CH704204A2 - Vitamin B-Zusammensetzungen. - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Vitamin B-Zusammensetzungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung der Konzentration des Homocyteinspiegels in Blut, insbesondere zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen. Des Weiteren ist die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Folsäure, Pyridoxin und Cobalamin gerichtet.

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft Vitamin B-Zusammensetzungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung des Homocysteinspiegels in Blut, insbesondere zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen. Des Weiteren ist die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Folsäure, Pyridoxin und Cobalamin gerichtet.

Gebiet der Erfindung

[0002] L-Homocystein ist eine natürlich vorkommende nicht proteinogene α-Aminosäure, die beim Stoffwechsel als Methyldonor des C1-Kohlenstofftransfers durch S-Demethylierung von L-Methionin entsteht. Erhöhte Blutwerte für Homocystein können eine Schädigung von Blutgefässen zur Folge haben, die direkt zu vaskulären Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Thrombosen oder indirekt Schwangerschaftskomplikationen wie Eklampsie, fötale Neuronaldefekte, Depressionen und Demenzerkrankungen führen kann. Für die Regulierung des Homocysteinspiegels in Blut scheint eine ausreichende Versorgung mit Betain sowie den Vitaminen B12 (Cobalamin), B6(Pyridoxin) und B9 (Folsäure) erforderlich. Umweltfaktoren wie Fehlernährung, Alkoholmissbrauch, Rauchen, Bewegungsarmut und Übergewicht sowie bestimmte Medikamente können den Homocysteinspiegel und somit das Risiko von vaskulären Erkrankungen erhöhen. Bereits heute wird potentiellen Herzinfarkt- und Schlaganfallpatienten sowie zur Folgebehandlung dieser Indikationen eine Kombination aus den Vitaminen B6, B9 und B12 verabreicht.

[0003] Wie das Homocystein sind auch die Folsäure (Folat, Vitamin B9) als Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure und das Cobalamin/Coenzym B12 (Vitamin B12) in den L-Methionin-C1-Kohlenstoffstoffwechsel involviert.

[0004] Ein Mangel an Folsäure, z.B. als Folge von Alkoholmissbrauch, Mangelernährung, Dünndarm- und Lebererkrankungen, kann zu Anämie oder während der Embryonalentwicklung zu Neuraidefekten, angeborenen Herzfehlern oder Frühgeburten führen. Der Tagesbedarf an Vitamin B9 liegt allgemein bei etwa 60 bis 600 µg für Erwachsene, etwa 600 µg zur Vorbeugung von Artherosklerose und 600 bis 800 µg für schwangere und stillende Frauen. Eine Einnahme von mehr als 1000 µg führt lediglich zu einem Kreislauf nicht umsetzbarer Folsäure im Körper. Ab einer Einnahme von 15 mg täglich spricht man von einer Überdosis.

[0005] Vitamin B12-Mangel kann zu Anämie, neurologischen Erkrankungen, Glossitis und Diarrhöen führen. Allerdings ist Vitamin B12 in fast allen Nahrungsmitteln tierischer Herkunft einschliesslich Eiern und Milchprodukten enthalten und wird sehr gut als Depot in der Leber gespeichert. Bei erwachsenen Menschen kann ein gefüllter Speicher ausreichen, um eine Mangelversorgung über viele Monate und sogar Jahre auszugleichen. Der tägliche Mindestbedarf beträgt nur etwa 3 µg für einen Erwachsenen. Eine Überdosis ist nicht bekannt.

[0006] Pyridoxin (Vitamin B6) wirkt als Coenzym in über 100 enzymatischen Reaktionen des Aminosäurestoffwechsels. Ein Mangel kann zu Dermatitis, Durchfall, Erbrechen, Krampfzuständen und neurologischen Störungen führen. Der tägliche Bedarf liegt bei 1,6 bis 1,8 mg und von einer Überdosierung geht man ab mehr als 500 mg täglich aus.

[0007] Nikotinsäure (Vitamin B3, Niacin) ist am Protein-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel in Form der Coenzyme NAD(P)/NAD(P)H beteiligt. Der Tagesbedarf liegt bei etwa 13 bis 20 mg. Mangelerscheinungen können zu Dermatosen, Durchfall, Mund-, Magen- und Darmentzündungen sowie Pellagra führen. Sie wird zur Absenkung pathologischer Blutfettwerte in Kombination mit Statinen als LDL-senkend und HDL-erhöhend eingesetzt. Eine Überdosierung ist erst ab 1,5 g täglich möglich.

[0008] Die Kombination von Vitamin B6, B9 und B12 zur Senkung des Homocysteinspiegels zur Vorbeugung des Herzinfarkt- und Schlaganfallrisikos ist bekannt.

[0009] Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue und verbesserte Zusammensetzungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung des Homocysteinspiegels zur Verfügung zu stellen, um damit in Verbindung stehende Erkrankungen therapeutisch und prophylaktisch behandeln zu können.

[0010] Diese Aufgabe wird mittels einer Zusammensetzung gelöst, umfassend (i) 0,5 bis 10 mg Folsäure (Vitamin B9), (ii) 0,01 bis 10 mg Cobalamin (Vitamin B12), und (iii) 3 bis 50 mg, vorzugsweise Pyridoxin (Vitamin B6) zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung der Konzentration des Homocyteinspiegels in Blut.

[0011] In einer bevorzugten Ausführungsform wird Folsäure in einer Menge von 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2 mg, mehr bevorzugt etwa 1 mg verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Cobalamin in einer Menge von 0,1 bis 5 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg, mehr bevorzugt etwa 0,4 mg verwendet.

[0012] Es scheint, dass die Zugabe von Pyridoxin in einer Menge deutlich über der empfohlen Tagesdosierung von 1,6 mg für Frauen und 1,8 mg für Männer nicht nur den Aminosäurestoffwechsel allgemein unterstützt, sondern auch die Wirksamkeit der Folsäure und des Cobalamins zur Senkung der Homocysteinspiegel in Blut wesentlich unterstützt.

[0013] In einer bevorzugten Ausführungsform wird Pyridoxin der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 15, mehr bevorzugt etwa 10 mg zugesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird Pyridoxin der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 50, vorzugsweise 8 bis 50, mehr bevorzugt 15 bis 50, noch mehr bevorzugt 5 bis 30 mg, am meisten bevorzugt 8 bis 30 mg zugesetzt.

[0014] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine erfindungsgemässe Zusammensetzung, umfassend (i) Folsäure (Vitamin B9), (ii) Cobalamin (Vitamin B12), (iii) Pyridoxin (Vitamin B6) und (iv) Nikotinsäure (Vitamin B3).

[0015] Vorzugsweise wird die Nikotinsäure in der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von lediglich 0,3 bis 10 mg, mehr bevorzugt in einer Menge von 0,3 bis 5 mg, am meisten bevorzugt in einer Menge von 0,4 bis 2 mg, noch mehr bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 mg, also in einer Menge unterhalb des üblichen täglichen Bedarfs eingesetzt.

[0016] Am meisten bevorzugt sind solche erfindungsgemässen Zusammensetzungen, umfassend (i) 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2, mehr bevorzugt etwa 1 mg Folsäure, (iii) 0,01 bis 10 mg, vorzugsweise 0,1 bis 2, mehr bevorzugt etwa 0,4 mg Cobalamin und (iii) 1 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15, mehr bevorzugt etwa 10 mg Pyridoxin (iv) 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, mehr bevorzugt 0,5 bis 2, am meisten bevorzugt etwa 0,5 mg Nikotinsäure.

[0017] Es hat sich überraschend gezeigt, dass nicht nur der Homocysteinspiegel gesenkt wird, sondern dass es auch zur Steigerung der Konzentration von hochdichtem Lipoprotein (HDL) und zur Verringerung der Konzentration von Lipoprotein geringer Dichte (LDL) und Triglyzeriden in Blut kommt. Darüber hinaus sinkt der Homocysteinspiegel bei Verabreichung der Zusammensetzung der drei B-Vitamine mit zusätzlicher Nikotinsäure stärker als bei Verabreichung der drei B-Vitamine ohne Nikotinsäure.

[0018] Unter dem Begriff Folsäure (Folat, Vitamin B9) sind alle folatwirksamen Verbindungen, wie beispielsweise auch die Mono- und Polyglutamate der Folsäure, alle natürlichen und synthetischen Analoga und zu folatwirksamen Verbindungen metabolisierbaren Vorstufen zu verstehen, die in biologisch wirksame Folatverbindungen überführt werden können.

[0019] Unter Cobalamin (Vitamin B12) sind alle als Coenzym B12-wirksamen Verbindungen und alle natürlichen und synthetischen Analoga sowie metabolisierbare Vorstufen zu verstehen, die in biologisch wirksame Coenzym B12-Verbindungen überführt werden können.

[0020] Unter Pyridoxin sind alle biologisch wirksamen Derivate des 4,5-Bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol und alle natürlichen und synthetischen Analoga sowie metabolisierbare Vorstufen zu verstehen, die in biologisch wirksame Pyridoxinverbindungen überführt werden können.

[0021] Unter Nicotinsäure (Niacin, Vitamin B3) sind alle Verbindungen zu verstehen, die metabolisch in NAD(P) oder NAD(P)H überführt werden können.

[0022] Wegen der ausgeprägten Senkung der Konzentration des Homocysteinspiegels in Blut eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorzugsweise zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von vaskulären Erkrankungen, wobei die vaskulären Erkrankungen besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, Atherosklerose, arteriellen und venösen Thrombosen, arteriellen Verschlüssen, Endotheldysfunktionen (Gefässwandschädigung), Herzinfarkt, Schlaganfall, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, kardiovaskulären Komplikationen nach Herzeingriffen und Aortenaneurysmen.

[0023] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich auch zur prophylaktischen Behandlung von fötalen Missbildungen, vorzugsweise Herzmissbildungen oder Neuronalrohrdefekten, und zur prophylaktischen Behandlung von vaskulär bedingten Demenzerkrankungen.

[0024] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können direkt als Arzneimittel verwendet werden oder zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise für die o.g. medizinischen Indikationen, eingesetzt werden.

[0025] In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, d.h. Zusammensetzungen der Erfindung, die zur medizinischen Verabreichung als Arzneimittel geeignet sind.

[0026] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Salben, Gelen, Emulsionen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

[0027] Neben den drei bzw. vier Vitaminen Folsäure, Cobalamin, Pyridoxin und vorzugsweise auch Nikotinsäure enthalten die erfindungsgemässen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Gleitmitteln, Aromen und Bindemitteln.

[0028] Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäss umfassten Vitamine auch verzögert freisetzen.

[0029] Die Zusammensetzungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können weitere Verbindungen wie Formulierungshilfstoffe, aber auch weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche Wirkstoffe, die für die erfindungsgemässen medizinischen Indikationen von prophylaktischem oder therapeutischen Nutzen sein können, beispielsweise Aspirin oder blutdrucksendende Mittel.

[0030] Die Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A.R. Gennaro (Hrsg.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

[0031] In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auch auf ein Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetieres, insbesondere eines Menschen gerichtet, der dieser Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung von wenigstens Folsäure, Cobalamin, Pyridoxin und optional sowie vorzugsweise auch Nikotinsäure jeweils in einer physiologisch wirksamen Menge und in einer physiologisch wirksamen Form, vorzugsweise in den oben für die Zusammensetzungen genannten Mengen und Formen.

[0032] Im Folgenden wird die Erfindung anhand von klinischen Beispielen beschrieben.

Herstellung

[0033] Die Tabletten für die Versuche wurden durch Direkttablettierung (Verpressen) in einer Handpresse von: <tb>(Tablette A:)<sep>1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 1,8 mg Pyrdoxin (Referenz) <tb>(Tablette B:)<sep>1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 10 mg Pyridoxin oder <tb>(Tablette C:)<sep>1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 10 mg Pyridoxin, 0,5 mg Nikotinsäurejeweils vermischt mit 1 g mikrokristalliner Zellulose hergestellt.

Verabreichung

[0034] Die Tabletten wurden an Patienten mit pathologisch erhöhten Homocysteinspiegeln ab einer Konzentration ≥10 µmol/l im Blut und mit diagnostizierter vaskulärer Erkrankung einmal täglich zusammen mit dem Frühstück verabreicht. Es wurden der Homocysteingehalt, die Blutfettwerte (HDL und LDL) sowie Triglyzeridwerte zu Beginn der Verabreichung und nach Beendigung des Behandlungzeitraums im Rahmen der üblichen klinischen Blutdiagnostik untersucht. Ausser Homozystein zeigten die Blutfettwerte keine Veränderung während der Behandlung.

Patient 1

[0035] Patient 1 war ein 58 Jahre alter Büroangestellter mit Übergewicht, Bluthochdruck und einem BodyMass-lndex (BMI) von 28, bei dem vor 18 Monaten ein Herzinfarkt diagnostiziert wurde. Wegen der erhöhten Blutfettwerte hatte der Mann seither regelmässig Statine (Atorvastatin 40 mg) eingenommen. Wegen belastungsabhängigen Thoraxschmerzen wurde eine Darstellung der Kranzarteriengefässe (Koronarografie) durchgeführt. Es fanden sich schwere Veränderungen aller 3 Kranzgefässe und der Patient wurde einer Bypass-Operation (Überbrückung der verengten Kranzgefässe) unterzogen. Seither war er beschwerdefrei. Er nahm dann täglich 1 Aspirin, 1 Atorvastatin (Cholesterinsenker) und 1 Tablette vom Typ A (1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 1,8 mg Pyrdoxin) zur Senkung des Homozysteingehalts im Blut. Mit dieser Behandlung sank das Homozystein von 32 auf 25 µmol/l (normal < 10 µmol/l) ab. Nach 9 Monaten Einnahme von Tablette A wurde zu Tablette B (wie Tablette A, nur 10 mg Pyridoxin) gewechselt und das Homocystein nahm innerhalb von drei Monaten weiter von 25 auf 16 µmol/l ab. Der Patient war in der Folge über zwei Jahre beschwerdefrei. Die weitere Senkung durch die erfindungsgemässe Tablette B beruht auf der erhöhten B6 Konzentration (Reduktion um 36% Homocystein)

Patient 2

[0036] Patient 2 war ein 81-jähriger Ingenieur, der rezidivierende Schlaganfälle (n=6) vorwiegend rechtsbetont durchgemacht hatte. Vorübergehend bestand eine Aphasie und Gehschwäche, die sich aber in der Folge vollständig erholten. Neurologische Abklärungen ergaben eine leichte Verengung der Kopfarterie rechts, die allerdings als nicht behandlungsbedürftig betrachtet wurde. Es wurde eine orale Antikoagulation eingeleitet, doch die Schlaganfälle traten weiter auf. Das Homozystein lag zu Beginn der Therapie mit Tablette A bei 31 µmol/l und sank dann innerhalb von drei Monaten auf 22 µmol/l ab. Nach dem Wechsel zu Tablette B und einer Behandlungsdauer von weiteren 6 Monaten sank der Homocysteinspiegel weiter auf 15 µmol/l ab. Der Patient lebt bis heute beschwerdefrei.

Patient 3

[0037] Patient 3 war eine 71-jährige Frau mit fortgeschrittener Atherosklerose und Bypassoperation vor 15 Jahren. Trotz Behandlung mit Aspirin, Cholesterinsenker und Blutdrucksenkenden Medikamenten kam es zu einem erneuten Herzinfarkt und anschliessendem Stenting eines Bypass (Aufdehnung mit Einlage eines Gefässgitters). 2 Jahre später erlitt sie einen 2. Herzinfarkt mit Verschluss der rechten Kranzarterie, die erfolgreich aufgedehnt werden konnte. Anschliessend wurde die Frau zusätzlich zu den o.g. Medikamenten mit Tablette B für 9 Monate behandelt. Der Homocysteinspeigel sank von 26 auf 19 µmol/l ab. Nach der Umstellung auf die Tablette C (wie Tablette B plus Nikotinsäure) sank das Homozystein innerhalb von 3 Monaten von 19 auf 8 µmol/l ab und die Patientin ist seither beschwerdefrei. Zudem senkte die zusätzliche Nikotinsäure in Tablette C den LDL-Gehalt und erhöhte den HDL-Gehalt.

Claims (10)

1. Zusammensetzung umfassend (i) 0,5 bis 10 mg Folsäure (Vitamin B9), (ii) 0,01 bis 10 mg Cobalamin (Vitamin B12), und (iii) 3 bis 50 mg, vorzugsweise Pyridoxin (Vitamin B6) zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung der Konzentration des Homocyteinspiegels in Blut.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend (i) 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2 mg, mehr bevorzugt etwa 1 mg Folsäure (Vitamin B9), (ii) 0,1 bis 5 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg, mehr bevorzugt etwa 0,4 mg Cobalamin (Vitamin B12) und (iii) 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 15, mehr bevorzugt etwa 10 mg Pyridoxin (Vitamin B6).

3. Zusammensetzung, umfassend (i) Folsäure (Vitamin B9), (ii) Cobalamin (Vitamin B12), (iii) Pyridoxin (Vitamin B6), und (iv) Nikotinsäure (Vitamin B3).

4. Zusammensetzung, umfassend (i) 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2, mehr bevorzugt etwa 1 mg Folsäure, (ii) 0,01 bis 10 mg, vorzugsweise 0,1 bis 2, mehr bevorzugt etwa 0,4 mg Cobalamin und (iii) 1 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15, mehr bevorzugt etwa 10 mg Pyridoxin (iv) 0,5 bis 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2, mehr bevorzugt etwa 0,5 mg Nikotinsäure.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung der Konzentration des Homocyteinspiegels in Blut.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von vaskulären Erkrankungen.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die vaskulären Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, Arteriosklerose, arteriellen und venösen Thrombosen, arteriellen Verschlüssen, Endotheldysfunktionen (Gefässwandschädigung), Herzinfarkt, Schlaganfall, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, kardiovaskulären Komplikationen nach Herzeingriffen und Aortenaneurysmen.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur prophylaktischen Behandlung von fötalen Missbildungen, vorzugsweise Herzmissbildungen oder Neuronalrohrdefekten.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur prophylaktischen Behandlung von vaskulär bedingten Demenzerkrankungen oder Depressionen.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4.