CN100393308C - 毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用。体内和体外实验证明：鞘蕊素具有显著的抑制人类肿瘤细胞生长和增殖作用，同时对正常细胞的毒性较小，具有良好的应用前景。可用作制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的有效成分。毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素或其与药理学上允许的添加成分相组合而制成肿瘤生长和增殖抑制剂，其剂型可为经口给药的固型制剂：散剂，丸剂，片剂或胶囊剂，或为非经口给药的外用剂，软膏，贴敷剂，注射剂。
Description
技术领域
本发明涉及毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素(Coleon C)的用途。具体涉及毛喉鞘蕊花提取物Coleon C在肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用。
ColeonC化学命名：中文名：鞘蕊素，CA：84808-05-96，11，12，14，16-五羟基松香烷-5，8，11，13，-四烯-7-酮(6，11，12，14，16-pentahydroxyabieta-5，8，11，13-tetraen-7-one；或9(1H)-Phenanthrenone，2，3，4，4a-tetrahydro-5，6，8，10-tetrahydroxy-7-(2-hydroxy-l-methylethyl)-1，1，4a-trimethyl-，[S-(R*，S*)]-(9CI))分子结构式：
背景技术
毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii(Wilid.)Briq.)系唇形科(Labiatae)鞘蕊花属(Coleus Lour)植物。多年生芳香草本，具块茎状根，茎直立，高达60厘米。鞘蕊花属约90种，原产印度，生于印度平原和希马拉雅山脚，分布于亚热带和温带地区，包括尼泊尔、斯里兰卡、缅甸及东非部分地区。我国有6种，分布于云南、贵州、福建和台湾。毛喉鞘蕊花为常见观赏植物，在印度，已大量栽培，每年收获约900～1000吨。春季至夏季用茎扦插繁殖，喜阳光充足或部分荫蔽，排水良好的土壤。根、叶均为秋季采收。毛喉鞘蕊花的主要作用为降低血压、止痛、扩张细支气管、扩张血管和强心。
在我国，毛喉鞘蕊花收载于《中国植物志》66卷，《云南省药品标准》(1987～1992)收载了其性状和鉴别项。其性状如下：多年生宿根、半肉质草本，根茎略呈圆柱形，茎粗壮，茎基四棱形，长50～80厘米，直径5～15厘米，有对生分枝，被开展的长柔毛，在上部较密，表面棕褐色。叶易破碎，完整者呈卵圆形，先端钝或急尖，叶片基部下延呈宽锲形，边缘具圆齿，近肉质，两面密被绒毛，灰绿色。轮伞花序由6～10花组成，多数排列成长达11厘米的总状花序；花萼钟形，长约6毫米，喉部内面密被长柔毛，萼齿5；花冠紫蓝色，长12～15毫米，外被稀疏腺点；雄蕊4，近外伸或内藏，花丝在中部以下愈合成鞘状。种子较大(千粒重1.3克)，小坚果圆形，压扁状，花期9月。
70年代末期，西德Hoechst印度分公司从毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)中提取分离出二萜酯化合物佛司可林(forskolin)，经研究证实佛司可林对心力衰竭、青光眼、支气管哮喘有良好疗效。活性成分佛司可林有重要的医疗作用，包括降血压，松弛平滑肌，增加甲状腺荷尔蒙的释出，促进消化道分泌，降低眼压等。印度用于消化系统疾患，如驱风、去胀气、治腹痛；用于循环系统疾患、治疗充血性心力衰竭、冠状动脉血流不足、改善脑血液循环、有解疼作用、治疗气喘和气管炎。
1989年底我国植物学家才在云南发现这种稀有植物，随后将其开发为一种新的植物药——毛喉鞘蕊花口服液。由于该药用植物对支气管哮喘疗效显著，湖北福人药业股份有限公司又以本品为君药组方研究为治疗哮喘病的中药新药——鞘蕊苏胶囊。为了扩大药用资源，该公司拟将毛喉鞘蕊花移植到湖北省通城县，实施GAP种植。
毛喉鞘蕊花的化学研究证明，它含有化学成分主要有倍半萜类、二萜类、三萜类、黄酮类和甾体类等化合物。药理研究证明，它有广泛的药理作用，如平喘解痉作用，降低眼内压作用，抑制血小板聚集作用和抗肿瘤作用等。
综合文献报道，二萜类成分为鞘蕊花属植物的主要成分类型，很多二萜类化合物具有重要的生理活性，比如，佛司可林有降血压、松弛平滑肌、增加甲状腺荷尔蒙的释出、促进消化道分泌和降低眼压的作用等，已开发成新药。
当前，肿瘤治疗领域急需解决的问题是寻找出天然的低毒、高效和不易产生多药抗药性的抗癌药物资源，本发明的毛喉鞘蕊花提取物Coleon C也是一种二萜化合物，结构与佛司可林相似，因此，具有开发成新药的潜力，具有重要的经济效益和社会效益。
发明内容
本发明的目的在于针对肿瘤治疗领域急需解决的问题，寻找出天然的低毒、高效和不易产生多药抗药性的抗癌药物资源。提供应用毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素Coleon C作为肿瘤生长和增殖抑制剂有效成分的制剂
本发明提供从毛喉鞘蕊花中提取物Coleon C及其纯化方法
毛喉鞘蕊花干燥全草20千克，以体积浓度95％乙醇加热回流提取三次，第一次加毛喉鞘蕊花质量8倍量的乙醇加热回流提取2小时，第二次加毛喉鞘蕊花质量6倍量的乙醇加热回流提取1小时，第三次加毛喉鞘蕊花质量4倍量的乙醇加热回流提取1小时，合并提取液，减压浓缩至浸膏，用硅胶柱色谱分离，依次用石油醚∶丙酮体积比为9∶1，8∶2，7∶3，6∶4，5∶5梯度洗脱，得到5个流份.所得流份再进行抑制肿瘤细胞生物活性筛选。确定具有抑制肿瘤细胞活性的部位是石油醚∶丙酮体积比为8∶2。石油醚∶丙酮体积比为8∶2部位再多次经硅胶色谱分离和Toyopearl-HW 40F色谱反复分离，得到Coleon C化合物，纯度大于99％。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，应用分子结构式如图1毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素(Coleon C)作为制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的有效成分。
分子结构式：
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，其为毛喉鞘蕊花提取物Coleon C或其与药理学上允许的添加成分相组合制备成肿瘤生长和增殖抑制剂，所述抑制剂剂型为经口给药的固型制剂：散剂，丸剂，片剂或胶囊剂，或为非经口给药的外用剂，软膏，贴敷剂，注射剂。
其中所说的毛喉鞘蕊花提取物Coleon C，纯度大于99％，由湖北中药资源与植物化学重点实验室首次分离得到。所说的肿瘤为医学上所属的各类肿瘤，包括良性肿瘤和恶性肿瘤。而所说的恶性肿瘤包括：恶性黑色素瘤，恶性淋巴瘤，消化器官的肿瘤(胃癌，肠癌，肝癌，胆囊癌，胆道癌，胰腺癌)，肺癌，乳癌，睾丸癌，卵巢癌，子宫癌，前列腺癌，上颚癌，舌癌，口腔癌，咽喉癌，甲状腺癌，脑部肿瘤，各类肉瘤，骨肉瘤，白血病，神经系统肿瘤，膀胱肿瘤，皮肤癌，皮肤附属器官癌和皮肤转移癌。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，小剂量即产生抑制多种肿瘤细胞生长的作用且具有剂量依赖性，可将它们作为治疗肿瘤的药物，应用于肿瘤的化学治疗中。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，在低浓度的情况下具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，说明不仅具有杀灭肿瘤细胞的作用而且可以遏制肿瘤细胞的无限增殖能力，因而可以发挥更进一步更大程度治疗肿瘤的效果。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，对不同的人类癌细胞和人类正常细胞有不同的细胞毒性，尤其是对癌细胞的半数抑制浓度(IC50)要比正常细胞的半数抑制浓度IC50低很多，而且两者差异显著(p＜0.05)。
本发明的肿瘤生长和增殖的抑制剂，低毒，适合于人和哺乳类动物经口或非经口给药。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，在剂型方面无特定的限制，可作为经口给药的散剂，丸剂，片剂，胶囊剂等固型制剂，也可作为非经口给药的外用剂，软膏，贴敷剂，注射剂。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，通常能与不影响药理学作用的辅助料配合制成经口或非经口给药的制剂。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，可经水溶剂(如蒸馏水)，水溶性制剂(如生理盐水)，脂溶剂(如胡麻油)等溶剂用常规法调制。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，通常能与药理学上允许的稀释剂，着色剂，安定剂，界面活性剂，助溶剂，缓冲剂，矫味剂，香料，保存剂或糖衣剂相组合，用于经口或非经口剂型。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂，在剂型上通常能与药理学上允许的稀释成分和成型成分相组合，用于经口或非经口剂型。
本发明提供的肿瘤生长和增殖的抑制剂经口剂型，是指片剂，丸剂，颗粒剂，散剂或胶囊。非经口剂型是指静脉注射剂，肌肉注射剂，皮下注射剂，浴剂，直肠，肛门或阴道给药。
本发明的显著的优点和技术上的进步：
本发明提供的具有抑制多种人类肿瘤细胞生长和增殖作用的一种天然化合物，克服了传统上以植物全草作为药物的缺陷，用现代生物技术作为发明的手段，明确了有效成分，运用纯化合物作为抗肿瘤药物，减少了未知成分引起负作用的可能性。这两种化合物具有显著的抑制人类肿瘤细胞生长和增殖作用(体内和体外实验)，同时对人类正常细胞的细胞毒性较小，具有良好的应用前景。
附图说明
图1Coleon C分子结构式
图2为不同浓度的Coleon C对细胞A431、HL60、MKN45和BEL-7402的抑制作用
图3为不同浓度的Coleon C对正常细胞L02和293的抑制作用
图4为Coleon C对C57BL/60小鼠体内肿瘤生长活性的抑制作用
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容作进一步说明。所举之例并不限制本发明的保护范围：
实施例1
Coleon C对细胞A431、HL60、MKN45和BEL-7402的毒性作用：
Coleon C是从毛喉鞘蕊花中分离得到的纯天然产物，纯度大于99％，用DMEM(杜氏改良依格培养基，Dulbecco’s modified Eagle medium，DMEM)或RPMI-1640(美国Gibico公司产品)培养液稀释成所需浓度。采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定Coleon C对人表皮鳞状癌细胞(A431)、人急性早幼粒白血病细胞(HL60)、人胃癌细胞(MKN45)、人肝癌细胞(BEL-7402)的毒性作用。
将对数生长期细胞(106细胞/毫升)接种于96孔培养板，每孔0.2毫升，分别加入一定浓度的Coleon C(150微克/毫升，75微克/毫升，37.5微克/毫升，18.8微克/毫升，9.4微克/毫升)处理，每浓度平行3孔，对照组加等量体积的培养液，置37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱培养24小时，实验终止前4小时每孔加入5毫克/毫升MTT 10微升，培养结束后每孔加入二甲基亚砜(DMSO)100微升，振荡10分钟，待MTT还原产物完全溶解，用BioRad550型酶标仪，以550纳米为实验波长，630纳米为参照波长测定其吸收度，计算不同浓度药物对细胞的抑制率，并以药物的不同浓度和细胞的抑制率作图，确定细胞的半数抑制浓度(IC50)。实验结果如下图2所示。
以上实施例说明，Coleon C具有良好的杀灭肿瘤细胞A431、HL60、MKN45和BEL-7402的作用，而且这种抑制效果还具有剂量依赖性。
实施例2
Coleon C对正常细胞L02和293的细胞毒性比较：
Coleon C是从毛喉鞘蕊花中分离得到的纯天然产物，纯度大于99％，用DMEM或RPMI-1640培养液稀释成所需浓度。采用噻唑蓝(MTT)快速比色法测定ColeonC对人体正常胚胎肾细胞(293)和肝细胞(L02)的毒性作用。
将对数生长期细胞(106细胞/毫升)接种于96孔培养板，每孔0.2毫升，分别加入一定浓度的Coleon C(200微克/毫升，100微克/毫升，50微克/毫升，25微克/毫升，12.5微克/毫升，6.25微克/毫升)处理，每浓度平行3孔，对照组加等量体积的培养液，置37℃，5％CO2及饱和湿度的培养箱培养24小时，实验终止前4小时每孔加入5毫克/毫升MTT 10微升，培养结束后每孔加入二甲基亚砜(DMSO)100微升，振荡10分钟，待MTT还原产物完全溶解，用BioRad550型酶标仪，以550纳米为实验波长，630纳米为参照波长测定其吸收度，计算不同浓度药物对细胞的抑制率，确定IC50并作图。实验结果如下图3所示。
以上两个实施例说明，Coleon C对人类肿瘤细胞的细胞毒性较大，对正常细胞的细胞毒性较弱，即Coleon C对某些人类肿瘤细胞具有一定的靶向抑制作用。
实施例3
Coleon C抑制C57BL/60小鼠体内肿瘤生长活性的作用：
将生长良好的Lewis肺癌荷瘤小鼠的肿瘤组织，剪碎研磨后经80目滤网过滤，制备成5×106细胞/毫升的单细胞悬液，接种到小鼠的右侧腋部皮下，每只0.2毫升造模；接种24小时后随机分组，腹腔给药。治疗组按不同剂量连续给药8天，空白组腹腔注射生理盐水0.2毫升，以抗癌药物为阳性对照，注射8天后停药，停药24小时后处死动物，剥离小鼠的实体瘤称重，计算各组平均瘤重，按下面公式计算肿瘤生长抑制率。
与空白对照比较计算抑制率。药物的不同浓度对肿瘤的抑制率的影响的实验结果如表1所示。
以上实施例说明，Coleon C在体内也能抑制肿瘤的生长，同时也具有剂量依赖性。
表1：Coleon C对C57BL/60小鼠体内肿瘤的抑瘤率
注mg/kg为毫克/千克
Coleon C光谱数据
黄色晶体，mp 134℃.IR v max KBr 3516，2933，2877，1625，1595，1455，1382，1335，1289，1223，1169，1120，1035，986，956，811，788，533，485，433厘米-1；
1H NMR(600MHz，CD3Cl+DMSO-d6)：see见表2；
13C NMR(75MHz，CD3Cl+DMSO-d6)：见表2EIMS：362，347，329，314，293，292，286，275，261，247，233，217，189，165，143，158，115，105，91，83；
HREIMS m/z 362.1731，for.C20H26O6
表2Coleon C 1H-NMR、13C-NMR数据
Claims (6)
1.毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，分子结构如下式的鞘蕊素，用作制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的有效成分，
2.如权利要求1所说的毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素或其与药理学上允许的添加成分相组合制备成肿瘤生长和增殖抑制剂，所述抑制剂剂型为经口给药的固型制剂。
3.如权利要求2所说的毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，所述的经口给药的固型制剂为散剂，丸剂，片剂或胶囊剂。
4.如权利要求1所说的毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素或其与药理学上允许的添加成分相组合制备成肿瘤生长和增殖抑制剂，所述抑制剂剂型为非经口给药的外用剂。
5.如权利要求4所说的毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，所述的非经口给药的外用剂为软膏，贴敷剂。
6.如权利要求1所说的毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素在制备肿瘤生长和增殖抑制剂中的应用，其特征在于，毛喉鞘蕊花提取物鞘蕊素或其与药理学上允许的添加成分相组合制备成肿瘤生长和增殖抑制剂，所述抑制剂剂型注射剂。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| CN1220992A (zh) * | 1997-10-30 | 1999-06-30 | 中国科学院动物研究所 | 一种促分化抑增殖抗癌药二萜类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| Natural occurrence of C(15)-epimeric coleons C and Danditssignificance to the stereochemistry of the fornationofaspirocyclopropane ring. Rueedi, Peter et.Helv.Chim. Acta,Vol.65 No.7. 1982 |
| Natural occurrence of C(15)-epimeric coleons C and Danditssignificance to the stereochemistry of the fornationofaspirocyclopropane ring. Rueedi, Peter et.Helv.Chim. Acta,Vol.65 No.7. 1982 * |
| Partial syntheses and reactions ofabietanoidderivatives(lanugones)from plectranthus lauginosusand ofrelatedcompounds. Schmid,Jean Martin et.Helv.Chim.Acta,Vol.65 No.7. 1982 |
| Partial syntheses and reactions ofabietanoidderivatives(lanugones)from plectranthus lauginosusand ofrelatedcompounds. Schmid,Jean Martin et.Helv.Chim.Acta,Vol.65 No.7. 1982 * |
| 毛喉萜对人肝癌细胞增殖影响的实验研究. 王祥等.兰州医学院学报，第29卷第2期. 2003 |
| 毛喉萜对人肝癌细胞增殖影响的实验研究. 王祥等.兰州医学院学报，第29卷第2期. 2003 * |
| 毛喉鞘蕊华化学及生理活性研究进展. 沈云亨等.天然产物研究与开发，第17卷第3期. 2005 |
| 毛喉鞘蕊华化学及生理活性研究进展. 沈云亨等.天然产物研究与开发，第17卷第3期. 2005 * |
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