CH700067B1 - Tertiary alkyl esters of (E, Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid and process for their preparation. - Google Patents
Tertiary alkyl esters of (E, Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid and process for their preparation. Download PDFInfo
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Abstract
Dibenzoxepinderivat, dargestellt durch die Formel [I]: worin R 1 , R 2 und R 3 je unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, wird mit einem dehydratisierenden Agens umgesetzt.Dibenzoxepine derivative represented by the formula [I]: wherein R 1, R 2 and R 3 each independently represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms is reacted with a dehydrating agent.
Description
Technisches GebietTechnical area
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft tertiäre Alkylester der (E,Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6-11-dihydrodibenzo[b,e] oxepin-2-essigsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung. The present invention relates to tertiary alkyl esters of (E, Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6-11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid and processes for their preparation.
[0002] Sie gehört zum technischen Gebiet der Herstellung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure. It belongs to the technical field of the production of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid.
Stand der TechnikState of the art
[0003] (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) ist eine durch die Formel [IV]: (Z) -11- (3-Dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid (non-proprietary name: Olopatadine) is one represented by the formula [IV]:
dargestellte Verbindung. Es ist bekannt, dass diese Verbindung oder ein Säureadditionssalz davon eine pharmazeutische Verbindung ist, die als ein antiallergischer Wirkstoff nützlich ist, der bei allergischer Rhinitis, Nesselsucht usw. angewendet wird (JP 5-86 925 B). connection shown. It is known that this compound or an acid addition salt thereof is a pharmaceutical compound useful as an antiallergic agent used for allergic rhinitis, hives, etc. (JP 5-86 925 B).
[0004] Da Olopatadin, das ein Z-Isomer ist, in der chemischen Synthese von Olopatadin in der Regel mit seinem E-Isomer gebildet wird, ist eine Isomerisierung erforderlich, um effizient das Z-Isomer zu erhalten, das die angestrebte Substanz ist. Since olopatadine, which is a Z-isomer, is usually formed with its E-isomer in chemical synthesis of olopatadine, isomerization is required in order to efficiently obtain the Z-isomer, which is the target substance.
[0005] JP 5-86 925 B und JP 7-116 174 B beschreiben, dass wenn die angestrebte Verbindung als eine cis/trans-(E/Z-)Mischung erhalten wird, die cis/trans-Mischung mittels Säulenchromatographie oder Umkristallisation getrennt werden kann, und dass, sofern nötig, das cis-Isomer (Z-Isomer) mittels Rückflussieren in Essigsäure in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators wie etwa para-Toluolsulfonsäure während 1 bis 24 Stunden zum trans-Isomer (E-Isomer) isomerisiert werden kann. Diese Dokumente beschreiben aber nicht die Isomerisierung des E-Isomers in das Z-Isomer. JP 5-86 925 B and JP 7-116 174 B describe that when the aimed compound is obtained as a cis / trans (E / Z) mixture, the cis / trans mixture is separated by means of column chromatography or recrystallization and that, if necessary, the cis-isomer (Z-isomer) can be isomerized to the trans-isomer (E-isomer) for 1 to 24 hours by refluxing in acetic acid in the presence of a suitable acid catalyst such as para-toluenesulfonic acid. However, these documents do not describe the isomerization of the E isomer to the Z isomer.
[0006] Des Weiteren beschreibt J. Med. Chem., 35, 2074–2084 (1992), dass 11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäuremethylester verseift wird, um die entsprechende Carbonsäure als eine Mischung des E-Isomers und des Z-Isomers in einem Mischungsverhältnis von 1:2 zu erhalten, und dass das E-Isomer aus der Mischung unter Verwendung einer Säule isoliert wird, und dann eine Essigsäurelösung des E-Isomers in Gegenwart von para-Toluolsulfonsäure während 21 Stunden auf 100 °C erhitzt wird, und dass eine Isomerisierung eintritt, wodurch eine Mischung des E-Isomers und des Z-Isomers in einem Mischungsverhältnis von 65:35 erhalten wird. Furthermore, J. Med. Chem., 35, 2074-2084 (1992) describes that 11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid methyl ester is saponified in order to to obtain the corresponding carboxylic acid as a mixture of the E-isomer and the Z-isomer in a mixing ratio of 1: 2, and that the E-isomer is isolated from the mixture using a column, and then an acetic acid solution of the E-isomer in The presence of para-toluenesulfonic acid is heated to 100 ° C. for 21 hours, and that isomerization occurs, whereby a mixture of the E-isomer and the Z-isomer in a mixing ratio of 65:35 is obtained.
[0007] Die angestrebte Substanz als das Z-Isomer konnte nach dem oben beschriebenen Isomerisierungsverfahren jedoch nicht effizient erhalten werden. However, the aimed substance as the Z-isomer could not be efficiently obtained by the isomerization method described above.
Offenbarung der ErfindungDisclosure of the invention
[0008] Gemäss der vorliegenden Erfindung wird eine Esterverbindung, die durch die folgende Formel [I] dargestellt ist, mit einem dehydratisierenden Agens behandelt, um eine Mischung aus einer Verbindung, die durch die folgende Formel [II] dargestellt ist, und einer Verbindung, die durch die folgende Formel [III] dargestellt ist, zu erhalten. Die Mischung kann mit einer Säure behandelt werden, wodurch das Z-Isomer, das durch die folgende Formel [IV] dargestellt ist, effizient erhalten wird. According to the present invention, an ester compound represented by the following formula [I] is treated with a dehydrating agent to form a mixture of a compound represented by the following formula [II] and a compound represented by the following formula [III]. The mixture can be treated with an acid, whereby the Z-isomer represented by the following formula [IV] is efficiently obtained.
[0009] Die Erfindung betrifft also: [1] Ein Verfahren zur Herstellung eines tertiären Alkylesters von (EZ)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, d.h. einer Mischung eines tertiären Alkylesters der (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]: [0009] The invention thus relates to: [1] A method for producing a tertiary alkyl ester of (EZ) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid, i.e. a mixture of a tertiary alkyl ester of (E) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [II]:
worin R<1>, R<2> und R<3>wie unten definiert sind, und eines tertiären Alkylesters der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]: wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined below, and a tertiary alkyl ester of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2 acetic acid represented by the formula [III]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie unten definiert sind, umfassend das Behandeln eines tertiären Alkylesters der 11-Hydroxy-ll-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined below, comprising treating a tertiary alkyl ester of 11-hydroxy-II- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin -2-acetic acid represented by the formula [I]:
worin R<1>, R<2>und R<3> je unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit einem dehydratisierenden Agens; [2] das Verfahren zur Herstellung gemäss [1], worin das dehydratisierende Agens ein Säurearhydrid ist; [3] das Verfahren zur Herstellung nach [1], worin das dehydratisierende Agens mindestens ein ist, das aus der Gruppe bestehend aus Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trichloressigsäureanhydrid ausgewählt ist; [4] das Verfahren zur Herstellung nach [1], worin das dehydratisierende Agens mindestens ein Chlorid ist, das aus der Gruppe bestehend aus Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Chlorwasserstoff ausgewählt ist; [5] das Verfahren zur Herstellung nach [1], worin das dehydratisierende Agens Trifluoressigsäureanhydrid oder Essigsäureanhydrid ist; [6] einen tertiären Alkylester der (E) -11-(3-Di-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]: wherein R 1, R 2 and R 3 each independently represent an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, with a dehydrating agent; [2] the method for the preparation according to [1], wherein the dehydrating agent is an acid anhydride; [3] the method for producing according to [1], wherein the dehydrating agent is at least one selected from the group consisting of acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, trifluoroacetic anhydride and trichloroacetic anhydride; [4] the method for producing according to [1], wherein the dehydrating agent is at least one chloride selected from the group consisting of thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride and hydrogen chloride; [5] the method for producing according to [1], wherein the dehydrating agent is trifluoroacetic anhydride or acetic anhydride; [6] a tertiary alkyl ester of (E) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [II]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie oben definiert sind, oder ein Säureadditionssalz davon; und [7] einen tertiären Alkylester der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]: wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined above, or an acid addition salt thereof; and [7] a tertiary alkyl ester of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [III]:
worin R<1>, R<2>und R<3> wie oben definiert sind, oder ein Säureadditionssalz davon. wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined above, or an acid addition salt thereof.
[0010] In der vorliegenden Erfindung kann durch Behandeln eines tertiären Alkylesters der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [I]: In the present invention, by treating a tertiary alkyl ester of 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [I]:
worin R<1>, R<2> und R<3> wie oben definiert sind (er kann hier im Folgenden als Verbindung [I] angesprochen werden), mit einem dehydratisierenden Agens eine Mischung eines tertiären Alkylesters der (E)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e ] oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [II]: wherein R <1>, R <2> and R <3> are as defined above (it can be referred to as compound [I] below), with a dehydrating agent a mixture of a tertiary alkyl ester of (E) -11- (3-Dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [II]:
worin R<1>, R<2> und R<3>wie oben definiert sind (er kann hier im Folgenden als Verbindung [II] angesprochen werden), und eines tertiären Alkylesters der (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure, dargestellt durch die Formel [III]: wherein R <1>, R <2> and R <3> are as defined above (it can be referred to as compound [II] below), and a tertiary alkyl ester of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid represented by the formula [III]:
worin R<1>, R<2>und R<3> wie oben definiert sind (er kann hier im Folgenden als Verbindung [III] angesprochen werden), erhalten werden. Obwohl Olopatadin oder ein Säureadditionssalz davon von der Mischung als solche abgeleitet werden kann, wie hier im Folgenden beschrieben, kann sowohl die Verbindung [II] als auch die Verbindung [III] mittels herkömmlicher Trennmittel wie etwa der Chromatographie isoliert werden. wherein R 1, R 2 and R 3 are as defined above (it can be referred to hereinafter as compound [III]). Although olopatadine or an acid addition salt thereof can be derived from the mixture as it is, as described hereinafter, both the compound [II] and the compound [III] can be isolated by conventional separating means such as chromatography.
[0011] Typische Beispiele der durch R<1>, R<2> und R<3> dargestellten Alkylgruppe schliessen die Methylgruppe und die Ethylgruppe ein. Typical examples of the alkyl group represented by R 1, R 2 and R 3 include the methyl group and the ethyl group.
[0012] In der vorliegenden Erfindung ist der durch die obige Formel [I] dargestellte tertiäre Alkylester der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure vorzugsweise 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester, dargestellt durch die unten gezeigte Formel [V]. In the present invention, the tertiary alkyl ester represented by the above formula [I] is 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid, preferably 11- Hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester represented by the formula [V] shown below.
[0013] Beispiele für das dehydratisierende Agens schliessen Säurenanhydride wie etwa Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trichloressigsäureanhydrid, und Chloride ausgewählt aus Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid und Chlorwasserstoff ein. Trifluoressigsäureanhydrid ist bevorzugt. Diese dehydratisierenden Agentien können einzeln verwendet werden, oder es können zwei oder mehr Arten von dehydratisierenden Agentien in Kombination verwendet werden. Die zu verwendende Menge des dehydratisierenden Agens ist in der Regel etwa 1 mol bis 10 mol und bevorzugt etwa 1 mol bis 2 mol pro 1 mol der Verbindung [I]. Examples of the dehydrating agent include acid anhydrides such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride, trifluoroacetic anhydride and trichloroacetic anhydride, and chlorides selected from thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride and hydrogen chloride. Trifluoroacetic anhydride is preferred. These dehydrating agents can be used singly, or two or more kinds of dehydrating agents can be used in combination. The amount of the dehydrating agent to be used is usually about 1 mol to 10 mol, and preferably about 1 mol to 2 mol per 1 mol of the compound [I].
[0014] Die Temperatur der Dehydratisierungsreaktion ist in der Regel etwa 20 °C bis 70 °C und eher bevorzugt etwa 40 °C bis 60 °C. Die Reaktionsdauer der Dehydratisierungsreaktion variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Menge an zu verwendendem Rohmaterial, usw. Sie ist in der Regel etwa 1 bis 8 Stunden und bevorzugt etwa 2 bis 4 Stunden. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt. The temperature of the dehydration reaction is usually about 20 ° C to 70 ° C, and more preferably about 40 ° C to 60 ° C. The reaction time of the dehydration reaction varies depending on the reaction temperature, the amount of raw material to be used, etc. It is usually about 1 to 8 hours, and preferably about 2 to 4 hours. This reaction is preferably carried out with stirring.
[0015] Olopadatin, dargestellt durch die Formel [IV]: Olopadatin represented by the formula [IV]:
oder ein Säureadditionssalz davon kann hergestellt werden, indem die obige Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III], die erhalten wurde, indem die obige Verbindung [I] mit einem dehydratisierenden Agens behandelt wurde, mit einer Säure umgesetzt wird. or an acid addition salt thereof can be prepared by reacting the above mixture of the compound [II] and the compound [III] obtained by treating the above compound [I] with a dehydrating agent with an acid.
[0016] Beispiele für die Säure schliessen Chlorwasserstoff (Chlorwasserstoffgas oder Salzsäure) und Schwefelsäure ein, und Chlorwasserstoffgas ist besonders bevorzugt. Die zu verwendende Menge der Säure ist bevorzugt etwa 1 mol bis 5 mol pro 1 mol der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III]. Examples of the acid include hydrogen chloride (hydrogen chloride gas or hydrochloric acid) and sulfuric acid, and hydrogen chloride gas is particularly preferred. The amount of the acid to be used is preferably about 1 mol to 5 mol per 1 mol of the mixture of the compound [II] and the compound [III].
[0017] Das Verfahren der Beladung der Rohmaterialien in einen Reaktor ist vorzugsweise ein Verfahren, in dem die in einem Lösungsmittel gelöste Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] durch tropfenweises Zugeben zu einem erhitzten Lösungsmittel zugeführt wird. Die Dauer des tropfenweisen Zugebens variiert in Abhängigkeit von der Menge Lösungsmittel, und ist in der Regel etwa 30 Minuten bis 10 Stunden und bevorzugt etwa 1 bis 5 Stunden, wenn 1 kg der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] verwendet wird. Sofern Chlorwasserstoff als die Säure verwendet wird, ist es bevorzugt, die im Lösungsmittel gelöste Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] tropfenweise zuzugeben, währenddem das Chlorwasserstoffgas als Gasblasen eingeleitet wird. The method of loading the raw materials into a reactor is preferably a method in which the mixture of the compound [II] and the compound [III] dissolved in a solvent is supplied by adding dropwise to a heated solvent. The time of dropwise addition varies depending on the amount of the solvent, and is usually about 30 minutes to 10 hours, and preferably about 1 to 5 hours, when 1 kg of the mixture of the compound [II] and the compound [III] is used . When hydrogen chloride is used as the acid, it is preferred to add the mixture of the compound [II] and the compound [III] dissolved in the solvent dropwise while introducing the hydrogen chloride gas as gas bubbles.
[0018] Die Reaktionstemperatur ist in der Regel etwa 50 °C bis 150 °C und bevorzugt etwa 80 °C bis 110 °C. Die Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, den zu verwendenden Rohmaterialien, usw. Sie ist in der Regel etwa 3 bis 20 Stunden und bevorzugt etwa 5 bis 10 Stunden, wenn 1 kg der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] verwendet wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren durchgeführt. The reaction temperature is usually about 50 ° C to 150 ° C, and preferably about 80 ° C to 110 ° C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, raw materials to be used, etc. It is usually about 3 to 20 hours, and preferably about 5 to 10 hours, when 1 kg of the mixture of the compound [II] and the compound [III] is used. This reaction is preferably carried out with stirring.
[0019] Das Lösungsmittel ist bevorzugt ein organisches Lösungsmittel. Beispiele für das organische Lösungsmittel schliessen Keton-Lösungsmittel (beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon, Cyclopentanon, usw.) und aromatische Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Nitrobenzol, usw.) ein, und Chlorbenzol ist bevorzugt. The solvent is preferably an organic solvent. Examples of the organic solvent include ketone solvents (e.g. methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, cyclopentanone, etc.) and aromatic solvents (e.g. benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, nitrobenzene, etc.), and chlorobenzene is preferred.
[0020] Die zu verwendende Menge des Lösungsmittels ist nicht besonders beschränkt, solange die Menge die vollständige Auflösung der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III] ermöglicht. Sie ist in der Regel etwa 51 bis 401 und bevorzugt etwa 101 bis 201 pro 1 kg der Mischung der Verbindung [II] und der Verbindung [III]. The amount of the solvent to be used is not particularly limited as long as the amount enables the mixture of the compound [II] and the compound [III] to be completely dissolved. It is usually about 51 to 401, and preferably about 101 to 201 per 1 kg of the mixture of the compound [II] and the compound [III].
[0021] Die Isomerisierung des E-Isomers zum Z-Isomeren der resultierenden Verbindung verläuft so unter gleichzeitiger Esterspaltungsreaktion der Verbindung [II] und der Verbindung [III]. Die Verbindung [IV] kann als ein der verwendeten Säure entsprechendes Säureadditionssalz erhalten werden, indem die Reaktionslösung nach der nahezu vollständigen Isomerisierung abgekühlt wird, die ausgefallenen Kristalle mittels Filtration gewonnen werden und die Kristalle mit einem geeigneten Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, usw.) gewaschen werden. Typische Beispiele des Säureadditionssalzes schliessen das Hydrochlorid und das Sulfat ein. Des Weiteren kann die freie Verbindung [IV], die kein Säureadditionssalz ist, auf übliche Weise mittels einer Alkalibehandlung erhalten werden. The isomerization of the E isomer to the Z isomer of the resulting compound proceeds with simultaneous ester cleavage reaction of the compound [II] and the compound [III]. The compound [IV] can be obtained as an acid addition salt corresponding to the acid used by cooling the reaction solution after isomerization is almost complete, collecting the precipitated crystals by filtration and washing the crystals with an appropriate solvent (e.g. acetone, etc.) . Typical examples of the acid addition salt include the hydrochloride and the sulfate. Furthermore, the free compound [IV] other than an acid addition salt can be obtained in a usual manner by means of an alkali treatment.
[0022] In der vorliegenden Erfindung kann der 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester beispielsweise auch als t-Butyl-(11-hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-yl)-2-acetat bezeichnet werden. In the present invention, the 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester can also be used, for example, as t-butyl (11- hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-yl) -2-acetate.
BeispieleExamples
[0023] Die Erfindung wird mittels Beispielen beschrieben werden; die vorliegende Erfindung ist aber nicht auf diese beschränkt. In den folgenden Beispielen wurde die Reinheit des E-Isomers und diejenige des Z-Isomeren mittels HPLC unter den folgenden Bedingungen gemessen. The invention will be described by means of examples; however, the present invention is not limited to these. In the following examples, the purity of the E isomer and that of the Z isomer were measured by HPLC under the following conditions.
[0024] (HPLC-Bedingungen) Säule: Inertsil ODS-2,5 µm (4,6 mm Innendurchmesser x 15 cm) Mobile Phase: A = wässerige Lösung von Natriumdodecylsulfat (5 mmol) (pH =3,0 H3PO4) B = Acetonitril A/B = 5/5 → 3/7 (20 Minuten) Fluss: 1,0 ml/min Säulentemperatur: 30 °C Detektionswellenlänge: UV 254 nm (HPLC conditions) Column: Inertsil ODS-2.5 µm (4.6 mm inner diameter x 15 cm) Mobile phase: A = aqueous solution of sodium dodecyl sulfate (5 mmol) (pH = 3.0 H3PO4) B = acetonitrile A / B = 5/5 → 3/7 (20 minutes) Flow: 1.0 ml / min Column temperature: 30 ° C Detection wavelength: UV 254 nm
Beispiel 1example 1
[0025] Herstellung von (E)-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester und (Z)-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester. Preparation of (E) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester and (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6 , 11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester.
[0026] In einen Kolben wurden 20,0 g (0,0486 mol) 11-Hydroxy-11-(3-dimethylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester und 60 ml Toluol eingefüllt und dann wurden 11,2 g (0,0535 mol) Trifluoressigsäureanhydrid (= Trifluoressigsäureanhydrid) tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren zugegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde die Lösung in einem warmen Bad bei 50 °C während 2 Stunden gerührt und dann auf 25 °C abgekühlt. Zu dieser Reaktionslösung wurden 90 ml Wasser zugegeben, gefolgt von Phasentrennung. Nachdem weitere 60 ml Wasser zu der abgetrennten Lösung gegeben worden waren, wurde eine Lösung von 7,34 g (0,053 mol) Kaliumcarbonat und 60 ml Wasser zugegeben, gefolgt von Phasentrennung. Die Lösung wurde durch Zugabe von 10 g Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Diese Lösung wurde konzentriert, wodurch 18,94 g (0, 0481 mol) einer Mischung aus (E)-11-(3-dimethyIaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-essigsäure-t-butylester und aus (Z)-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure-t-butylester erhalten wurde. Die offenbare Ausbeute betrug 99%. Das Z-Isomer hatte eine mittels HPLC gemessene Reinheit von 19,9%, und das E-Isomer hatte eine Reinheit von 77,4%. Die physikalischen Eigenschaften des E-Isomers und des Z-Isomers sind unten angegeben. In a flask, 20.0 g (0.0486 mol) of 11-hydroxy-11- (3-dimethylaminopropyl) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester and 60 ml of toluene and then 11.2 g (0.0535 mol) of trifluoroacetic anhydride (= trifluoroacetic anhydride) were added dropwise at room temperature and with stirring. After the dropwise addition, the solution was stirred in a warm bath at 50 ° C for 2 hours and then cooled to 25 ° C. To this reaction solution, 90 ml of water was added, followed by phase separation. After another 60 ml of water was added to the separated solution, a solution of 7.34 g (0.053 mol) of potassium carbonate and 60 ml of water was added, followed by phase separation. The solution was dried by adding 10 g of magnesium sulfate and then filtered. This solution was concentrated, yielding 18.94 g (0.0481 mol) of a mixture of (E) -11- (3-dimethyIaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester and from (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester. The apparent yield was 99%. The Z-isomer had a purity of 19.9% as measured by HPLC, and the E-isomer had a purity of 77.4%. The physical properties of the E-isomer and the Z-isomer are given below.
[0027] (E) -11- (3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester <1>H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (dt, J = 7,6, 7,6 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,75 (brs, 1H), 5,56 (brs, 1H), 6,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,17–7,35 (m, 5H). (Z)-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester <1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,42 (s, 9H), 2,22 (s, 6H), 2,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,60 (dt, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 5,19 (brs, 2H), 5,70 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22-7,32 (m, 4H). Schmelzpunkt 68,8 °C. (E) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester <1> H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.16 (s, 6H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 7.6, 7.6 Hz, 2H) , 3.42 (s, 2H), 4.75 (brs, 1H), 5.56 (brs, 1H), 6.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.35 (m, 5H). (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester <1> H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 2.22 (s, 6H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (dt, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3, 42 (s, 2H), 5.19 (brs, 2H), 5.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7, 05 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 4H). Melting point 68.8 ° C.
Beispiel 2Example 2
[0028] Herstellung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid. Preparation of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid hydrochloride.
[0029] In einen Kolben wurden 190 ml Monochlorbenzol eingefüllt und dann wurde bei einer Badtemperatur von 100 bis 105 °C gerührt (die Innentemperatur stieg auf 96 °C). Zu dieser Lösung wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 19 g (0,048 mol) einer in Beispiel 1 erhaltenen Mischung von (E)-11-11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e] oxepin-2-essigsäure-t-butylester und (Z)-11-11(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure-t-butylester in 76 ml Monochlorbenzol, tropfenweise während 30 Minuten zugegeben. Während der tropfenweisen Zugabe wurden 5,4 g (0,148 mol) Chlorwasserstoff als Gasblasen zugegeben, gefolgt von Rühren während 12 Stunden. Zu diesem Zeitpunkt betrug das Verhältnis des E-Isomers zum Z-Isomer 2,5 : 97,5. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Kristalle wurden mittels Filtration erhalten. Die erhaltenen Kristalle wurden zweimal mit 30 ml Toluol gewaschen und dann zweimal mit 50 ml Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden bei 50 °C unter Vakuum bei 7 hPa getrocknet, wodurch 17,81 g (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin-2-essigsäure-hydrochlorid erhalten wurden. Die offenbare Ausbeute betrug 98,0%. Das Z-Isomer hatte eine mittels HPLC gemessene Reinheit von 93,9%, und das E-Isomer hatte eine Reinheit von 2,5%. In a flask 190 ml of monochlorobenzene were filled and then stirred at a bath temperature of 100 to 105 ° C (the internal temperature rose to 96 ° C). To this solution was a solution prepared by dissolving 19 g (0.048 mol) of a mixture obtained in Example 1 of (E) -11-11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin- 2-acetic acid t-butyl ester and (Z) -11-11 (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid t-butyl ester in 76 ml monochlorobenzene, added dropwise over 30 minutes . During the dropwise addition, 5.4 g (0.148 mol) of hydrogen chloride was added as gas bubbles, followed by stirring for 12 hours. At this point the ratio of the E isomer to the Z isomer was 2.5: 97.5. The reaction solution was cooled to room temperature, and the crystals were obtained by filtration. The obtained crystals were washed twice with 30 ml of toluene and then washed twice with 50 ml of acetone. The crystals were dried at 50 ° C. under vacuum at 7 hPa, whereby 17.81 g of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid hydrochloride were obtained . The apparent yield was 98.0%. The Z-isomer had a purity of 93.9% as measured by HPLC, and the E-isomer had a purity of 2.5%.
Gewerbliche AnwendbarkeitCommercial applicability
[0030] Die vorliegende Erfindung trägt zur effizienten und gewerblich vorteilhaften Herstellung von (Z)-11-(3-Dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b,e]oxepin-2-essigsäure (Freiname: Olopatadin) und einem Säureadditionssalz davon, die als ein Medikament nützlich sind, bei. The present invention contributes to the efficient and commercially advantageous production of (Z) -11- (3-dimethylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] oxepin-2-acetic acid (non-proprietary name: Olopatadine) and an acid addition salt thereof that are useful as a drug at.
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