，特别在支气管处于痉挛状态时作用更显著；麻黄碱、伪麻黄碱、甲基麻黄碱具有平喘作用；麻黄煎剂体外实验证明对金黄色葡萄球菌、甲型和乙型链球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌有不同程度的抗菌作用。

《中华人民共和国药典》2005年版收载的地龙为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretima aspergillum(E.Perrier)、通俗环毛蚓Pheretima vulagris Chen、威廉环毛蚓Pheretima guillelm(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Pheretimapectinifera Michaelsen的干燥体，具有清热定惊、通络、平喘、利尿之功效，是一种常用动物药材，药理活性显著，资源丰富。有文献报道地龙的某种组分可阻滞组胺受体，对抗组胺使气管痉挛及增加毛细血管通透性；地龙90％醇提取液可明显增加大鼠和家兔气管肺灌流量，并能对抗组胺和毛果芸香碱引起的支气管收缩。鲜地龙体液对肺部感染的常见病菌高度敏感；地龙还可明显地促进免疫细胞——小鼠腹腔巨噬细胞活化，具有免疫调节作用。

经对现有技术的文献检索发现，还未见麻黄与地龙两药组合用于咳喘病治疗的报道，麻黄与地龙都是与其他多味药材合用组成大复方治疗咳喘病，如《中华人民共和国药典》2005版一部收录的成方制剂“清肺消炎丸”含有麻黄、地龙、苦杏仁(炒)、羚羊角、牛蒡子、人工牛黄、石膏、葶苈子等八味药材，定喘汤组方含有麻黄、杏仁、地龙、僵蚕、川贝、瓜萎、芦根、蝉蜕、金银花、黄芩、葶苈子、甘草等12味药材(杨丽荣.定喘汤治疗小儿支气管哮喘临床观察.医药论坛杂志2003年10月第24卷第20期)。这些含有麻黄与地龙的治疗咳喘病的复方虽然经过临床验证，具有较好的疗效，但是也有服药剂量大，化学组成复杂，平喘作用的物质基础与作用机制研究困难，毒副作用研究困难，质量可控性差等缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物及其制备方法，使其针对咳喘病，首次提出了仅用麻黄与地龙两药配伍来治疗咳喘病，能够比较好的治疗临床各种咳喘病。

本发明是通过以下技术方案来实现的，用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物，其重量百分比是：麻黄10％～50％，地龙50％～90％。

所述的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物，其组成的较好比例是：麻黄的重量百分比为20％-30％，地龙的重量百分比为70％-80％。

本发明还提供一种上述用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，具体为：取麻黄，粉碎成粗粉，加入5～10倍量盐酸溶液浸泡过夜，回流提取，趁热滤过，药渣加入再回流提取，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏；取地龙，粉碎成粗粉，第一次加入地龙5～8倍量水室温浸泡，过滤；第二次加入地龙3～6倍量水温浸，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心，取离心上清液，减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏，将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

本发明上述方法中，盐酸溶液浓度为0.5％，回流提取时间为1～3h。

本发明上述方法中，药渣加入再回流提取2次，每次加5～10倍量0.5％盐酸溶液回流1～3h。

本发明上述方法中，第一次加入地龙5～8倍量水室温浸泡3～5h，过滤；第二次、第三次加入地龙3～6倍量水40℃～50℃温浸1～3h。

本发明上述方法中，50℃下减压浓缩，真空干燥。

本发明具有以下有益的效果：本发明药物具有镇咳、祛痰、平喘作用，由纯中药组成，无毒副作用；由二味中药组成的中药复方，各组分协同作用，多环节、多靶点治疗咳喘病，优于单方；提取浓缩药材中有效组分，减少了患者服用剂量。

附图说明

图1为麻黄地龙3种配比组合物对卡巴胆碱引起的大鼠气管平滑肌张力增加的松弛作用曲线。

图2为麻黄地龙3种配比组合物对组氨引起的豚鼠气管平滑肌张力增加的松弛作用曲线。

图3为麻黄地龙3种配比组合物对卡巴胆碱引起的大鼠气管上皮短路电流增加的抑制作用曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例和附图对本发明进行详细说明。

实施例1麻黄与地龙组合物制备

药物组合：麻黄25％，地龙75％

其制备过程：取麻黄1000g，粉碎成粗粉，加入10倍量0.5％盐酸溶液浸泡过夜，回流提取3h，趁热滤过，药渣加入再回流提取2次，每次加10倍量0.5％盐酸溶液回流3h，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏。取地龙3000g，粉碎成粗粉，第一次加入地龙8倍量水室温浸泡5h，过滤；第二次加入地龙6倍量水40℃温浸3h，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心10min，取离心上清液，50℃下减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏。将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

实施例2麻黄与地龙组合物制备

药物组合：麻黄50％，地龙50％

其制备过程：取麻黄1000g，粉碎成粗粉，加入8倍量0.5％盐酸溶液浸泡过夜，回流提取2h，趁热滤过，药渣加入再回流提取2次，每次加8倍量0.5％盐酸溶液回流2h，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏。取地龙1000g，粉碎成粗粉，第一次加入地龙7倍量水室温浸泡4h，过滤；第二次加入地龙5倍量水45℃温浸2h，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心10min，取离心上清液，50℃下减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏。将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

实施例3麻黄与地龙组合物制备

药物组合：麻黄10％，地龙90％

其制备过程：取麻黄500g，粉碎成粗粉，加入5倍量0.5％盐酸溶液浸泡过夜，回流提取1h，趁热滤过，药渣加入再回流提取2次，每次加5倍量0.5％盐酸溶液回流1h，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏。取地龙4500g，粉碎成粗粉，第一次加入地龙5倍量水室温浸泡3h，过滤；第二次加入地龙3倍量水50℃温浸1h，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心10min，取离心上清液，50℃下减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏。将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

实施例4麻黄与地龙组合物制备

药物组合：麻黄20％，地龙80％

其制备过程：取麻黄400g，粉碎成粗粉，加入7倍量0.5％盐酸溶液浸泡过夜，回流提取1.5h，趁热滤过，药渣加入再回流提取2次，每次加5倍量0.5％盐酸溶液回流1.5h，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏。取地龙1600g，粉碎成粗粉，第一次加入地龙7倍量水室温浸泡4h，过滤；第二次加入地龙4倍量水50℃温浸1h，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心10min，取离心上清液，50℃下减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏。将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

实施例5麻黄与地龙组合物制备

药物组合：麻黄30％，地龙70％

其制备过程：取麻黄600g，粉碎成粗粉，加入8倍量0.5％盐酸溶液浸泡过夜，回流提取2h，趁热滤过，药渣加入再回流提取2次，每次加5倍量0.5％盐酸溶液回流1h，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏。取地龙1400g，粉碎成粗粉，第一次加入地龙8倍量水室温浸泡3h，过滤；第二次加入地龙5倍量水50℃温浸1h，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心10min，取离心上清液，50℃下减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏。将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

实施例6麻黄与地龙三种配比组合物的平喘作用研究

观察麻黄、地龙三种配比(50％∶50％、25％∶75％、10％∶90％)组合物对10μmol·L-1卡巴胆碱(Carbachol，CCh)、10μmol·L-1组胺(Histamine，His)引起豚鼠离体气管平滑肌张力增加的松弛作用，以及对10μmol·L-1 CCh引起的大鼠离体气管上皮离子分泌的抑制作用。结果见附图1、图2、图3。

1、三种组合物都呈剂量依赖性舒张CCh和His引起的气管平滑肌收缩，但不同配比组合物作用强度有所不同，麻黄含量高时，对CCh收缩的气管平滑肌解痉作用较强；地龙含量高时，对His收缩的气管平滑肌解痉作用较强。故麻黄与地龙配伍，能起到协同解痉作用。

2、在抑制CCh诱发的离体气管平滑肌张力增加方面，三种用量配比的作用强度顺序为50％∶50％＞25％∶75％＞10％∶90％；在抑制His诱发的离体气管平滑肌张力增加方面，三者的作用强度顺序为10％∶90％＞25％∶75％＞50％∶50％；在抑制CCh引起的气管上皮短路电流增加方面，三者的作用强度顺序为25％∶75％＞50％∶50％＞10％∶90％，以上比较统计学上没有显著性差异。可见，麻黄、地龙三种配比组合物均具有平喘效果，综合考虑抑制粘液分泌和舒张平滑肌两方面因素，25％∶75％的配比为麻黄地龙药对发挥平喘作用的最适配比。

实施例7麻黄与地龙组合物优化配比范围的考察

考察麻黄与地龙2种配比(20％∶80％、30％∶70％)组合物对10μmol·L-1卡巴胆碱(Carbachol，CCh)、10μmol·L-1组胺(Histamine，His)引起豚鼠离体气管平滑肌张力增加的松弛作用，以及对10μmol·L-1 CCh引起的大鼠离体气管上皮离子分泌的抑制作用，并且将这2种配比组合物作用与实施例6中另外3种配比组合物作用进行比较。结果如下：在抑制CCh诱发的离体气管平滑肌张力增加方面，5种用量配比的作用强度顺序为50％∶50％＞30％∶70％＞25％∶75％＞20％∶80％＞10％∶90％；在抑制His诱发的离体气管平滑肌张力增加方面，5种用量配比的作用强度顺序为10％∶90％＞20％∶80％＞25％∶75％＞30％∶70％＞50％∶50％；在抑制CCh引起的气管上皮短路电流增加方面，三者的作用强度顺序为25％∶75％＞30％∶70％＞20％∶80％＞50％∶50％＞10％∶90％，以上比较统计学上没有显著性差异。可见，麻黄与地龙5种配比组合物均具有平喘效果，但是综合考虑抑制粘液分泌和舒张平滑肌两方面因素，麻黄与地龙组合物优化配比范围为：麻黄的重量百分比为20％～30％，地龙的重量百分比为70％～80％。

实施例8麻黄与地龙组合物单煎合用与合煎的比较

实验中建立了麻黄中麻黄碱、伪麻黄碱含量的高效液相色谱测定方法，并以麻黄碱、伪麻黄碱、总氨基酸为评价指标，比较了麻黄与地龙单煎合用、合煎的提取工艺。结果见表1，以麻黄碱和伪麻黄碱为指标，合煎优于单煎合用，可能是地龙所含酸性成分有利于麻黄碱的溶出；以地龙中总氨基酸的溶出为指标，单煎合用优于合煎；单煎合用的浸膏得率大于合煎，可能是因为合煎时麻黄中的碱性成分使地龙微粒表面的蛋白质变性，抑制了地龙中的氨基酸和其他成分的溶出。因此，麻黄、地龙组方宜单煎合用，麻黄单煎时可以加入稀盐酸溶液以利于麻黄碱的溶出。

表1麻黄与地龙组合物单煎合用与合煎考察含量测定结果

实施例9药理毒理研究

1.主要药效学实验

将实施例1所制得的麻黄与地龙组合物按3.12，6.24，12.48g生药/kg剂量对小鼠灌胃给药，可延长浓氨水和二氧化硫诱发的小鼠咳嗽潜伏期，减少咳嗽次数，使小鼠气管酚红排泌量明显增加；按2.21，4.42，8.82g生药/kg对豚鼠灌胃给药，对卵蛋白引起的过敏性哮喘潜伏期明显延长，对吸入组胺引起的哮喘潜伏期也明显延长。在体外，麻黄与地龙组合物0.24mg/ml浓度对豚鼠离体气管由组胺引起的收缩有明显的抑制作用。以上结果说明，麻黄与地龙组合物具有镇咳、祛痰、平喘作用。

实施例1所制得的麻黄与地龙组合物可抑制金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、甲型链球菌的生长及对抗炎性鼠耳的肿胀。与对照组庆大霉素比较，P＜0.05；可减少患者痰液中皮脱落细胞与炎症细胞的数量，表明有抗炎作用。

选用巨噬细胞的活化率来评价实施例1所制得的麻黄与地龙组合物的免疫作用，结果表明，麻黄与地龙组合物具有明显地促进免疫细胞——巨噬细胞活化的作用，浓度在5％～10％时作用较为显著。过高或过低作用较弱或无作用。检测了麻黄与地龙组合物对MΦ和脾细胞分泌NO和TNF2α的影响.以探讨其对机体免疫功能的调节作用。麻黄与地龙组合物对MΦ和脾细胞的激活作用有一个最佳的浓度，0.1g/L的刺激MΦ和脾细胞分泌NO的作用最强，与对照相比分别提高了1.05和1.16倍，并可以拮抗Dex对MΦ和脾细胞分泌NO的抑制作用；而1×10-4及1×10-3g/L的麻黄与地龙组合物刺激MΦ和脾细胞分泌TNF2α的作用较强，并可拮抗Dex抑制细胞分泌TNF2α的作用。

2.急性毒性实验

实施例1所制得的麻黄与地龙组合物，经小鼠的急性毒性试验表明，其小鼠的口服LD50为78g生药/kg，95％可信限为74.1-81.9g生药/kg。

由主要药效学等一系列实验得出：实施例1为最佳实施例，该中药组合物安全有效。

Claims

1.一种用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物，其特征在于，由麻黄与地龙两种中药组成，麻黄的重量百分比为10％-50％，地龙的重量百分比为50％-90％。

2.根据权利要求1所述的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物，其特征是，麻黄的重量百分比为20％～30％，地龙的重量百分比为70％～80％。

3.一种用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物中，麻黄的重量百分比为10％-50％，地龙的重量百分比为50％-90％，制备方法为：取麻黄，粉碎成粗粉，加入5～10倍量盐酸溶液浸泡过夜，盐酸溶液浓度为0.5％，回流提取，趁热滤过，药渣加入再回流提取，过滤，合并三次滤液，减压浓缩，真空干燥得到麻黄浸膏；取地龙，粉碎成粗粉，第一次加入地龙5～8倍量水室温浸泡，过滤；第二次加入地龙3～6倍量水温浸，过滤，重复此操作一次，过滤，合并三次滤液，低速离心，取离心上清液，减压浓缩，真空干燥得到地龙浸膏，将所得的麻黄浸膏和地龙浸膏合并，即得麻黄与地龙组合物。

4.根据权利要求3所述的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，其特征是，回流提取时间为1～3h。

5.根据权利要求3所述的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，其特征是，药渣加入再回流提取2次，每次加5～10倍量0.5％盐酸溶液回流1～3h。

6.根据权利要求3所述的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，其特征是，第一次加入地龙5～8倍量水室温浸泡3～5h，过滤；第二次、第三次加入地龙3～6倍量水40℃～50℃温浸1～3h。

7.根据权利要求3所述的用于治疗咳喘病的麻黄与地龙组合物的制备方法，其特征是，50℃下减压浓缩，真空干燥。