CH716377B1 - Idrogel ad applicazione topica efficace nel prevenire e/o attenuare la degenerazione della cartilagine. - Google Patents

Abstract

L'invenzione riguarda una composizione in forma di idrogel per applicazione topica, efficace nel lenire il dolore e nel prevenire e/o attenuare la degenerazione della cartilagine, particolarmente in pazienti affetti da artrite o osteoartrite. La composizione è caratterizzata da una combinazione di oligopeptidi biomimetici, nonché facoltativamente dalla presenza di acido ialuronico ad alto peso molecolare, pantenolo ed uno o più ulteriori ingredienti opzionali scelti dal gruppo che consiste di agenti addensanti, agenti umettanti, agenti solubilizzanti, agenti chelanti, agenti regolatori di pH, agenti conservanti e qualsiasi loro combinazione.

Description

[0001] La presente invenzione riguarda in generale il campo della prevenzione e del trattamento degli stati caratterizzati da una ridotta mobilità articolare. Più precisamente, l'invenzione si riferisce ad una composizione in forma di idrogel per applicazione topica, avente un'azione lenitiva del dolore ed efficace nel prevenire e/o attenuare la degenerazione della cartilagine.

[0002] Una classe di molecole attive ancora poco utilizzate in questo settore sono gli oligopeptidi. In termini generali, gli oligopeptidi hanno usualmente peso molecolare inferiore ai 5.000 dalton e sono costituiti da catene di amminoacidi che „mimano“ le parti attive di proteine normalmente presenti nell'organismo umano. Gli oligopeptidi dotati di queste caratteristiche vengono chiamati peptidi „biomimetici“, dal momento che essi sono in grado di legarsi a specifici recettori cellulari e, conseguentemente, di regolare alcuni processi biologici. Uno dei vantaggi derivanti dall'uso degli oligopeptidi in composizioni per applicazione topica, oltre alla loro comprovata funzionalità, è la totale sicurezza d'impiego, in quanto essi riproducono fedelmente parti di biomolecole normalmente presenti nell'organismo umano. Le possibilità di sviluppare oligopeptidi biomimetici sono innumerevoli, così come innumerevoli sono le possibilità di creare dei mix di oligopeptidi ad azione specifica e comunque complementare.

[0003] La presente invenzione mette a disposizione una composizione in forma di idrogel per applicazione topica come definita nell'annessa rivendicazione 1, che presenta una combinazione di due particolari oligopeptidi biomimetici, detta composizione essendosi rivelata altamente funzionale per il benessere delle cartilagini.

[0004] Le rivendicazioni dipendenti definiscono ulteriori caratteristiche e vantaggi della composizione secondo l'invenzione.

[0005] Le rivendicazioni formano parte integrante della descrizione.

[0006] Come sarà illustrato in dettaglio nella parte sperimentale che segue, grazie alla sua particolare combinazione di ingredienti attivi, nonché alle sue caratteristiche di pH e assorbimento, la composizione dell'invenzione si è dimostrata in grado di ripristinare temporaneamente la viscoelasticità del liquido sinoviale delle articolazioni in caso di patologie caratterizzate da danno cartilagineo e dolore, quali l'artrosi e l'osteoartrosi, proteggendo e rallentando la progressione del danno articolare e lenendo il dolore associato a tali stati patologici.

[0007] La composizione dell'invenzione comprende la combinazione dei seguenti componenti principali: una componente peptidica, consistente nella combinazione di un primo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:1 e un secondo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:2; un agente gelificante; e acqua (preferibilmente demineralizzata).

[0008] Il primo oligopeptide (chiamato „SH-Polypeptide 85“) è un oligopeptide umano ricombinante a catena singola, avente una lunghezza massima di 208 amminoacidi e comprendente la sequenza amminoacidica SEQ ID NO:1. Esso viene prodotto tramite una tecnologia ricombinante di per sé nota, includente ad esempio la fermentazione da un sistema di espressione procariotico, quale E. coli, mediante l'impiego di un gene di partenza che è la copia sintetizzata del gene umano codificante per il fattore di crescita dei fibroblasti 9 („Fibroblast Growth Factor 9“, FGF9), utilizzato come tale o adattato al sistema di espressione impiegato come ospite.

[0009] Il secondo oligopeptide (chiamato „SH-Polypeptide 93“) è un oligopeptide umano ricombinante a catena singola, avente una lunghezza massima di 349 amminoacidi e comprendente la sequenza amminoacidica SEQ ID NO:2. Esso viene prodotto tramite una tecnologia ricombinante di per sé nota, includente ad esempio la fermentazione da un sistema di espressione procariotico, quale E. coli, mediante l'impiego di un gene di partenza che è la copia sintetizzata del gene umano codificante per il fattore di rete di comunicazione cellulare 2, altresì chiamato fattore di crescita del tessuto connettivo („cellular communication network factor 2“, CCN2 o „connective tissue growth factor“), utilizzato come tale o adattato al sistema di espressione impiegato come ospite.

[0010] I suddetti oligopeptidi possono opzionalmente comprendere ponti disolfuro e/o glicosilazione. SEQ ID NO:1: APLGEVGNYF GVQDAVPFGN VPVLPVDSPV LLSDHLGQSE AGGLPRGPAV TDLDHLKGIL RRRQLYCRTG FHLEIFPNGT IQGTRKDHSR FGILEFISIA VGLVSIRGVD SGLYLGMNEK GELYGSEKLT QECVFREQFE ENWYNTYSSN LYKHVDTGRR YYVALNKDGT PREGTRTKRH QKFTHFLPRP VDPDKVPELY KDILSQS SEQ ID NO:2: MTAASMGPVR VAFVVLLALC SRPAVGQNCS GPCRCPDEPA PRCPAGVSLV LDGCGCCRVC AKQLGELCTE RDPCDPHKGL FCDFGSPANR KIGVCTAKDG APCIFGGTVY RSGESFQSSC KYQCTCLDGA VGCMPLCSMD VRLPSPDCPF PRRVKLPGKC CEEWVCDEPK DQTVVGPALA AYRLEDTFGP DPTMI-RANCL VQTTEWSACS KTCGMGISTR VTNDNASCRL EKQSRLCMVR PCEADLEENI KKGKKCIRTP KISKPIKFEL SGCTSMKTYR AK-FCGVCTDG RCCTPHRTTT LPVEFKCPDG EVMKKNMMFI KTCA-CHYNCP GDNDIFESLY YRKMYGDMA

[0011] Secondo una forma di realizzazione preferita, 1'SH-Polypeptide 85 e 1'SH-Polypeptide 93 consistono rispettivamente nelle sequenze aminoacidiche SEQ ID NOs.: 1 e 2 sopra illustrate.

[0012] L'agente gelificante impiegato nella composizione della presente invenzione è un modificatore reologico capace di far passare una miscela dalla fase liquida a quella di gel. Agenti gelificanti particolarmente adatti all'impiego nella composizione dell'invenzione, che è a base acquosa, sono i polimeri acrilici e derivati, come ad esempio i „Carbopol“, termine che identifica una famiglia di polimeri reticolati ad alto peso molecolare dell'acido poliacrilico. Un agente gelificante particolarmente preferito nell'ambito della presente invenzione è il Carbopol® Ultrez 30.

[0013] In una forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione contiene altresì acido ialuronico ad alto peso molecolare (fra 1000 e 3000 kDalton). Questa sostanza ha notevoli caratteristiche igroscopiche e concorre a migliorare la funzione barriera della pelle e conseguentemente lo stato di idratazione della pelle stessa, una caratteristica utile in composizioni per applicazione topica.

[0014] In un'altra forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione contiene altresì pantenolo (provitamina B5), ossia un precursore della vitamina B5 che concorre ad un'azione lenitiva e calmante sulla pelle; essa può quindi essere considerata un valido supporto all'attività rigenerante esplicata dalla combinazione di oligopeptidi definita in precedenza.

[0015] Secondo ulteriori forme di realizzazione preferite, la composizione della presente invenzione contiene altresì uno o più dei seguenti componenti aggiuntivi: agenti addensanti, agenti umettanti, agenti solubilizzanti, agenti chelanti, agenti regolatori di pH e agenti conservanti.

[0016] Un esempio di agente addensante idoneo all'impiego nell'invenzione è la gomma xantana (per esempio commercializzata come Rheocare® XGN), che è un polisaccaride ad elevato peso molecolare con funzione addensante e stabilizzante della forma gel.

[0017] Esempi di agenti umettanti idonei all'impiego nell'invenzione sono glicerina e propilenglicole; quest'ultimo è un cosiddetto „skin enhancer“ o „skin carrier“, in quanto potenzia l'assorbimento del prodotto a livello cutaneo e quindi anche dei suoi principali ingredienti funzionali.

[0018] Un esempio di agente solubilizzante idoneo all'impiego nell'invenzione è il PEG-40 olio di ricino idrogenato. Tale ingrediente è utile per solubilizzare in maniera ottimale gli ingredienti della composizione, scongiurando il rischio di separazione e instabilità chimico-fisica.

[0019] Esempi di conservanti idonei all'impiego nell'invenzione sono acido deidroacetico, acido benzoico, etilesilglicerina e fenossietanolo; particolarmente se impiegati in miscela (ad esempio commercializzata come Euxyl® K701), essi sono in grado di prevenire qualsiasi tipologia di contaminazione batterica e/o fungina della composizione.

[0020] Un esempio di agente chelante idoneo all'impiego nell'invenzione è l'acido etilendiaminotetracetico (EDTA) sale disodico, atto a coadiuvare il sistema preservante agendo come chelante di metalli pesanti.

[0021] Un esempio di agente regolatore di pH idoneo all'impiego nella composizione dell'invenzione è l'idrossido di sodio, che viene introdotto in quantità tali da portare il pH della composizione nell'intervallo identificato come preferito (pH fra 5,00 e 5,70).

[0022] Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione dell'invenzione non contiene sostanze ad azione profumante, per cui essa non contiene alcun allergene del profumo.

[0023] Le forme di realizzazione preferite sopra descritte possono essere combinante l'una con l'altra a seconda delle necessità, e la realizzazione di tali combinazioni rientra nelle capacità del tecnico medio del settore.

[0024] La Tabella 1 che segue illustra, a titolo esemplificativo e non limitativo, idonee percentuali (% p/p) degli ingredienti di una composizione rientrante nell'ambito della presente invenzione:

Tabella 1

[0025] Acqua demineralizzata >75 Glicerina® 99,8% PF 1-5 Acido ialuronico HMW 0,1-1 Rheocare XGN 0,1-1 EDTA Bisodico 0,1-1 Carbopol Ultrez 30 1-5 Sodio idrossido soluzione 30% <0,1 PEG 40 olio di ricino idrogenato 0,1-1 Euxyl K701 0,1-1 Glicole monopropilenico 0,1-1 Pantenolo D USP 0,1-1 SH-Polypeptide 85 0,0000001-0,1 SH-Polypeptide 93 0,0000001-0,1

[0026] La composizione della Tabella 1 è stata confezionata sotto forma di monodosi.

[0027] La composizione della presente invenzione è un idrogel a base di oligopeptidi e acido ialuronico ad azione lenitiva, utile a prevenire e attenuare la fisiologica degenerazione della cartilagine, proteggendo e rallentando la progressione del danno articolare. Essa consente di ripristinare temporaneamente la viscoelasticità del liquido sinoviale delle articolazioni in caso di problemi dovuti a malattie come l'artrosi e l'osteoartrosi, tramite l'azione dell'acido ialuronico, il fibroblast growth factor 9 (FGF-9) e il cellular communication network factor 2 (CCN2).

[0028] Il ruolo cellulare e biochimico dell'acido ialuronico (HA) dipende dal suo peso molecolare; la frazione dell'HA ad alto peso molecolare (HMW) è stata dimostrata possedere delle proprietà antinfiammatorie [1] tramite la regolazione dei geni pro-infiammatori [2] e l'azione delle cellule infiammatorie [3]. La risoluzione dell'infiammazione può aiutare a promuovere la guarigione e la formazione di nuovi tessuti e può aiutare a ridurre la fibrosi e le cicatrici [4]. Nell'osteoartrite (OA), l'infiammazione è associata alla progressione della malattia e a sintomi peggiori [5].

[0029] La viscoelasticità del liquido sinoviale è principalmente dovuta alla presenza dell'acido ialuronico (HA) [6]. L'ablazione genetica di CCN2 ha dimostrato di ridurre la produzione di HA e altre proteine della matrice extracellulare, nonché di ridurre i livelli circolanti di HA, un modulatore chiave della viscoelasticità [7], [8].

[0030] Il ruolo dell'FGF9 nello sviluppo articolare e nell'omeostasi è ben supportato, in particolare il suo ruolo nel controllo dello sviluppo dei condrociti e nella regolazione della crescita ossea [9]-[11], fattori che contribuiscono al movimento regolare delle articolazioni e quindi a un movimento indolore.

Parte sperimentale

[0031] Una composizione preparata con gli ingredienti descritti nella Tabella 1 e in quantità rientranti negli intervalli quantitativi ivi descritti, è stata sottoposta ad un „case study“ volto a valutare l'efficacia del prodotto nell'aiutare a prevenire ed attenuare la degenerazione fisiologica della cartilagine nell'osteoartrite, così proteggendo e rallentando la progressione del danno articolare su una donna di 51 anni con un'articolazione del ginocchio osteoartritica con distorsione del legamento collaterale. Sono state scattate delle immagini infrarossi (IR) che rivelavano la presenza dell'infiammazione sinoviale. Le immagini non mostravano alcuna infiammazione sull'arto controlaterale.

[0032] Per valutare l'efficacia della composizione dell'invenzione, sono state effettuati diverse misurazioni della cartilagine, del dolore e della mobilità prima e dopo il trattamento con la composizione.

1. KOOS (knee injury and osteoarthritis outcome score)

[0033] Il questionario KOOS è stato sviluppato allo scopo di valutare i sintomi e la funzione a breve e lungo termine in soggetti con lesioni al ginocchio e osteoartrosi. Il KOOS valuta le conseguenze sia a breve termine che a lungo termine dell'infortunio al ginocchio. Esso contiene 42 articoli in 5 sottoscale segnate separatamente: dolore, altri sintomi, funzioni nella vita quotidiana (ADL), funzioni nello sport e nelle attività ricreative (sport, ecc.) e qualità della vita correlata al ginocchio (QOL) [12]. I punteggi vengono trasformati in una scala da 0 a 100, in cui zero rappresenta „problemi estremi“ del ginocchio e 100 rappresenta „nessun problema“ al ginocchio. Un cambiamento di 8-10 punti sulla scala KOOS corrisponde ad un miglioramento clinicamente significativo [12].

[0034] Il questionario KOOS è stato compilato entro 24 ore dall'infortunio e prima del trattamento dell'articolazione interessata con la composizione dell'invenzione, dopo due settimane e quattro applicazioni della composizione in monodose e di nuovo dopo quattro settimane e un totale di nove applicazioni della composizione in monodose.

2. LYSHOLM

[0035] Il questionario di Lysholm è un sistema per esaminare i sintomi specifici del ginocchio di un paziente, tra cui presenza di zoppia, uso di supporti, presenza di blocchi articolari, sensazione di instabilità, dolore, gonfiore, abilità nel salire le scale e difficoltà nell'accovacciarsi. È stato validato come strumento somministrato al paziente per misurare i sintomi e la funzione in pazienti con una varietà di lesioni al ginocchio [13]. Otto fattori vengono valutati per produrre un punteggio complessivo su una scala da 0 a 100. Un punteggio più basso rappresenta un maggior grado di dolore e disabilità. In particolare, un punteggio da 95 a 100 è classificato come „eccellente“; un punteggio da 84 a 94 è classificato come „buono“; un punteggio da 65 a 83 è classificato come „discreto“ e un punteggio inferiore a 65 è classificato come „scarso“. Fattori quali presenza di zoppia, uso di supporti e presenza di blocchi articolari valgono un potenziale di 23 punti; dolore e instabilità, 25 punti ciascuno; gonfiore e capacità di salire le scale, 10 punti ciascuno; e capacità di restare accovacciato, 5 punti [14].

[0036] Il questionario Lysholm è stato compilato entro 24 ore dall'infortunio e prima del trattamento dell'articolazione interessata con la composizione dell'invenzione, dopo due settimane e quattro applicazioni della composizione in monodose e di nuovo dopo quattro settimane e un totale di nove applicazioni della composizione in monodose.

3. Immagine infrarosso (IR)

[0037] L'imaging digitale a infrarossi è stato utilizzato per valutare i cambiamenti nella densità della matrice del tessuto connettivo. La valutazione spettroscopica nel medio infrarosso (MIR) della cartilagine è ben consolidata, con molti studi che convalidano l'assegnazione di bande specifiche presenti negli spettri MIR a vibrazioni molecolari specifiche [15]. In questo modo, il MIR può essere utilizzato per identificare il contenuto di collagene e proteoglicano del tessuto analizzato [16]. Le misure sono state ottenute usando una macchina fotografica a infrarossi (ICI DIGITAL THERMAL versione TEi P V6. 8), con una sensibilità spettrale di 8-12 µm con una risoluzione geometrica di 1,5 mrad e un campo visivo di 30-20°. La distanza di messa a fuoco era <20 cm, la risoluzione termica era pari a 0,03 K e il valore di emissività era pari a 0,98. La frequenza delle immagini è stata impostata su 60 Hz. È stato utilizzato il software „ICI IR flash pro reporter“, opzione grigio 75% e 50%.

[0038] Le immagini IR sono state scattate entro 24 ore dall'infortunio, prima del trattamento dell'articolazione interessata con la composizione dell'invenzione. Ulteriori immagini sono state scattate dopo due settimane, durante le quali sono state applicate al paziente quattro monodosi di composizione dell'invenzione, e di nuovo dopo quattro settimane e un totale di nove applicazioni di composizione dell'invenzione in monodosi.

[0039] I risultati ottenuti suggeriscono che la composizione dell'invenzione ha determinato un aumento del tessuto molle nel ginocchio, con una diminuzione del dolore e dello stato di disabilità nella zona interessata dopo quattro settimane in cui sono state applicate nove monodosi del prodotto.

[0040] Prima del trattamento, il paziente presentava un livello significativo di disabilità, come mostrato nei punteggi di KOOS (39/100) e Lysholm (45/100).

[0041] Dopo due settimane, in cui la composizione è stata applicata quattro volte, sia il punteggio KOOS che il punteggio Lysholm sono aumentati in media di 26 punti, indicando una riduzione clinicamente significativa del livello di disabilità e un aumento della gamma di movimenti della paziente. Le immagini IR acquisite dopo due settimane hanno rivelato la presenza di aree di cartilagine degradata, caratterizzate dalla matrice extracellulare non reticolata e/o fibre di collagene, identificabili come barre verticali di blu scuro nelle immagini IR.

[0042] Dopo quattro settimane di trattamento con la composizione dell'invenzione, in cui alla paziente sono state applicate nove monodosi in totale, si è registrato un ulteriore marcato miglioramento nei questionari di KOOS e di Lysholm, con ulteriori riduzioni della disabilità e un aumento della gamma di movimenti. Le evidenze di fibre di collagene e/o di matrice extracellulare degradata/non-reticolata, nelle immagini IR, apparivano ridotte. Ciò è indicativo della deposizione di nuovo tessuto dalla matrice extracellulare, ovvero di fibre di collagene e cartilagine. È stato anche notato un aumento della densità dei tessuti determinato dalla crescita e dalla formazione di nuova cartilagine e collagene dopo quattro settimane di trattamento. Questi risultati termografici sono correlati ai miglioramenti rilevati con entrambi i questionari.

[0043] In particolare, è stato osservato quanto segue: • Una riduzione dello stato di disabilità, evidenziato dall'aumento del punteggio KOOS da un valore di 39 prima dell'applicazione del prodotto a un valore di 70 dopo due settimane. Un ulteriore aumento del punteggio KOOS a 91 è stato notato dopo quattro settimane (Tabella 2). • Una riduzione dei sintomi, evidenziata dall'aumento del punteggio Lysholm da un valore di 45 prima dell'applicazione del prodotto a un valore di 66 dopo due settimane. Un ulteriore aumento del punteggio KOOS a 80 è stato notato dopo quattro settimane (Tabella 2). • Un netto aumento dello spessore del solco trocleare dopo l'applicazione del prodotto, con un aumento della densità del tessuto determinato alla formazione di cartilagine e fibre di collagene reticolate.

Tabella 2. Risultati dei questionari KOOS e Lysholm per quantificare lo stato di disabilità della paziente. In entrambi i casi, un punteggio basso indica elevata disabilità.

[0044] Prima dell'applicazione 39 45 Dopo due settimane 70 66 Dopo quattro settimane 91 80

Bibliografia

[0045] [1] G. D. Albano et al., 'Effect of High, Medium, and Low Molecular Weight Hyaluronan on Inflammation and Oxidative Stress in an In Vitro Model of Human Nasal Epithelial Cells', Mediators of Inflammation, 2016. https://www.hindawi.com/journals/mi/2016/8727289/ (accessed Nov. 18, 2019). [2] D. Jiang et al., „Regulation of lung injury and repair by Toll-like receptors and hyaluronan“, Nat. Med., vol. 11, no. 11, pp. 1173-1179, Nov. 2005, doi: 10.1038/nm1315. [3] P. L. Bollyky et al., ‘ECM components guide IL-10 producing regulatory T-cell (TR1) induction from effector memory T-cell precursors', Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., vol. 108, no. 19, pp. 7938-7943, May 2011, doi: 10.1073/pnas.1017360108. [4] J. Larouche, S. Sheoran, K. Maruyama, and M. M. Martino, ‘Immune Regulation of Skin Wound Healing: Mechanisms and Novel Therapeutic Targets', Adv Wound Care (New Rochelle), vol. 7, no. 7, pp. 209-231, Jul. 2018, doi: 10.1089/wound.2017.0761. [5] J. Lieberthal, N. Sambamurthy, and C. R. Scanzello, 'Inflammation in Joint Injury and Post-Traumatic Osteoarthritis', Osteoarthritis Cartilage, vol. 23, no. 11, pp. 1825-1834, Nov. 2015, doi: 10.1016/j.joca.2015.08.015. [6] M. Kawata, A. Okamoto, T. Endo, and Y. Tsukamoto, ‘- Viscoelasticity of synovial fluids and additive effect of hyaluronate', in Hydrocolloids, K. Nishinari, Ed. Amsterdam: Elsevier Science, 2000, pp. 343-348. [7] Z. Yuhua, R. Wanhua, S. Chenggang, S. Jun, W. Yanjun, and Z. Chunqing, ‘Disruption of connective tissue growth factor by short hairpin RNA inhibits collagen synthesis and extracellular matrix secretion in hepatic stellate cells', Liver Int., vol. 28, no. 5, pp. 632-639, May 2008, doi: 10.1111/j.1478-3231.2008.01730.x. [8] Z. Tong, R. Chen, D. S. Alt, S. Kemper, B. Perbal, and D. R. Brigstock, 'Susceptibility to liver fibrosis in mice expressing a connective tissue growth factor transgene in hepatocytes', Hepatology, vol. 50, no. 3, pp. 939-947, 2009, doi: 10.1002/hep.23102. [9] S. Zhou et al., 'Exogenous fibroblast growth factor 9 attenuates cartilage degradation and aggravates osteophyte formation in post-traumatic osteoarthritis', Osteoarthritis and Cartilage, vol. 24, no. 12, pp. 2181-2192, Dec. 2016, doi: 10.1016/j.joca.2016.07.005. [10] X. Wu et al., 'Multiple Synostoses Syndrome Is Due to a Missense Mutation in Exon 2 of FGF9 Gene' , The American Journal of Human Genetics, vol. 85, no. 1, pp. 53-63, Jul. 2009, doi: 10.1016/j.ajhg.2009.06.007. [11] D. M. Ornitz and N. Itoh, ‘The Fibroblast Growth Factor signaling pathway', WIREs Developmental Biology, vol. 4, no. 3, pp. 215-266, 2015, doi: 10.1002/wdev.176. [12] E. M. Roos and L. S. Lohmander, ‘The Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS): from joint injury to osteoarthritis', Health Qual Life Outcomes, vol. 1, p. 64, Nov. 2003, doi: 10.1186/1477-7525-1-64. [13] M. S. Kocher, J. R. Steadman, K. K. Briggs, W. I. Sterett, and R. J. Hawkins, 'Reliability, validity, and responsiveness of the Lysholm knee scale for various chondral disorders of the knee' , J Bone Joint Surg Am, vol. 86, no. 6, pp. 1139-1145, Jun. 2004, doi: 10.2106/00004623-200406000-00004. [14] S. D. Barber-Westin and F. R. Noyes, '43 - Rating of Athletic and Daily Functional Activities: Knee-Specific Scales and Global Outcome Instruments' , in Noyes' Knee Disorders: Surgery, Rehabilitation, Clinical Outcomes (Second Edition), F. R. Noyes and S. D. Barber-Westin, Eds. Elsevier, 2017, pp. 1211-1221. [15] U. P. Palukuru, A. Hanifi, C. M. McGoverin, S. Devlin, P. I. Lelkes, and N. Pleshko, 'Near infrared spectroscopic imaging assessment of cartilage composition: Validation with mid infrared imaging spectroscopy', Anal Chim Acta, vol. 926, pp. 79-87, Jul. 2016, doi: 10.1016/j.aca.2016.04.031. [16] K. W. Sanden et al., ‘The use of Fourier-transform infrared spectroscopy to characterize connective tissue components in skeletal muscle of Atlantic cod (Gadus morhua L.)', Journal of Biophotonics, vol. 12, no. 9, p. e201800436, 2019, doi: 10.1002/jbio.201800436.

Claims (15)

1. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica comprendente: - una componente peptidica, consistente nella combinazione di un primo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:1 e un secondo oligopeptide comprendente la sequenza aminoacidica di SEQ ID NO:2; - un agente gelificante; e - acqua.

2. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 1, in cui l'agente gelificante è un polimero reticolato ad alto peso molecolare dell'acido poliacrilico.

3. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 1 o 2, comprendente altresì acido ialuronico ad alto peso molecolare.

4. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 3, comprendente altresì pantenolo.

5. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 4, comprendente altresì ulteriori ingredienti scelti dal gruppo che consiste di agenti addensanti, agenti umettanti, agenti solubilizzanti, agenti chelanti, agenti regolatori di pH, agenti conservanti e qualsiasi loro combinazione.

6. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 5, comprendente gomma xantana come agente addensante.

7. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo la rivendicazione 5 o 6, comprendente glicerina e glicole propilenico come agente umettante.

8. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5 a 7, comprendente PEG-40 olio di ricino idrogenato come agente solubilizzante.

9. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5 a 8, comprendente acido deidroacetico, acido benzoico, etilesilglicerina e fenossietanolo come agenti conservanti.

10. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5 a 9, comprendente EDTA sale disodico come agente chelante.

11. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 5 a 10, comprendente idrossido di sodio come agente regolatore di pH.

12. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 11, avente pH compreso fra 5,00 e 5,70.

13. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica come definita in una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 12, confezionata sotto forma di una o più monodosi.

14. Composizione in forma di idrogel per applicazione topica come definita in una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 13, per l'uso nel lenire il dolore e nel prevenire e/o attenuare la degenerazione della cartilagine.

15. Composizione in forma di idrogel, per applicazione topica secondo una qualsiasi delte vivendicazioni 1 a 13, per l'uso nel lenire il dolore e nel prevenire e/o attenuare la degenerazione della cartilagine in un paziente affetto da artrite o osteoartrite.