CN100391985C - 一种壳聚糖双季铵盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种季壳聚糖双季铵盐的制备方法，该方法为先合成6-氨基-6-脱氧壳聚糖，然后再将6-氨基-6-脱氧壳聚糖彻底甲基化，最后倾入乙醇中，离心过滤，干燥后制得季氨化NH2-壳聚糖。这种方法简单易行、收率较高，且制备出的季壳聚糖双季铵盐改善了壳聚糖的水溶性，具有抑菌性和良好的吸湿、保湿性。
Description
技术领域
本发明涉及一种壳聚糖双季铵盐的制备方法，属于高分子化学领域。
背景技术
壳聚糖(Chitosan)是甲壳素分子脱去乙酰基后的产物，又称脱乙酰甲壳素，它的化学名称是(1-4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖，或简称聚氨基葡萄糖，是自然界中仅次于纤维素的第二大类生物材料。壳聚糖具有良好的生物相容性，无免疫原性，无毒无味，可生物降解等特点，在纺织、印染、造纸、医药、食品、生物、化工、农业等众多领域具有应用价值。壳聚糖能溶于酸性溶液中，形成直链聚阳离子，具有一定的保湿、抑菌作用，但壳聚糖不溶于水及碱性溶液中，这极大地限制了壳聚糖的应用。Jung Kul LEE(杂志名：Biosci.Biotechnol.Biochem.，63(5)，833-839，1999.文章名：Modification of chitosan to improve its hypocholesterolemiccapacity)等人在1999年合成了壳聚糖双季铵盐，他们是采用甲醛氧化，再用硼氢化钠还原，最后甲基化的方法制备壳聚糖双季铵盐的，但该方法较难进行，采用硼氢化钠较难将醛基还原，收率较低。
发明内容
本发明的目的在于克服目前壳聚糖双季铵盐的制备方法中存在的缺陷，提供了一种合成壳聚糖双季铵盐的新方法，该法简单易行，且收率较高。
本发明提供的壳聚糖双季铵盐的制备方法是将壳聚糖上6位的羟基还原氨化，再将其彻底甲基化，制得壳聚糖双季铵盐。其具体步骤为：先制备出6-氨基-6-脱氧壳聚糖，再用摩尔质量是6-氨基-6-脱氧壳聚糖的6～60倍的碘甲烷将其彻底甲基化，倾入乙醇中，离心过滤，干燥后得到季胺化NH2-壳聚糖。
本发明所述的6-氨基-6-脱氧壳聚糖可按如下步骤制备：先将壳聚糖与摩尔量为其10-30倍的邻苯二甲酸酐反应生成N-邻苯二甲酰壳聚糖以保护壳聚糖的氨基，再经过甲苯磺酰化、叠氮化、还原脱保护基得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。N-邻苯二甲酰壳聚糖甲苯磺酰化是使N-邻苯二甲酰壳聚糖在吡啶中与摩尔量为其5-10倍的对甲苯磺酰氯反应，生成2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖；N-邻苯二甲酰壳聚糖叠氮化是将2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖溶于足量N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，在通氮气条件下于60～100℃与摩尔质量是2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖的1～5倍的叠氮化钠搅拌反应8～12小时，收集产物，真空干燥得到红褐色的产物6-脱氧-6-叠氮壳聚糖；还原脱保护基是最后将6-脱氧-6-叠氮壳聚糖先用摩尔量为其5-10倍三苯基磷还原叠氮，再用用摩尔量为其10-20倍水合肼脱去邻苯二甲酰基，得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。
由于壳聚糖上2位的氨基和6位的羟基都是进行化学修饰的活性基团，因此将壳聚糖上6位的羟基还原氨化，再将其彻底甲基化的制备方法简单易行、收率较高，且制得的壳聚糖双季铵盐既能改善壳聚糖的水溶性，又能保持分子的阳离子性能。
同时通过实验研究表明，用本发明所述方法制备的壳聚糖双季铵盐具有良好的水溶性。且壳聚糖双季铵盐对金黄色葡萄球菌有抑菌作用，最低抑菌浓度为25mg/ml，而壳聚糖季铵盐溶液对金葡杆菌的最低抑菌浓度为50mg/ml，证明了壳聚糖双季铵盐的抑菌能力比壳聚糖季铵盐有很大的提高。壳聚糖双季铵盐还具有良好的吸湿、保湿性能。
具体实施方式：
下列实施例将进一步说明本发明。
制备壳聚糖双季铵盐的实施例1：
1.将1mmol壳聚糖与15mmol的邻苯二甲酸酐反应生成N-苯二甲酰壳聚糖用红外光谱鉴定其结构。
2.使1mmol N-邻苯二甲酰壳聚糖在吡啶中与6mmol对甲苯磺酰氯反应反应，生成2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖；用红外光谱鉴定其结构。
3.将2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖溶于NMP中，在搅拌下加入5倍摩尔质量的叠氮化钠通氮气于60℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液其倾入水中，过滤收集沉淀，再将沉淀物倾入乙醇中，过滤，分别用乙醇和丙酮冲洗沉淀物，真空干燥得到红褐色的产物，6-脱氧-6-叠氮壳聚糖。用红外光谱鉴定其结构。
4.将6-脱氧-6-叠氮壳聚糖先用摩尔量为其5倍的三苯基磷还原叠氮，再用用摩尔量为其10倍的水合肼脱去邻苯二甲酰基，得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。用红外光谱鉴定其结构。
5.最后用摩尔质量是6-氨基-6-脱氧壳聚糖的10倍的碘甲烷将其彻底甲基化，倾入乙醇中，离心过滤，干燥后得到壳聚糖双季铵盐。用红外光谱和核磁共振来鉴定其结构。
制备壳聚糖双季铵盐的实施例2：
1.将1mmol壳聚糖与20mmol的邻苯二甲酸酐反应生成N-苯二甲酰壳聚糖用红外光谱鉴定其结构。
2.使1mmolN-邻苯二甲酰壳聚糖在吡啶中与8mmol对甲苯磺酰氯反应，生成2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖；用红外光谱鉴定其结构。
3.将2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖溶于NMP中，在搅拌下加入2倍摩尔质量的叠氮化钠通氮气于80℃搅拌反应12小时。反应结束后将反应液其倾入水中，过滤收集沉淀，再将沉淀物倾入乙醇中，过滤，分别用乙醇和丙酮冲洗沉淀物，真空干燥得到红褐色的产物，6-脱氧-6-叠氮壳聚糖。用红外光谱鉴定其结构。
4.将6-脱氧-6-叠氮壳聚糖先用摩尔量为其7倍的三苯基磷还原叠氮，再用摩尔量为其15倍的水合肼脱去邻苯二甲酰基，得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。用红外光谱鉴定其结构。
5.最后用摩尔质量是6-氨基-6-脱氧壳聚糖的60倍的碘甲烷将其彻底甲基化，倾入乙醇中，离心过滤，干燥后得到壳聚糖双季铵盐。用红外光谱和核磁共振来鉴定其结构。
制备壳聚糖双季铵盐的实施例3：
1.将1mmol壳聚糖与30mmol的邻苯二甲酸酐反应生成N-苯二甲酰壳聚糖用红外光谱鉴定其结构。用元素分析测得其取代度为0.65。
2.使1mmolN-邻苯二甲酰壳聚糖在吡啶中与10mmol对甲苯磺酰氯反应，生成2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖；用红外光谱鉴定其结构。用元素分析测得其取代度为0.95。
3.将2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖溶于NMP中，在搅拌下加入5倍摩尔质量的叠氮化钠通氮气于1O0℃搅拌反应8小时。反应结束后将反应液其倾入水中，过滤收集沉淀，再将沉淀物倾入乙醇中，过滤，分别用乙醇和丙酮冲洗沉淀物，真空干燥得到红褐色的产物，6-脱氧-6-叠氮壳聚糖。用红外光谱鉴定其结构。用元素分析测得其取代度为0.93。
4.将6-脱氧-6-叠氮壳聚糖先用摩尔量为其10倍的三苯基磷还原叠氮，再用摩尔量为其20倍的水合肼脱去邻苯二甲酰基，得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。用红外光谱鉴定其结构。用元素分析测得其取代度为0.91。
5.最后用摩尔质量是6-氨基-6-脱氧壳聚糖的30倍的碘甲烷将其彻底甲基化，倾入乙醇中，离心过滤，干燥后得到壳聚糖双季铵盐。用红外光谱和核磁共振来鉴定其结构。用沉淀滴定测得其取代度为0.83。
下面是对用本发明提供的方法制备的壳聚糖双季铵盐的相关性能的研究。研究壳聚糖双季铵盐的水溶性的相关实验：
发明者采用溶解百分比(S)法，分别准确称取1.0g的壳聚糖双季铵盐和壳聚糖季铵盐，溶于10mL的水中，搅拌0.5h，静置24h，过滤。固相在105℃干燥3h，然后放入硅胶干燥器中冷却至室温，称量，由下式计算出样品在水中的溶解百分比(S)。
S＝(m0-m)/m0×100％
式中，m0为溶解前样品质量；m为溶解后干样品质量。
计算出，将壳聚糖双季铵盐和壳聚糖季铵盐在水中的溶解性作了比较，测定结果为壳聚糖季铵盐和壳聚糖双季铵盐的溶解百分比分别为87％和99％，
研究壳聚糖双季铵盐的抑菌性的相关实验
1、抑菌圈测定：
发明者采用滤纸片法，经过菌种的活化、药敏纸片制备、培养基的制备、接种、在37℃、转速为100r/min的摇床内培养24h。药敏实验在超净工作台进行。
将壳聚糖双季铵盐和壳聚糖季铵盐的抑菌性进行了比较，测定结果见表1，表1中抑菌圈直径单位为毫米。
表1：
抑菌圈的测定结果如上表所示，根据抑菌圈的直径的大下初步判定(d≥10mm)壳聚糖季铵盐和壳聚糖双季铵盐都只对金葡球菌有抑菌作用，而对大肠杆菌、绿脓杆菌和枯草杆菌都没有抑菌作用。
2、最低抑菌浓度的测定：
发明者采用96孔板法，将样品浓度倍比稀释，将菌接种于液体培养基中，置于恒温摇床中.温度控制为37℃，时间为14小时，于每排各孔(10孔)前8孔中，分别加培养基和相应浓度试验样品190微升及10微升菌悬液.同时在第9孔和第10孔用稀释无菌水对照.培养板置于37℃下培养24小时。将壳聚糖双季铵盐和壳聚糖季铵盐的最低抑菌浓度进行了比较，测定结果为：壳聚糖季铵盐溶液对金葡杆菌的最低抑菌浓度为50mg/ml，而壳聚糖双季铵盐对金葡杆菌的最低抑菌浓度25mg/ml。
研究壳聚糖双季铵盐的吸湿、保湿性能的相关实验：
1、吸湿性能测定
室温下，准确称取干燥至恒重的壳聚糖季铵盐、透明质酸、壳聚糖双季铵盐样品各2份，分别置于称量瓶中，再将称量瓶分别置于2个干燥器内，1个干燥器内放有饱和硫酸铵水溶液(相对湿度RH＝81％)，另1个放有饱和碳酸钠水溶液(相对湿度RH＝43％)，于放置4、8、24、48和72h后分别称量，分别计算吸湿率。吸湿率(％)＝[(放置后样品重-放置前样品重)/放置前样品重]×100％。将壳聚糖季铵盐、透明质酸与壳聚糖双季铵盐的吸湿性作了比较，吸湿率测定结果见表2，表2中壳聚糖双季铵盐、壳聚糖季铵盐及透明质酸的吸湿率为百分率。
表2：
2、保湿性能测定
室温下，用含水量为10％的壳聚糖季铵盐、透明质酸、壳聚糖双季铵盐样品各2份，分别置于2个干燥器内，1个干燥器内放有饱和碳酸钠水溶液(相对湿度RH＝43％)，另1个放有干硅胶，于放置2、4、24、48和72h后分别称量，分别计算水分残存率：
水分残存率(％)＝(放置后的水份重量/放置前的水份重量)×100％。
将壳聚糖季铵盐、透明质酸与壳聚糖双季铵盐的保湿性作了比较，保湿率测定结果见表3，表3中壳聚糖双季铵盐、壳聚糖季铵盐及透明质酸的保湿率单位为百分比。
表3：
综合上述实验结果可知用本发明的方法制备出的壳聚糖双季铵盐，其在水中的溶解性好，与壳聚糖季胺盐比较，壳聚糖的水溶性得到了进一步的改善。壳聚糖双季铵盐对金黄色葡萄球菌有抑菌作用，其抑菌性能比壳聚糖季胺盐好。壳聚糖双季铵盐还具有良好的吸湿、保湿性能，吸湿、保湿性能较壳聚糖季胺盐和透明质酸好。
Claims (5)
1.一种壳聚糖双季铵盐的制备方法，其特征在于：壳聚糖双季铵盐是将壳聚糖上6位的羟基还原氨化，再将还原氨化后的壳聚糖彻底甲基化，制得壳聚糖双季铵盐，具体步骤是先制备出6-氨基-6-脱氧壳聚糖，再用摩尔质量是6-氨基-6-脱氧壳聚糖的6～60倍碘甲烷将其彻底甲基化，最后倾入乙醇中，离心过滤，干燥后得到壳聚糖双季铵盐，其中6-氨基-6-脱氧壳聚糖是将壳聚糖与摩尔量为其10-30倍的邻苯二甲酸酐反应生成N-邻苯二甲酰壳聚糖后，再经过甲苯磺酰化、叠氮化、还原脱保护基得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。
2.根据权利要求1所述壳聚糖双季铵盐的制备方法，其特征在于：N-邻苯二甲酰壳聚糖的甲苯磺酰化是使N-邻苯二甲酰壳聚糖在吡啶中与摩尔量为其5-10倍的对甲苯磺酰氯反应，生成2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖。
3.根据权利要求2所述壳聚糖双季铵盐的制备方法，其特征在于：叠氮化是将2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖溶于足量N-甲基吡咯烷酮中，在通氮气条件下于60～100℃与摩尔质量是2-邻苯二甲酰-6-O-甲苯磺酰壳聚糖的1～5倍的叠氮化钠搅拌反应8～12小时，收集产物，真空干燥得到红褐色的产物6-脱氧-6-叠氮壳聚糖。
4.根据权利要求3所述壳聚糖双季铵盐的制备方法，其特征在于：还原脱保护基是将6-脱氧-6-叠氮壳聚糖先用摩尔量为其5-10倍的三苯基磷还原叠氮，再用摩尔量为其10-20倍的水合肼脱去邻苯二甲酰基，得到6-氨基-6-脱氧壳聚糖。
5.根据权利要求3所述壳聚糖双季铵盐的制备方法，其特征在于：收集产物的过程为反应结束后将反应液倾入水中，过滤收集沉淀，再将沉淀物倾入乙醇中，过滤，分别用乙醇和丙酮冲洗沉淀物，收集的沉淀物即为产物。
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