CH704204A2

CH704204A2 - Composition, useful for the treatment or prophylactic treatment of e.g. cardiovascular diseases, atherosclerosis, stroke, depression and myocardial infarction, comprises a specified range of folic acid, cobalamin and pyridoxine

Info

Publication number: CH704204A2
Application number: CH02077/10A
Authority: CH
Inventors: Otto Hess
Original assignee: Otto Hess
Priority date: 2010-12-14
Filing date: 2010-12-14
Publication date: 2012-06-15

Abstract

Composition (I) comprises 0.5-10 mg of folic acid, 0.01-10 mg of cyanocobalamin and 3-50 mg of pyridoxine. ACTIVITY : Vasotropic; Cardiovascular-Gen.; Cerebroprotective; Antiarteriosclerotic; Anticoagulant; Thrombolytic; Cardiant; Nootropic; Antidepressant. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft Vitamin B-Zusammensetzungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung des Homocysteinspiegels in Blut, insbesondere zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen. Des Weiteren ist die Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Folsäure, Pyridoxin und Cobalamin gerichtet. The present invention relates to vitamin B compositions for the therapeutic or prophylactic lowering of the homocysteine level in blood, in particular for the treatment of vascular diseases. Furthermore, the invention is directed to a pharmaceutical composition comprising folic acid, pyridoxine and cobalamin.

Gebiet der ErfindungField of the invention

[0002] L-Homocystein ist eine natürlich vorkommende nicht proteinogene α-Aminosäure, die beim Stoffwechsel als Methyldonor des C1-Kohlenstofftransfers durch S-Demethylierung von L-Methionin entsteht. Erhöhte Blutwerte für Homocystein können eine Schädigung von Blutgefässen zur Folge haben, die direkt zu vaskulären Folgeerkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Thrombosen oder indirekt Schwangerschaftskomplikationen wie Eklampsie, fötale Neuronaldefekte, Depressionen und Demenzerkrankungen führen kann. Für die Regulierung des Homocysteinspiegels in Blut scheint eine ausreichende Versorgung mit Betain sowie den Vitaminen B12 (Cobalamin), B6(Pyridoxin) und B9 (Folsäure) erforderlich. Umweltfaktoren wie Fehlernährung, Alkoholmissbrauch, Rauchen, Bewegungsarmut und Übergewicht sowie bestimmte Medikamente können den Homocysteinspiegel und somit das Risiko von vaskulären Erkrankungen erhöhen. Bereits heute wird potentiellen Herzinfarkt- und Schlaganfallpatienten sowie zur Folgebehandlung dieser Indikationen eine Kombination aus den Vitaminen B6, B9 und B12 verabreicht. L-homocysteine is a naturally occurring non-proteinogenic α-amino acid, which arises during metabolism as methyl donor of C1 carbon transfer by S-demethylation of L-methionine. Increased blood levels of homocysteine can result in blood vessel damage that can lead directly to vascular sequelae such as heart attack, stroke, thrombosis, or indirect pregnancy complications such as eclampsia, fetal neuronal deficits, depression, and dementia. The regulation of homocysteine levels in blood seems to require a sufficient supply of betaine and the vitamins B12 (cobalamin), B6 (pyridoxine) and B9 (folic acid). Environmental factors such as malnutrition, alcohol abuse, smoking, physical inactivity and obesity, as well as certain medications can increase homocysteine levels and thus the risk of vascular disease. Already today, a combination of vitamins B6, B9 and B12 is administered to potential heart attack and stroke patients as well as to the follow-up treatment of these indications.

[0003] Wie das Homocystein sind auch die Folsäure (Folat, Vitamin B9) als Vorstufe des Coenzyms Tetrahydrofolsäure und das Cobalamin/Coenzym B12 (Vitamin B12) in den L-Methionin-C1-Kohlenstoffstoffwechsel involviert. Like homocysteine, folic acid (folate, vitamin B9) as a precursor of the coenzyme tetrahydrofolic acid and cobalamin / coenzyme B12 (vitamin B12) are also involved in the L-methionine C1 carbon metabolism.

[0004] Ein Mangel an Folsäure, z.B. als Folge von Alkoholmissbrauch, Mangelernährung, Dünndarm- und Lebererkrankungen, kann zu Anämie oder während der Embryonalentwicklung zu Neuraidefekten, angeborenen Herzfehlern oder Frühgeburten führen. Der Tagesbedarf an Vitamin B9 liegt allgemein bei etwa 60 bis 600 µg für Erwachsene, etwa 600 µg zur Vorbeugung von Artherosklerose und 600 bis 800 µg für schwangere und stillende Frauen. Eine Einnahme von mehr als 1000 µg führt lediglich zu einem Kreislauf nicht umsetzbarer Folsäure im Körper. Ab einer Einnahme von 15 mg täglich spricht man von einer Überdosis. A deficiency of folic acid, e.g. As a result of alcohol abuse, malnutrition, small bowel and liver diseases, anemia or embryonic development can lead to neurodegeneration, congenital heart disease or premature birth. The daily requirement for vitamin B9 is generally about 60 to 600 μg for adults, about 600 μg for the prevention of atherosclerosis and 600 to 800 μg for pregnant and nursing women. Ingestion of more than 1000 μg only leads to a cycle of unreactable folic acid in the body. From a dose of 15 mg daily is called an overdose.

[0005] Vitamin B12-Mangel kann zu Anämie, neurologischen Erkrankungen, Glossitis und Diarrhöen führen. Allerdings ist Vitamin B12 in fast allen Nahrungsmitteln tierischer Herkunft einschliesslich Eiern und Milchprodukten enthalten und wird sehr gut als Depot in der Leber gespeichert. Bei erwachsenen Menschen kann ein gefüllter Speicher ausreichen, um eine Mangelversorgung über viele Monate und sogar Jahre auszugleichen. Der tägliche Mindestbedarf beträgt nur etwa 3 µg für einen Erwachsenen. Eine Überdosis ist nicht bekannt. Vitamin B12 deficiency can lead to anemia, neurological disorders, glossitis and diarrhea. However, vitamin B12 is found in almost all foods of animal origin, including eggs and dairy products, and is very well stored as a depot in the liver. In adult humans, a full memory can be sufficient to compensate for a lack of care over many months and even years. The minimum daily requirement is only about 3 μg for an adult. An overdose is unknown.

[0006] Pyridoxin (Vitamin B6) wirkt als Coenzym in über 100 enzymatischen Reaktionen des Aminosäurestoffwechsels. Ein Mangel kann zu Dermatitis, Durchfall, Erbrechen, Krampfzuständen und neurologischen Störungen führen. Der tägliche Bedarf liegt bei 1,6 bis 1,8 mg und von einer Überdosierung geht man ab mehr als 500 mg täglich aus. Pyridoxine (vitamin B6) acts as a coenzyme in over 100 enzymatic reactions of the amino acid metabolism. Deficiency can lead to dermatitis, diarrhea, vomiting, spasms and neurological disorders. The daily requirement is 1.6 to 1.8 mg and overdose is considered to be more than 500 mg daily.

[0007] Nikotinsäure (Vitamin B3, Niacin) ist am Protein-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel in Form der Coenzyme NAD(P)/NAD(P)H beteiligt. Der Tagesbedarf liegt bei etwa 13 bis 20 mg. Mangelerscheinungen können zu Dermatosen, Durchfall, Mund-, Magen- und Darmentzündungen sowie Pellagra führen. Sie wird zur Absenkung pathologischer Blutfettwerte in Kombination mit Statinen als LDL-senkend und HDL-erhöhend eingesetzt. Eine Überdosierung ist erst ab 1,5 g täglich möglich. Nicotinic acid (vitamin B3, niacin) is involved in the protein, fat and carbohydrate metabolism in the form of coenzyme NAD (P) / NAD (P) H. The daily requirement is around 13 to 20 mg. Deficiency symptoms can lead to dermatoses, diarrhea, mouth, stomach and intestinal inflammations as well as pellagra. It is used to lower blood lipid levels in combination with statins as LDL-lowering and HDL-increasing. An overdose is only possible from 1.5 g daily.

[0008] Die Kombination von Vitamin B6, B9 und B12 zur Senkung des Homocysteinspiegels zur Vorbeugung des Herzinfarkt- und Schlaganfallrisikos ist bekannt. The combination of vitamin B6, B9 and B12 for lowering the homocysteine level for the prevention of myocardial infarction and stroke risk is known.

[0009] Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue und verbesserte Zusammensetzungen zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung des Homocysteinspiegels zur Verfügung zu stellen, um damit in Verbindung stehende Erkrankungen therapeutisch und prophylaktisch behandeln zu können. It is the object of the present invention to provide new and improved compositions for the therapeutic or prophylactic lowering of the homocysteine level in order to be able to treat associated diseases therapeutically and prophylactically.

[0010] Diese Aufgabe wird mittels einer Zusammensetzung gelöst, umfassend (i) 0,5 bis 10 mg Folsäure (Vitamin B9), (ii) 0,01 bis 10 mg Cobalamin (Vitamin B12), und (iii) 3 bis 50 mg, vorzugsweise Pyridoxin (Vitamin B6) zur therapeutischen oder prophylaktischen Senkung der Konzentration des Homocyteinspiegels in Blut. This object is achieved by means of a composition comprising (i) 0.5 to 10 mg folic acid (vitamin B9), (ii) from 0.01 to 10 mg of cobalamin (vitamin B12), and (iii) 3 to 50 mg, preferably pyridoxine (vitamin B6) for the therapeutic or prophylactic lowering of the concentration of homocyte level in blood.

[0011] In einer bevorzugten Ausführungsform wird Folsäure in einer Menge von 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2 mg, mehr bevorzugt etwa 1 mg verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird Cobalamin in einer Menge von 0,1 bis 5 mg, vorzugsweise 0,1 bis 1 mg, mehr bevorzugt etwa 0,4 mg verwendet. In a preferred embodiment, folic acid is used in an amount of 0.5 to 5 mg, preferably 0.5 to 2 mg, more preferably about 1 mg. In a preferred embodiment, cobalamin is used in an amount of 0.1 to 5 mg, preferably 0.1 to 1 mg, more preferably about 0.4 mg.

[0012] Es scheint, dass die Zugabe von Pyridoxin in einer Menge deutlich über der empfohlen Tagesdosierung von 1,6 mg für Frauen und 1,8 mg für Männer nicht nur den Aminosäurestoffwechsel allgemein unterstützt, sondern auch die Wirksamkeit der Folsäure und des Cobalamins zur Senkung der Homocysteinspiegel in Blut wesentlich unterstützt. It appears that the addition of pyridoxine in an amount significantly above the recommended daily dosage of 1.6 mg for women and 1.8 mg for men not only generally supports the amino acid metabolism, but also the efficacy of folic acid and cobalamin Lowering homocysteine levels in blood significantly supports.

[0013] In einer bevorzugten Ausführungsform wird Pyridoxin der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von 3 bis 20, vorzugsweise 5 bis 15, mehr bevorzugt etwa 10 mg zugesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird Pyridoxin der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von 5 bis 50, vorzugsweise 8 bis 50, mehr bevorzugt 15 bis 50, noch mehr bevorzugt 5 bis 30 mg, am meisten bevorzugt 8 bis 30 mg zugesetzt. In a preferred embodiment, pyridoxine is added to the inventive composition in an amount of 3 to 20, preferably 5 to 15, more preferably about 10 mg. In a further preferred embodiment, pyridoxine is added to the composition according to the invention in an amount of 5 to 50, preferably 8 to 50, more preferably 15 to 50, even more preferably 5 to 30 mg, most preferably 8 to 30 mg.

[0014] In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine erfindungsgemässe Zusammensetzung, umfassend (i) Folsäure (Vitamin B9), (ii) Cobalamin (Vitamin B12), (iii) Pyridoxin (Vitamin B6) und (iv) Nikotinsäure (Vitamin B3). In a further aspect, the invention relates to a composition according to the invention (i) folic acid (vitamin B9), (ii) cobalamin (vitamin B12), (iii) pyridoxine (vitamin B6) and (iv) nicotinic acid (vitamin B3).

[0015] Vorzugsweise wird die Nikotinsäure in der erfindungsgemässen Zusammensetzung in einer Menge von lediglich 0,3 bis 10 mg, mehr bevorzugt in einer Menge von 0,3 bis 5 mg, am meisten bevorzugt in einer Menge von 0,4 bis 2 mg, noch mehr bevorzugt in einer Menge von etwa 0,5 mg, also in einer Menge unterhalb des üblichen täglichen Bedarfs eingesetzt. Preferably, the nicotinic acid in the inventive composition in an amount of only 0.3 to 10 mg, more preferably in an amount of 0.3 to 5 mg, most preferably in an amount of 0.4 to 2 mg, even more preferably in an amount of about 0.5 mg, that is used in an amount below the usual daily requirements.

[0016] Am meisten bevorzugt sind solche erfindungsgemässen Zusammensetzungen, umfassend (i) 0,5 bis 5 mg, vorzugsweise 0,5 bis 2, mehr bevorzugt etwa 1 mg Folsäure, (iii) 0,01 bis 10 mg, vorzugsweise 0,1 bis 2, mehr bevorzugt etwa 0,4 mg Cobalamin und (iii) 1 bis 20 mg, vorzugsweise 5 bis 15, mehr bevorzugt etwa 10 mg Pyridoxin (iv) 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, mehr bevorzugt 0,5 bis 2, am meisten bevorzugt etwa 0,5 mg Nikotinsäure. Most preferred are those inventive compositions comprising (i) 0.5 to 5 mg, preferably 0.5 to 2, more preferably about 1 mg of folic acid, (iii) 0.01 to 10 mg, preferably 0.1 to 2, more preferably about 0.4 mg of cobalamin and (iii) 1 to 20 mg, preferably 5 to 15, more preferably about 10 mg pyridoxine (iv) 0.5 to 100 mg, preferably 0.5 to 50 mg, more preferably 0.5 to 2, most preferably about 0.5 mg of nicotinic acid.

[0017] Es hat sich überraschend gezeigt, dass nicht nur der Homocysteinspiegel gesenkt wird, sondern dass es auch zur Steigerung der Konzentration von hochdichtem Lipoprotein (HDL) und zur Verringerung der Konzentration von Lipoprotein geringer Dichte (LDL) und Triglyzeriden in Blut kommt. Darüber hinaus sinkt der Homocysteinspiegel bei Verabreichung der Zusammensetzung der drei B-Vitamine mit zusätzlicher Nikotinsäure stärker als bei Verabreichung der drei B-Vitamine ohne Nikotinsäure. It has surprisingly been found that not only is the level of homocysteine lowered, but it also increases the concentration of high density lipoprotein (HDL) and reduces the concentration of low density lipoprotein (LDL) and triglycerides in blood. In addition, the homocysteine level decreases more when administering the composition of the three B vitamins with additional nicotinic acid than when administering the three B vitamins without nicotinic acid.

[0018] Unter dem Begriff Folsäure (Folat, Vitamin B9) sind alle folatwirksamen Verbindungen, wie beispielsweise auch die Mono- und Polyglutamate der Folsäure, alle natürlichen und synthetischen Analoga und zu folatwirksamen Verbindungen metabolisierbaren Vorstufen zu verstehen, die in biologisch wirksame Folatverbindungen überführt werden können. The term folic acid (folate, vitamin B9) are all folate-active compounds, such as the mono- and polyglutamates of folic acid, all natural and synthetic analogues and folate-active compounds metabolizable precursors to understand that are converted into biologically active folate compounds can.

[0019] Unter Cobalamin (Vitamin B12) sind alle als Coenzym B12-wirksamen Verbindungen und alle natürlichen und synthetischen Analoga sowie metabolisierbare Vorstufen zu verstehen, die in biologisch wirksame Coenzym B12-Verbindungen überführt werden können. Under cobalamin (vitamin B12) are all coenzyme B12-effective compounds and all natural and synthetic analogs and metabolizable precursors to understand that can be converted into biologically active coenzyme B12 compounds.

[0020] Unter Pyridoxin sind alle biologisch wirksamen Derivate des 4,5-Bis(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-3-ol und alle natürlichen und synthetischen Analoga sowie metabolisierbare Vorstufen zu verstehen, die in biologisch wirksame Pyridoxinverbindungen überführt werden können. Under pyridoxine are all biologically active derivatives of 4,5-bis (hydroxymethyl) -2-methylpyridin-3-ol and all natural and synthetic analogs and metabolizable precursors to understand that can be converted into biologically active pyridoxine compounds.

[0021] Unter Nicotinsäure (Niacin, Vitamin B3) sind alle Verbindungen zu verstehen, die metabolisch in NAD(P) oder NAD(P)H überführt werden können. Nicotinic acid (niacin, vitamin B3) is understood as meaning all compounds which can be metabolically converted into NAD (P) or NAD (P) H.

[0022] Wegen der ausgeprägten Senkung der Konzentration des Homocysteinspiegels in Blut eignen sich die erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorzugsweise zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von vaskulären Erkrankungen, wobei die vaskulären Erkrankungen besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen, Atherosklerose, arteriellen und venösen Thrombosen, arteriellen Verschlüssen, Endotheldysfunktionen (Gefässwandschädigung), Herzinfarkt, Schlaganfall, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, kardiovaskulären Komplikationen nach Herzeingriffen und Aortenaneurysmen. Because of the marked reduction in the concentration of homocysteine in blood, the inventive compositions are preferably for the therapeutic or prophylactic treatment of vascular diseases, the vascular diseases are particularly preferably selected from the group consisting of cardiovascular and cerebrovascular diseases, atherosclerosis, arterial and venous thrombosis, arterial obstruction, endothelial dysfunction (vascular wall damage), myocardial infarction, stroke, peripheral arterial occlusive disease, cardiovascular complications after cardiac surgery and aortic aneurysms.

[0023] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen eignen sich auch zur prophylaktischen Behandlung von fötalen Missbildungen, vorzugsweise Herzmissbildungen oder Neuronalrohrdefekten, und zur prophylaktischen Behandlung von vaskulär bedingten Demenzerkrankungen. The novel compositions are also suitable for the prophylactic treatment of fetal malformations, preferably heart malformations or Neuronalrohrdefekten, and for the prophylactic treatment of vascular dementia.

[0024] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können direkt als Arzneimittel verwendet werden oder zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise für die o.g. medizinischen Indikationen, eingesetzt werden. The novel compositions can be used directly as medicaments or for the preparation of a medicament, preferably for the o.g. medical indications, are used.

[0025] In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen gerichtet, d.h. Zusammensetzungen der Erfindung, die zur medizinischen Verabreichung als Arzneimittel geeignet sind. In another aspect, the invention is directed to pharmaceutical compositions, i. Compositions of the invention suitable for medicinal administration as medicaments.

[0026] Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen bzw. pharmazeutischen Zusammensetzungen können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Salben, Gelen, Emulsionen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden. The compositions according to the invention or pharmaceutical compositions can be in the form of liquid, semisolid or solid dosage forms, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, ointments, gels, emulsions or in multiparticulate form , for example in the form of pellets or granules, and are administered as such.

[0027] Neben den drei bzw. vier Vitaminen Folsäure, Cobalamin, Pyridoxin und vorzugsweise auch Nikotinsäure enthalten die erfindungsgemässen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, Gleitmitteln, Aromen und Bindemitteln. In addition to the three or four vitamins folic acid, cobalamin, pyridoxine and preferably also nicotinic acid, the pharmaceutical compositions according to the invention usually comprise further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which are preferably selected from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, Dyes, preservatives, lubricants, flavors and binders.

[0028] Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäss umfassten Vitamine auch verzögert freisetzen. The choice of the physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depends on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example, to infections on the skin , the mucous membranes and the eyes, should be applied. Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, readily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration. Compounds of the general formula I according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents, are suitable percutaneous administration preparations. Orally or percutaneously applicable preparation forms can also release the vitamins included according to the invention in a delayed manner.

[0029] Die Zusammensetzungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können weitere Verbindungen wie Formulierungshilfstoffe, aber auch weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche Wirkstoffe, die für die erfindungsgemässen medizinischen Indikationen von prophylaktischem oder therapeutischen Nutzen sein können, beispielsweise Aspirin oder blutdrucksendende Mittel. The compositions and pharmaceutical compositions of the invention may contain further compounds, such as formulation auxiliaries, but also other active substances, in particular those active ingredients which may have prophylactic or therapeutic benefits for the medical indications according to the invention, for example aspirin or blood pressure-transmitting agents.

[0030] Die Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A.R. Gennaro (Hrsg.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung. The preparation of the novel medicaments takes place with the aid of customary agents known to those skilled in the art, devices, methods and processes, as described, for example, in A.R. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especially in Part 8, Chapters 76 to 93. The corresponding literature description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.

[0031] In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auch auf ein Verfahren zur therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung eines Säugetieres, insbesondere eines Menschen gerichtet, der dieser Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung von wenigstens Folsäure, Cobalamin, Pyridoxin und optional sowie vorzugsweise auch Nikotinsäure jeweils in einer physiologisch wirksamen Menge und in einer physiologisch wirksamen Form, vorzugsweise in den oben für die Zusammensetzungen genannten Mengen und Formen. In a further aspect, the invention is also directed to a method for the therapeutic and / or prophylactic treatment of a mammal, in particular a human requiring this treatment, comprising the administration of at least folic acid, cobalamin, pyridoxine and optionally and preferably also nicotinic acid in each case in a physiologically effective amount and in a physiologically active form, preferably in the amounts and forms mentioned above for the compositions.

[0032] Im Folgenden wird die Erfindung anhand von klinischen Beispielen beschrieben. In the following the invention will be described by means of clinical examples.

Herstellungmanufacturing

[0033] Die Tabletten für die Versuche wurden durch Direkttablettierung (Verpressen) in einer Handpresse von: <tb>(Tablette A:)<sep>1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 1,8 mg Pyrdoxin (Referenz) <tb>(Tablette B:)<sep>1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 10 mg Pyridoxin oder <tb>(Tablette C:)<sep>1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 10 mg Pyridoxin, 0,5 mg Nikotinsäurejeweils vermischt mit 1 g mikrokristalliner Zellulose hergestellt. The tablets for the experiments were prepared by direct tabletting (compression) in a hand press of: <tb> (Tablet A) <1> Folic Acid, 0.4 mg Cobalamin, 1.8 mg Pyrdoxin (Reference) <tb> (tablet B:) <1> folic acid, 0.4 mg cobalamin, 10 mg pyridoxine or <tb> (tablet C:) <1> folic acid, 0.4 mg cobalamin, 10 mg pyridoxine, 0.5 mg nicotinic acid, respectively, mixed with 1 g microcrystalline cellulose.

Verabreichungadministration

[0034] Die Tabletten wurden an Patienten mit pathologisch erhöhten Homocysteinspiegeln ab einer Konzentration ≥10 µmol/l im Blut und mit diagnostizierter vaskulärer Erkrankung einmal täglich zusammen mit dem Frühstück verabreicht. Es wurden der Homocysteingehalt, die Blutfettwerte (HDL und LDL) sowie Triglyzeridwerte zu Beginn der Verabreichung und nach Beendigung des Behandlungzeitraums im Rahmen der üblichen klinischen Blutdiagnostik untersucht. Ausser Homozystein zeigten die Blutfettwerte keine Veränderung während der Behandlung. The tablets were administered to patients with pathologically elevated homocysteine levels from a concentration ≥10 μmol / l in the blood and with diagnosed vascular disease once daily together with the breakfast. The homocysteine content, blood lipid levels (HDL and LDL) and triglyceride levels at the beginning of the administration and after the end of the treatment period were examined in the context of conventional clinical blood diagnostics. Apart from homocysteine, blood lipid levels showed no change during treatment.

Patient 1Patient 1

[0035] Patient 1 war ein 58 Jahre alter Büroangestellter mit Übergewicht, Bluthochdruck und einem BodyMass-lndex (BMI) von 28, bei dem vor 18 Monaten ein Herzinfarkt diagnostiziert wurde. Wegen der erhöhten Blutfettwerte hatte der Mann seither regelmässig Statine (Atorvastatin 40 mg) eingenommen. Wegen belastungsabhängigen Thoraxschmerzen wurde eine Darstellung der Kranzarteriengefässe (Koronarografie) durchgeführt. Es fanden sich schwere Veränderungen aller 3 Kranzgefässe und der Patient wurde einer Bypass-Operation (Überbrückung der verengten Kranzgefässe) unterzogen. Seither war er beschwerdefrei. Er nahm dann täglich 1 Aspirin, 1 Atorvastatin (Cholesterinsenker) und 1 Tablette vom Typ A (1 g Folsäure, 0,4 mg Cobalamin, 1,8 mg Pyrdoxin) zur Senkung des Homozysteingehalts im Blut. Mit dieser Behandlung sank das Homozystein von 32 auf 25 µmol/l (normal < 10 µmol/l) ab. Nach 9 Monaten Einnahme von Tablette A wurde zu Tablette B (wie Tablette A, nur 10 mg Pyridoxin) gewechselt und das Homocystein nahm innerhalb von drei Monaten weiter von 25 auf 16 µmol/l ab. Der Patient war in der Folge über zwei Jahre beschwerdefrei. Die weitere Senkung durch die erfindungsgemässe Tablette B beruht auf der erhöhten B6 Konzentration (Reduktion um 36% Homocystein) Patient 1 was a 58-year-old office worker with obesity, high blood pressure and a Body Mass Index (BMI) of 28 who was diagnosed with a heart attack 18 months ago. Because of the elevated blood lipid levels, the man had since regularly taken statins (atorvastatin 40 mg). Due to stress-dependent chest pain, a representation of the coronary arteries was performed. There were severe changes in all 3 coronary vessels and the patient underwent a bypass surgery (bypassing the narrowed coronary vessels). Since then he has been free of complaints. He then took 1 aspirin daily, 1 atorvastatin (cholesterol lowering agent) and 1 type A tablet (1 g folic acid, 0.4 mg cobalamin, 1.8 mg pyrdoxine) to lower homocysteine content in the blood. With this treatment the homocysteine decreased from 32 to 25 μmol / l (normal <10 μmol / l). After 9 months of tablet A, tablet B (like tablet A, only 10 mg pyridoxine) was changed and homocysteine continued to decrease from 25 to 16 μmol / L within three months. The patient was subsequently symptom-free for two years. The further reduction by the inventive tablet B is based on the increased B6 concentration (reduction by 36% homocysteine)

Patient 2Patient 2

[0036] Patient 2 war ein 81-jähriger Ingenieur, der rezidivierende Schlaganfälle (n=6) vorwiegend rechtsbetont durchgemacht hatte. Vorübergehend bestand eine Aphasie und Gehschwäche, die sich aber in der Folge vollständig erholten. Neurologische Abklärungen ergaben eine leichte Verengung der Kopfarterie rechts, die allerdings als nicht behandlungsbedürftig betrachtet wurde. Es wurde eine orale Antikoagulation eingeleitet, doch die Schlaganfälle traten weiter auf. Das Homozystein lag zu Beginn der Therapie mit Tablette A bei 31 µmol/l und sank dann innerhalb von drei Monaten auf 22 µmol/l ab. Nach dem Wechsel zu Tablette B und einer Behandlungsdauer von weiteren 6 Monaten sank der Homocysteinspiegel weiter auf 15 µmol/l ab. Der Patient lebt bis heute beschwerdefrei. Patient 2 was an 81-year-old engineer who had had recurrent strokes (n = 6) predominantly right-centered. Temporarily there was an aphasia and walking weakness, which recovered completely in the consequence. Neurological investigations revealed a slight narrowing of the right anterior carotid artery, which, however, was not considered to be in need of treatment. Oral anticoagulation was initiated, but the strokes continued. The homocysteine was at the beginning of therapy with tablet A at 31 .mu.mol / l and then dropped within three months to 22 .mu.mol / l. After switching to tablet B and a treatment duration of a further 6 months, the homocysteine level further decreased to 15 .mu.mol / l. The patient lives until today symptom-free.

Patient 3Patient 3

[0037] Patient 3 war eine 71-jährige Frau mit fortgeschrittener Atherosklerose und Bypassoperation vor 15 Jahren. Trotz Behandlung mit Aspirin, Cholesterinsenker und Blutdrucksenkenden Medikamenten kam es zu einem erneuten Herzinfarkt und anschliessendem Stenting eines Bypass (Aufdehnung mit Einlage eines Gefässgitters). 2 Jahre später erlitt sie einen 2. Herzinfarkt mit Verschluss der rechten Kranzarterie, die erfolgreich aufgedehnt werden konnte. Anschliessend wurde die Frau zusätzlich zu den o.g. Medikamenten mit Tablette B für 9 Monate behandelt. Der Homocysteinspeigel sank von 26 auf 19 µmol/l ab. Nach der Umstellung auf die Tablette C (wie Tablette B plus Nikotinsäure) sank das Homozystein innerhalb von 3 Monaten von 19 auf 8 µmol/l ab und die Patientin ist seither beschwerdefrei. Zudem senkte die zusätzliche Nikotinsäure in Tablette C den LDL-Gehalt und erhöhte den HDL-Gehalt. Patient 3 was a 71-year-old woman with advanced atherosclerosis and bypass surgery 15 years ago. Despite treatment with aspirin, cholesterol-lowering drugs and antihypertensive drugs, there was a renewed myocardial infarction and subsequent stenting of a bypass (dilation with insertion of a vessel lattice). Two years later she suffered a second heart attack with occlusion of the right coronary artery, which was successfully dilated. Subsequently, the woman was in addition to the o.g. Medications treated with tablet B for 9 months. The homocysteine globule decreased from 26 to 19 μmol / l. After switching to tablet C (such as tablet B plus nicotinic acid), the homocysteine dropped from 19 to 8 μmol / L within 3 months and the patient has since been symptom-free. In addition, the additional nicotinic acid in tablet C lowered the LDL content and increased the HDL content.

Claims

1. Composition comprising (i) 0.5 to 10 mg folic acid (vitamin B9), (ii) from 0.01 to 10 mg of cobalamin (vitamin B12), and (iii) 3 to 50 mg, preferably pyridoxine (vitamin B6) for the therapeutic or prophylactic lowering of the concentration of homocyte level in blood.

2. Composition according to claim 1, comprising (i) 0.5 to 5 mg, preferably 0.5 to 2 mg, more preferably about 1 mg folic acid (vitamin B9), (ii) 0.1 to 5 mg, preferably 0.1 to 1 mg, more preferably about 0.4 mg cobalamin (vitamin B12) and (iii) 3 to 20, preferably 5 to 15, more preferably about 10 mg pyridoxine (vitamin B6).

3. Composition comprising (i) folic acid (vitamin B9), (ii) cobalamin (vitamin B12), (iii) pyridoxine (vitamin B6), and (iv) nicotinic acid (vitamin B3).

4. Composition comprising (i) 0.5 to 5 mg, preferably 0.5 to 2, more preferably about 1 mg of folic acid, (ii) 0.01 to 10 mg, preferably 0.1 to 2, more preferably about 0.4 mg of cobalamin and (iii) 1 to 20 mg, preferably 5 to 15, more preferably about 10 mg pyridoxine (iv) 0.5 to 50 mg, preferably 0.5 to 2, more preferably about 0.5 mg of nicotinic acid.

5. Composition according to claim 3 or 4 for the therapeutic or prophylactic lowering of the concentration of Homocyteinspiegels in blood.

6. Composition according to one of claims 1 to 5 for the therapeutic or prophylactic treatment of vascular diseases.

7. The composition of claim 1, wherein the vascular disorders are selected from the group consisting of cardiovascular and cerebrovascular diseases, atherosclerosis, arterial and venous thrombosis, arterial occlusions, endothelial dysfunction, myocardial infarction, stroke, peripheral arterial occlusive disease, cardiovascular complications after cardiac surgery and aortic aneurysms.

8. The composition according to any one of claims 1 to 5 for the prophylactic treatment of fetal malformations, preferably cardiac malformations or Neuronalrohrdefekten.

9. A composition according to any one of claims 1 to 5 for the prophylactic treatment of vascular dementia or depression.

10. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4.