DE102012202885A1 - Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane - Google Patents

Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane Download PDF

Info

Publication number
DE102012202885A1
DE102012202885A1 DE102012202885A DE102012202885A DE102012202885A1 DE 102012202885 A1 DE102012202885 A1 DE 102012202885A1 DE 102012202885 A DE102012202885 A DE 102012202885A DE 102012202885 A DE102012202885 A DE 102012202885A DE 102012202885 A1 DE102012202885 A1 DE 102012202885A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carboxylic acid
menthane
menthane carboxylic
ester
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE102012202885A
Other languages
German (de)
Inventor
Dr. Dilk Erich
Dr. Schöning Axel
Heiko Oertling
Claudia Gömann
Heiko Heinemeyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symrise AG
Original Assignee
Symrise AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symrise AG filed Critical Symrise AG
Priority to DE102012202885A priority Critical patent/DE102012202885A1/en
Publication of DE102012202885A1 publication Critical patent/DE102012202885A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure wie z. B der entsprechenden Ester oder Amide. Die hergestellte Verbindung liegt dabei regelmäßig als Bestandteil einer Stereoisomerenmischung vor, das Folgeprodukt Menthancarbonsäureamid also z. B. in Mischung mit Neomenthan-, Isomenthan- und Neoisomenthancarbonsäureamid. Vorzugsweise ist das Menthancarbonsäureamid (1R, 2S, 5R) konfiguriert. Vorzugsweise ist das Folgeprodukt der Menthancarbonsäure dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthancarbonsäureamiden und Menthancarbonsäureestern, wobei die Menthancarbonsäure zwischenzeitlich zu einen Menthancarbonsäurehalogenid umgesetzt wird.The present invention relates to the preparation of menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or a secondary product of menthane carboxylic acid such. B of the corresponding esters or amides. The compound prepared is regularly present as part of a stereoisomeric mixture, the secondary product menthane carboxylic acid thus z. B. in mixture with Neomenthan-, Isomenthan- and Neoisomenthancarbonsäureamid. Preferably, the menthane carboxylic acid amide (1R, 2S, 5R) is configured. Preferably, the successor product of the menthane carboxylic acid is selected from the group consisting of menthane carboxylic acid amides and menthane carboxylic acid esters, wherein the menthane carboxylic acid is in the meantime converted to a menthane carboxylic acid halide.

Menthancarbonsäureamide, z. B. Menthancarbonsäureethylamid (WS-3) und Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid (WS-12), werden seit längerer Zeit als physiologische Kühlstoffe, verwendet. Sie wurden in jüngerer Zeit auch als potentielle Wirkstoffe zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben, insbesondere Prostatakrebs, siehe etwa WO 2005/002582 und US 2005/054651 . In WO 2010/019730 wird eine überraschend starke und lang anhaltende Kühlwirkung von Neomenthancarbonsäureamiden offenbart.Menthancarbonsäureamide, z. B. Menthancarbonsäureethylamid (WS-3) and Menthancarbonsäure N- (4-methoxyphenyl) -amide (WS-12), have long been used as physiological refrigerants. They have also been described more recently as potential drugs for the treatment of cancers, especially prostate cancer, see, for example WO 2005/002582 and US 2005/054651 , In WO 2010/019730 discloses a surprisingly strong and long-lasting cooling effect of Neomenthancarbonsäureamiden.

Die Herstellung von Menthancarbonsäureamiden und -estern wird häufig über die Stufe der Menthancarbonsäure durchgeführt. Zur Darstellung der Menthancarbonsäure und deren Umsetzung werden in der Literatur verschiedene Methoden offenbart.The preparation of menthane carboxylic acid amides and esters is often carried out via the menthane carboxylic acid stage. To illustrate the menthane carboxylic acid and its implementation, various methods are disclosed in the literature.

Beispielsweise wird die Umsetzung ausgehend von Menthol zum Menthylchlorid, dessen Überführung in das Menthylmagnesiumchlorid und die nachfolgende Reaktion mit Kohlendioxid zur Menthancarbonsäure beschrieben. Genannt seien für diesen Herstellweg beispielhaft D. G. Rowsell, GB 1392907 , A. K. Bose et al. Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 1223 , H.-P. Pfeiffer et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1987, 725 , J. G. Smith, G. F. Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116 , D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692 . Die Durchführung dieses Herstellweges ist insbesondere im industriellen Maßstab mit Schwierigkeiten verbunden und liefert die Menthancarbonsäure in der Regel nur in einer Ausbeute um 50 Prozent oder darunter.For example, the reaction is described starting from menthol to menthyl chloride, its conversion into the menthyl magnesium chloride and the subsequent reaction with carbon dioxide to menthane carboxylic acid. Mentioned for this production route exemplified DG Rowsell, GB 1392907 . AK Bose et al. Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 1223 . H.-P. Pfeiffer et al. Liebig's Annalen der Chemie, 1987, 725 . JG Smith, GF Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116 . D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692 , The implementation of this preparation route is particularly difficult on an industrial scale and provides the menthane carboxylic acid usually only in a yield of 50 percent or less.

C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 offenbaren die Oxidation von Menthancarbaldehyd mit Jones Reagenz zur Menthancarbonsäure. Es wird zudem offenbart, dass diese Carbonsäure zum Säurechlorid umgesetzt wird, siehe unten. C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 disclose the oxidation of menthane carbaldehyde with Jones reagent to menthane carboxylic acid. It is also disclosed that this carboxylic acid is converted to the acid chloride, see below.

A. Kato et al. beschreiben die Umsetzung von Menthylmagnesiumchlorid mit Formaldehyd zum Menthylcarbinol, aus dem in einem weiteren Reaktionsschritt durch Oxidation mit einem großen Überschuss Mangandioxid die Menthancarbonsäure erhalten wird. A. Kato et al. describe the reaction of menthyl magnesium chloride with formaldehyde to give menthyl carbinol, from which the menthane carboxylic acid is obtained in a further reaction step by oxidation with a large excess of manganese dioxide.

Von N. Yang et al., Jingxi Huagong 2010, 27, 622 (CA 153: 643682) wird die Umsetzung von Menthylmagnesiumchlorid mit N,N-Dimethylformamid zum Menthancarbaldehyd offenbart.From Yang, et al., Jingxi Huagong 2010, 27, 622 (CA 153: 643682) discloses the reaction of menthyl magnesium chloride with N, N-dimethylformamide to menthane carbaldehyde.

M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472–2478 offenbart die Autoxidation von Menthancarbaldehyd, hergestellt aus Menthon und Ethoxymethylmagnesiumchlorid, zur Menthancarbonsäure. M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472-2478 discloses autoxidation of menthane carbaldehyde, prepared from menthone and ethoxymethylmagnesium chloride, to menthane carboxylic acid.

Für die Herstellung von Menthancarbonsäureamiden sind verschiedene Methoden bekannt. Dabei ist es sowohl möglich, mit Menthancarbonsäure als Edukt zu starten, als auch davon verschiedene Edukte auszuwählen.Various methods are known for the preparation of menthane carboxylic acid amides. It is both possible to start with menthane carboxylic acid as starting material, as well as to select different starting materials.

Die bereits zitierte Publikation von C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 offenbart neben der Darstellung von Menthancarbonsäure (siehe weiter oben) auch deren Umsetzung mit Oxalylchlorid zu Menthancarbonsäurechlorid.The already cited publication of C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 also discloses their reaction with oxalyl chloride to menthane carboxylic acid chloride in addition to the preparation of menthane carboxylic acid (see above).

In WO 2010/019730 wird die Herstellung von N-Aryl-Menthancarbonsäureamiden durch eine kupferkatalysierte Kupplung von Arylhalogeniden mit Menthancarbonsäureamid beschrieben.In WO 2010/019730 describes the preparation of N-aryl-menthane carboxylic acid amides by a copper-catalyzed coupling of aryl halides with menthane carboxylic acid amide.

In WO 2004/031128 wird die Umsetzung von Nitrilen mit Alkoholen in Polyphosphorsäure in Gegenwart von Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oder Sulfurylchlorid zu N-substituierten Amiden, wie z. B. Menthoncarbonsäureethylamid, beschrieben. Dieses Herstellverfahren weist den Nachteil der Verwendung phosphorhaltiger Verbindungen auf, was beispielsweise den Anfall phosphathaltiger Abwässer mit sich bringt.In WO 2004/031128 the reaction of nitriles with alcohols in polyphosphoric acid in the presence of phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride or sulfuryl chloride to N-substituted amides, such as. B. Menthoncarbonsäureethylamid described. This preparation method has the disadvantage of using phosphorus-containing compounds, which entails, for example, the accumulation of phosphate-containing wastewater.

In WO 2007/096074 wird für die Herstellung von Menthancarbonsäureamiden die Umsetzung von Menthylmagnesiumhalogeniden mit Isocyanaten angegeben. Auf Grund der Giftigkeit und starken Reizwirkung auf die Haut, die Schleimhäute und besonders die Atemwege ist der Umgang mit Isocyanaten problematisch. In WO 2007/096074 mentions the reaction of menthyl magnesium halides with isocyanates for the preparation of menthane carboxylic acid amides. Due to the toxicity and strong irritant effect on the skin, the mucous membranes and especially the respiratory tract is the handling of isocyanates problematic.

Die der vorliegenden Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe war es, ein einfaches Herstellverfahren zur Verfügung zu stellen für Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäuren und/oder Folgeprodukte der Menthancarbonsäure, insbesondere die entsprechenden Amide oder Ester, das Nachteile der vorstehend genannten Verfahren nicht aufweist. Das Verfahren sollte vorzugsweise ohne die Verwendung teurer, empfindlicher und/oder toxikologisch bedenklicher Substanzen und Zwischenprodukte auskommen. Die bei der Synthese erhaltenen Zwischenprodukte sollten vorteilhafterweise ohne aufwändige Reinigungsoperationen zur Herstellung von Menthancarbonsäurederivaten einsetzbar sein.The object underlying the present invention was to provide a simple preparation process for menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acids and / or secondary products of menthane carboxylic acid, in particular the corresponding amides or esters, which does not have the disadvantages of the abovementioned processes. The method should preferably manage without the use of expensive, sensitive and / or toxicologically harmful substances and intermediates. The intermediates obtained in the synthesis should advantageously be usable without complicated purification operations for the preparation of menthane carboxylic acid derivatives.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem Schritt:

  • – Umsetzen eines Esters der Menthanglycidsäure (IV) zu Menthancarbaldehyd (V). Vergleiche hierzu die Reaktionsschemata weiter unten.
This object is achieved by a process for the preparation of menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or a secondary product of the menthane carboxylic acid, with the following step:
  • - Reacting an ester of menthlycidic acid (IV) to menthane carbaldehyde (V). See the reaction schemes below.

Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:

  • – Umsetzen von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure (IV),
  • – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd (V).
Preferably, the method according to the invention comprises the following steps:
  • Reacting menthone (II) with a haloacetic acid ester to give the ester of the menthlycidic acid (IV),
  • - Reacting the thus prepared ester of menthlycidic acid to menthane carbaldehyde (V).

Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden detaillierten Beschreibung der Erfindung.Preferred embodiments of the invention will become apparent from the following detailed description of the invention.

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst als prinzipiellen Schritt die Umsetzung des Menthanglycidsäureesters (IV), vorzugsweise durch Hydrolyse gefolgt von einer Decarboxylierung, wobei Menthancarbaldehyd (V) erhalten wird. Die Herstellung des Menthancarbaldehyds (V) aus dem Glycidester (IV) ist bisher in der Literatur nicht beschrieben. Die Hydrolyse des Glycidsäureesters (IV) wird vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Base in einem protischen Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in Wasser. Die Bedingungen werden so gewählt, dass die Hydrolyse eintritt. Die starke Base, vorzugsweise wässrige starke Base wird vorzugsweise in äquimolaren oder überstöchiometrischen Mengen eingesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise entweder mit wässriger Alkalilauge oder mit Alkalialkoholat und Wasser (wässrigem Alkalialkoholat) durchgeführt, jeweils in äquimolaren oder überstöchiometrischen Mengen. Bevorzugt ist die Umsetzung mit (i) Alkalialkoholat und (ii) Wasser, wobei es dabei bevorzugt ist, Alkoholat und Wasser in äquimolaren Mengen bezogen auf den Ester der Glycidsäure einzusetzen. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur (22°C) oder oberhalb bzw. unterhalb von dieser durchgeführt werden, wobei die Durchführung bei Raumtemperatur auch aus praktischen Gründen bevorzugt ist. Das erhaltene Hydrolyseprodukt (Menthanglycidsäure) kann isoliert werden, etwa in Form des Alkalisalzes oder der Glycidsäure selbst. An die Isolierung schliesst sich die Decarboxylierung an. Vorzugsweise wird jedoch das Alkalisalz ohne Isolierung zur Decarboxylierung eingesetzt.The process according to the invention comprises, as a principal step, the reaction of the menthlycidic acid ester (IV), preferably by hydrolysis followed by decarboxylation to give menthane carbaldehyde (V). The preparation of the menthane carbaldehyde (V) from the glycidyl ester (IV) has hitherto not been described in the literature. The hydrolysis of the glycidyl ester (IV) is preferably carried out in the presence of a strong base in a protic solvent, preferably in water. The conditions are chosen so that the hydrolysis occurs. The strong base, preferably aqueous strong base, is preferably used in equimolar or more than stoichiometric amounts. The reaction is preferably carried out either with aqueous alkali or with alkali metal alkoxide and water (aqueous alkali metal alkoxide), in equimolar or more than stoichiometric amounts. Preference is given to the reaction with (i) alkali metal alcoholate and (ii) water, it being preferred to use alcoholate and water in equimolar amounts based on the ester of glycidic acid. The reaction may be carried out at room temperature (22 ° C) or above or below it, with room temperature performance also being preferred for practical reasons. The resulting hydrolysis product (menthlycidic acid) can be isolated, for example in the form of the alkali metal salt or the glycidic acid itself. The decarboxylation is followed by isolation. Preferably, however, the alkali salt is used without isolation for decarboxylation.

Die Decarboxylierung wird vorzugsweise durch Wärmezufuhr und/oder unter sauren Bedingungen (d. h. durch Umsetzen mit Säure) erreicht.The decarboxylation is preferably achieved by heating and / or under acidic conditions (i.e., by reaction with acid).

Vorzugsweise wird eine wässrige Lösung des Alkalisalzes der Menthanglycidsäure bei erhöhter Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C mit wässriger Säure vermischt. Hierbei werden generell dem Fachmann bekannte wässrige Mineral- oder Carbonsäuren eingesetzt, vorzugsweise wässrige Schwefelsäure, Salzsäure oder Essigsäure. Bei dieser Ausführungsvariante hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn ein Wasserabscheider für schwere Lösungsmittel eingesetzt und die Umsetzung unter Erhitzen am Rückfluss vorgenommen wird. Der gebildete Aldehyd wird als organisches Destillat erhalten.Preferably, an aqueous solution of the alkali metal salt of the menthlycidic acid is mixed at elevated temperature of at least 50 ° C., preferably at least 70 ° C., with aqueous acid. In this case, generally known to those skilled aqueous mineral or carboxylic acids are used, preferably aqueous sulfuric acid, hydrochloric acid or acetic acid. In this embodiment, it has proven to be advantageous if a water separator is used for heavy solvents and the reaction is carried out under heating at reflux. The formed aldehyde is obtained as an organic distillate.

Zusammenfassend wird vorzugsweise zum Umsetzen des hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd der Ester hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt als Menthanglycidsäure oder als Salz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, decarboxyliert.In summary, preferably for reacting the produced ester of the menthlycidic acid to menthane carbaldehyde, the ester is hydrolyzed and the hydrolysis product is decarboxylated as a menthlycidic acid or as a salt of the menthlycidic acid, after intermediate isolation or without interim isolation.

Folgende Umsetzungssequenz ist bevorzugt:

  • – Umsetzen des Esters der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat derart, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird
und/oder
  • – Decarboxylierung des Hydrolyseprodukts als Alkalisalz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes,
und/oder
  • – Decarboxylierung des Hydrolyseprodukts durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C.
The following conversion sequence is preferred:
  • - Reacting the ester of the menthlycidic acid with a strong base, preferably aqueous alkali or aqueous alkali metal such that the ester hydrolyzed, preferably wherein the ester of menthlycidic acid with (i) an equimolar amount of alkali metal alcoholate and (ii) water is reacted
and or
  • Decarboxylation of the hydrolysis product as alkali salt of the menthlycidic acid, after intermediate isolation or without intermediate isolation of the alkali metal salt,
and or
  • Decarboxylation of the hydrolysis product by the introduction of heat and / or by reaction with acid, preferably by reaction with aqueous acid at a temperature of at least 50 ° C, preferably at least 70 ° C.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst vorzugsweise neben der Hydrolyse/Decarboxylierung des Menthanglycidsäureesters zu Menthancarbaldehyd als weiteren Schritt die Darstellung von Menthanglycidsäureester (IV) aus Menthon (II). Vorzugsweise geschieht dies durch Umsetzung von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester (III) in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel. Bevorzugte Basen sind Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium oder Kaliumalkoholat. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von –10 bis 30°C, vorzugsweise –5 bis 10°C, durchgeführt. Beispiele für bevorzugte inerte Lösungsmittel umfassen organische Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder tert.-Butyl-methylether. Der Halogenessigsäureester und die Base, vorzugsweise das Alkalialkoholat, können in äquimolaren Mengen oder überstöchiometrisch bezogen auf das Menthon eingesetzt werden, bevorzugt ist der überstöchiometrische Einsatz. Das erhaltene Rohprodukt wird vorzugsweise durch Destillation gereinigt, wobei zunächst nicht umgesetztes Menthon im Vorlauf und anschließend das Produkt vom Rückstand abdestilliert wird.In addition to the hydrolysis / decarboxylation of the menthlycidic acid ester to menthane carbaldehyde, the process according to the invention preferably comprises, as a further step, the preparation of menthlycidyl ester (IV) from menthone (II). This is preferably done by reaction of menthone (II) with a haloacetic acid ester (III) in the presence of a base, preferably in an inert solvent. Preferred bases are alkali metal alkoxides, preferably sodium or potassium alkoxide. The reaction is generally carried out at temperatures in the range of -10 to 30 ° C, preferably -5 to 10 ° C, performed. Examples of preferred inert solvents include organic ethers, preferably tetrahydrofuran or tert-butyl methyl ether. The haloacetic acid ester and the base, preferably the alkali metal alkoxide, can be used in equimolar amounts or more than stoichiometrically based on the menthone, preference being given to using the superstoichiometric amount. The crude product obtained is preferably purified by distillation, wherein initially unreacted menthone in the forerun and then the product is distilled off from the residue.

Die vorliegende Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausgestaltung ein Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd ausgehend von Menthon (II) mit folgenden Schritten:

  • – Umsetzen von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester (III) zum Ester der Menthanglycidsäure,
  • – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure (IV) zu Menthancarbaldehyd (V).
In a preferred embodiment, the present invention relates to a process for the preparation of menthane carbaldehyde starting from menthone (II) with the following steps:
  • Reacting menthone (II) with a haloacetic acid ester (III) to give the ester of the menthlycidic acid,
  • - Reacting the thus prepared ester of menthlycidic acid (IV) to menthane carbaldehyde (V).

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der erfindungsgemäss erhaltene Menthancarbaldehyd in einem zusätzlichen Schritt zu Menthancarbonsäure (I) oxidiert. Dabei werden vorzugsweise ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid. Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel Luft, bevorzugt in Gegenwart eines Mangan(II)- oder eines Cobalt(II)-Salzes, oder Wasserstoffperoxid eingesetzt. Alternativ, bei Einsatz der genannten Oxidationsmittel aber vorzugsweise, wird die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt.In a preferred embodiment of the present invention, the menthane carbaldehyde obtained according to the invention is oxidized in an additional step to menthane carboxylic acid (I). In this case, one or more oxidizing agents are preferably used selected from the group consisting of air, oxygen, hydrogen peroxide and tert-butyl peroxide. Preferably, the oxidizing agent used is air, preferably in the presence of a manganese (II) salt or a cobalt (II) salt, or hydrogen peroxide. Alternatively, however, when using the mentioned oxidizing agent but preferably, the oxidation is carried out at a temperature of at least 40 ° C.

Die Oxidation des Menthancarbaldehyds (V) erfolgt somit durch dem Fachmann bekannte Oxidationsmittel. Beispiele für geeignete Oxidationsmittel umfassen Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert.-Butylperoxid. Vorzugsweise wird als Oxidationsmittel Wasserstoffperoxid oder Luft, dieses letztere gegebenenfalls unter Zusatz eines Metallsalzes, vorzugsweise eines Mangan-II- oder Cobalt-II-Salzes, eingesetzt. In allen Varianten wird die Oxidation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, wobei diese bei zumindest ca 40°C liegt. Beispielsweise ist eine Oxidation bei 50–60°C üblicherweise nach 26 Stunden abgeschlossen. Zur Produktisolierung wird in einem wässrig-organischen System vorzugsweise alkalisch in die Wasserphase extrahiert und nach dem Ansäuern der Wasserphase mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert.The oxidation of the menthane carbaldehyde (V) is thus carried out by the person skilled in the known oxidizing agent. Examples of suitable oxidizing agents include air, oxygen, hydrogen peroxide and tertiary butyl peroxide. The oxidizing agent used is preferably hydrogen peroxide or air, the latter optionally with the addition of a metal salt, preferably a manganese II or cobalt II salt. In all variants, the oxidation is preferably carried out at elevated temperature, wherein this is at least about 40 ° C. For example, oxidation at 50-60 ° C is usually complete after 26 hours. For product isolation, it is preferred to extract alkaline into the aqueous phase in an aqueous-organic system and to extract it after acidification of the aqueous phase with an organic solvent.

Das erfindungsgemässe Verfahren weist in einer bevorzugten Ausführungsform sämtliche vorstehend beschriebenen folgenden Schritte auf, wie im nachfolgenden Reaktionsschema zusammengefasst:

Figure 00070001
In a preferred embodiment, the process according to the invention comprises all the following steps described above, as summarized in the following reaction scheme:
Figure 00070001

Hierbei bedeuten
X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom
R = organischer Rest, vorzugsweise aliphatische Gruppe, vorzugsweise C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkenyl, C1-C10-Alkinyl, gegebenenfalls substituiert, bevorzugt sind Methyl und Ethyl.Mean here
X is halogen, preferably chlorine or bromine
R = organic radical, preferably aliphatic group, preferably C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alkenyl, C 1 -C 10 -alkynyl, optionally substituted, preferred are methyl and ethyl.

Für die Erfindung entscheidend ist dabei der Schritt vom Ester der Menthanglycidsäure (IV) zum Menthancarbaldehyd (V), siehe oben. Im Reaktionsschema sind die Konfigurationen an den Stereozentren nicht dargestellt; in der Praxis liegt regelmäßig ein Stereoisomerengemisch vor. Crucial for the invention is the step from the ester of menthlycidic acid (IV) to menthane carbaldehyde (V), see above. In the reaction scheme, the configurations at the stereocenters are not shown; In practice, there is regularly a mixture of stereoisomers.

Das auf erfindungsgemäßem Weg erhaltene Gemisch von Stereoisomeren der Menthancarbonsäure kann durch bekannte Methoden in ein Gemisch der Stereoisomeren von Menthancarbonsäurederivaten, (vorzugsweise Menthancarbonsäurehalogenide, Menthancarbonsäureester oder Menthancarbonsäureamide) überführt werden. Hierbei können vorteilhafte Veränderungen in der Stereoisomerenzusammensetzung gezielt herbeigeführt werden. Die jeweils interessierenden Stereoisomeren können durch geeignete Methoden isoliert werden, wie zum Beispiel durch Chromatographie, Destillation oder Kristallisation.The mixture of stereoisomers of the menthane carboxylic acid obtained in accordance with the invention can be converted by known methods into a mixture of the stereoisomers of menthane carboxylic acid derivatives (preferably menthane carboxylic acid halides, menthane carboxylic acid esters or menthane carboxylic acid amides). In this case, advantageous changes in the stereoisomeric composition can be brought about purposefully. The stereoisomers of interest in each case can be isolated by suitable methods, for example by chromatography, distillation or crystallization.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt:

  • – Umsetzen von Menthancarbonsäure (I) (mit einem geeigneten Halogenierungsmittel) zu einem Menthancarbonsäurehalogenid (VI).
The present invention thus also relates to a process for the preparation of a secondary product of the menthane carboxylic acid, with the following additional step:
  • - reacting menthane carboxylic acid (I) (with a suitable halogenating agent) to give a menthane carboxylic acid halide (VI).

Hierbei wird die eingesetzte Menthancarbonsäure nach einem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.In this case, the employed menthane carboxylic acid is prepared by a process according to the invention.

Wie erwähnt liegt die hergestellte Menthancarbonsäure üblicherweise in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure vor (Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren). Vorzugsweise werden dann die Bedingungen beim Umsetzen der Menthancarbonsäure zu dem Menthancarbonsäurehalogenid so gewählt, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet und der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.As mentioned, the prepared menthane carboxylic acid is usually present in admixture with stereoisomers of the menthane carboxylic acid (stereoisomeric mixture of the carboxylic acids). Preferably, then, the conditions for reacting the menthane carboxylic acid to the menthane carboxylic acid halide are such that configuration reversal occurs at one or more stereogenic centers and the proportion of menthane carboxylic acid halide to the stereoisomeric mixture of the carboxylic acid halides is greater than the proportion of menthane carboxylic acid to the stereoisomeric mixture of the carboxylic acids.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Menthancarbonsäurehalogenids oder eines Umsetzungsprodukts eines Menthancarbonsäurehalogenids, mit folgenden Schritten:

  • – Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäure in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure
und
  • – Umsetzen der Mischung mit einem Halogenierungsmittel zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäurehalogenid und Stereoisomere des Menthancarbonsäurehalogenids, wobei die Bedingungen beim Umsetzen so gewählt sind, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.
The present invention also relates to a process for the preparation of a menthane carboxylic acid halide or a reaction product of a menthane carboxylic acid halide, comprising the following steps:
  • Preparation or provision of menthane carboxylic acid mixed with stereoisomers of menthane carboxylic acid
and
  • Reacting the mixture with a halogenating agent to form a mixture comprising menthane carboxylic acid halide and stereoisomers of the menthane carboxylic acid halide, wherein the reacting conditions are such that configuration reversal occurs at one or more stereogenic centers such that the proportion of menthane carboxylic acid halide to the stereoisomeric mixture of the carboxylic acid halides is greater as the proportion of menthane carboxylic acid on the stereoisomeric mixture of carboxylic acids.

Vorzugsweise erfolgt die Steuerung des Isomerenverhältnisses über die Wahl des Halogenierungsmittels. Geeignete Halogenierungsmittel sind Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid. Überraschenderweise erfolgt bei der Umsetzung mit Thionylchlorid eine teilweise Konfigurationsumkehr insbesonderedes Neomenthyl- zum Menthylisomeren. So wurde festgestellt, dass aus einem Carbonsäuregemisch mit 65% Neo- und 16% Menthylisomeren ein Carbonsäurechloridgemisch mit 10% Neomenthyl- und 68% Menthylisomerenanteil erhalten wird. Siehe dazu auch die detaillierteren Ausführungsformen weiter unten.Preferably, the control of the isomer ratio is via the choice of the halogenating agent. Suitable halogenating agents are thionyl chloride, phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride. Surprisingly, in the reaction with thionyl chloride, a partial configuration reversal, in particular the neomenthyl to the menthyl isomers. Thus, it was found that a carboxylic acid chloride mixture with 10% neomenthyl and 68% menthyl isomer content is obtained from a carboxylic acid mixture with 65% neo and 16% menthyl isomers. See also the more detailed embodiments below.

Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, insbesondere zur Herstellung eines Menthancarbonsäurehalogenids, umfasst die folgenden Schritte:

  • – Umsetzen von Menthon (II) mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure,
  • – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd, wobei der Ester der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat so umgesetzt wird, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird, und wobei das Hydrolyseprodukt als Alkalisalz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes, durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure decarboxyliert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C,
  • – Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds zu Menthancarbonsäure, wobei zum Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds vorzugsweise ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid. und/oder die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt wird,
  • – Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu einem Menthancarbonsäurehalogenid.
A preferred process according to the invention for the preparation of a secondary product of the menthane carboxylic acid, in particular for the preparation of a menthane carboxylic acid halide, comprises the following steps:
  • Reacting menthone (II) with a haloacetic acid ester to give the ester of the menthlycidic acid,
  • Reacting the thus prepared ester of the menthlycidic acid to menthane carbaldehyde, wherein the ester of the menthlycidic acid is reacted with a strong base, preferably aqueous alkali or aqueous alkali metal such that the ester hydrolyzes, preferably the ester of the menthlycidic acid with (i) an equimolar amount Alkali alcoholate and (ii) water is reacted, and wherein the hydrolysis product is decarboxylated as alkali metal salt of Menthanglycidsäure, after intermediate isolation or intermediate isolation of the alkali metal salt, by heat and / or by reacting with acid, preferably by reacting with aqueous acid at a temperature of at least 50 ° C, preferably at least 70 ° C,
  • Oxidizing the prepared menthane carbaldehyde to menthane carboxylic acid, wherein one or more oxidizing agents are preferably used for oxidizing the prepared menthane carbaldehyde selected from the group consisting of air, oxygen, hydrogen peroxide and tert-butyl peroxide. and / or the oxidation is carried out at a temperature of at least 40 ° C,
  • Reacting the prepared menthane carboxylic acid to a menthane carboxylic acid halide.

Die Menthancarbonsäurechloride eignen sich als Edukte für die Synthese verschiedener weiterer Menthanderivate. So können etwa durch Umsetzung mit Aminen die entsprechenden Menthancarbonsäureamide erhalten werden, oder durch Umsetzung mit Alkoholen (gegebenenfalls in Form des entsprechenden Alkoholats) die entsprechenden Menthancarbosäureester.The menthane carboxylic acid chlorides are suitable as starting materials for the synthesis of various other menthol derivatives. Thus, for example, by reaction with amines, the corresponding menthane carboxylic acid amides can be obtained, or by reaction with alcohols (optionally in the form of the corresponding alcoholate) the corresponding menthane carboxylic acid esters.

Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch ein Verfahren zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit dem zusätzlichen Schritt des Umsetzens des Menthancarbonsäurehalogenids zu einem Folgeprodukt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthancarbonsäureamiden und Menthancarbonsäureestern.The present invention thus also encompasses a process for the preparation of a secondary product of the menthane carboxylic acid, with the additional step of reacting the menthane carboxylic acid halide to a secondary product selected from the group consisting of menthane carboxylic acid amides and menthane carboxylic acid esters.

In diesem Verfahrensschritt liegt das eingesetzte Menthancarbonsäurehalogenid üblicherweise in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids vor. Die Umsetzungsbedingungen beim Umsetzen des Menthancarbonsäurehalogenids zu dem Menthancarbonsäureamid oder zu dem Menthancarbonsäureester werden vorzugsweise so gewählt, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäureamids bzw. Menthancarbonsäureesters an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäureamide größer ist als der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide. Vgl. die detaillierteren Ausführungen weiter unten.In this process step, the menthane carboxylic acid halide used is usually present in a mixture with stereoisomers of the menthane carboxylic acid halide. The reaction conditions when reacting the menthane carboxylic acid halide to the menthane carboxylic acid amide or to the menthane carboxylic acid ester are preferably selected such that a configuration reversal takes place at one or more stereogenic centers so that the proportion of the menthane carboxylic acid amide or methanecarboxylic acid ester on the stereoisomeric mixture of carboxylic acid amides is greater than the proportion of the menthane carboxylic acid halide on the stereoisomeric mixture of the carboxylic acid halides. See the more detailed comments below.

Bei der erfindungsgemässen Herstellung eines Menthancarbonsäureamids wird das Menthancarbonsäurehalogenid üblicherweise mit einem Amin umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Amin ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus p-Anisidin, Ethylamin, tert.-Butylamin, Cyclopropylamin, Aminoessigsäureethylester, 2-(4-Amino-phenyl)-acetamid, (4-Amino-phenyl)-acetonitril, 2-Pyridin-2-yl-ethylamin, 1-Methyl-2-pyridin-3-yl-ethylamin, Benzo[1,3]dioxol-5-ylamin, 2-(2-Methyl-indol-1-yl)-ethylamin, 1-Methyl-2-thiophen-3-yl-ethylamin.In the preparation according to the invention of a menthane carboxylic acid amide, the menthane carboxylic acid halide is usually reacted with an amine. In a preferred embodiment, the amine is selected from the group consisting of p-anisidine, ethylamine, tert-butylamine, cyclopropylamine, aminoacetic acid ethyl ester, 2- (4-amino-phenyl) -acetamide, (4-amino-phenyl) -acetonitrile, 2-Pyridin-2-yl-ethylamine, 1-methyl-2-pyridin-3-yl-ethylamine, benzo [1,3] dioxol-5-ylamine, 2- (2-methylindol-1-yl) - ethylamine, 1-methyl-2-thiophen-3-yl-ethylamine.

Bevorzugt ist ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids oder Menthancarbonsäureesters, mit folgenden Schritten:

  • – Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäurehalogenid in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids
und
  • – Umsetzen der Mischung mit einem Amin oder Alkohol (gegebenenfalls in Form des Alkoholats) zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäureamid und Stereoisomere des Menthancarbonsäureamids bzw. Menthancarbonsäureester und Stereoisomere des Menthancarbonsäureesters.
Preferred is a process according to the invention for the preparation of a menthane carboxylic acid amide or menthane carboxylic acid ester, comprising the following steps:
  • Preparation or provision of menthane carboxylic acid halide mixed with stereoisomers of menthane carboxylic acid halide
and
  • - Reacting the mixture with an amine or alcohol (optionally in the form of the alcoholate) to a mixture comprising Menthancarbonsäureamid and stereoisomers of Menthancarbonsäureamids or Menthancarbonsäureester and stereoisomers of Menthancarbonsäureesters.

Es wurde bereits weiter oben ausgeführt, dass bei der Umsetzung eines Stereoisomerengemisches umfassend Menthancarbonsäure sowie bei der Umsetzung des daraus resultierenden Gemisches von Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogemischs eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren erreicht werden kann: So kann Menthancarbonsäurechlorid VI aus dem Stereoisomerengemisch der Menthancarbonsäuren mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid erhalten werden. Überraschenderweise erfolgt dabei zum Beispiel bei der Umsetzung mit Thionylchlorid eine Konfigurationsumkehr des Neomenthyl- zum Menthylisomeren. Entsprechend GC-Analyse resultiert aus einem Carbonsäuregemisch mit 65% Neo- und 16% Menthylisomeren ein Carbonsäurechloridgemisch mit 10% Neomenthyl- und 68% Menthylisomerenanteil. Aus diesem kann durch Umsetzung mit Aminen ein Stereoisomerengemisch der entsprechenden Menthancarbonsäureamide erhalten werden. Wird zum Beispiel mit p-Anisidin VII umgesetzt, resultiert ein Gemisch der entsprechenden Menthancarbonsäureanilide VIII, wobei eine weitere Konfigurationsumkehr erfolgt. So sind in dem erhaltenen Reaktionsprodukt nur noch 8% Neomenthan- und 75% Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid (Handelsname: Frescolat SC-1 bzw. WS-12) enthalten.It has already been stated above that in the reaction of a stereoisomer mixture comprising menthane carboxylic acid and in the reaction of the resulting mixture of stereoisomers of Menthancarbonsäurehalogemisch a configuration reversal at one or more stereogenic centers can be achieved: Thus, menthane carboxylic acid VI from the stereoisomeric Menthancarbonsäuren with phosphorus trichloride , Phosphorus pentachloride or thionyl chloride. Surprisingly, in the reaction with thionyl chloride, for example, a configuration reversal of the neomenthyl to the menthyl isomer takes place. According to GC analysis results from a carboxylic acid mixture with 65% neo and 16% Menthylisomeren a carboxylic acid chloride mixture with 10% Neomenthyl- and 68% Menthylisomerenanteil. For this, a stereoisomer mixture of the corresponding menthane carboxylic acid amides can be obtained by reaction with amines. For example, when reacted with p-anisidine VII results in a mixture of the corresponding Menthancarbonsäureanilide VIII, with a further configuration reversal occurs. Thus, in the obtained reaction product only 8% Neomenthan- and 75% Menthancarbonsäure N- (4-methoxyphenyl) -amide (trade name: Frescolat SC-1 or WS-12) included.

Figure 00110001
Figure 00110001

Den jeweiligen Gehalt der Isomeren in den einzelnen Reaktionsstufen gibt die folgende Tabelle beispielhaft wieder, vgl. die zugehörigen Beispiele 3, 4 und 5 weiter unten. Gehalt [GC-Fl.-%] Carbonsäure carbonsäurechlorid carbonsäureamid Neomenthan- 65 10 8 Menthan- 16 68 75 Isomenthan- 5,7 12 13 Neoisomenthan- 10 0,8 1,2 The respective content of the isomers in the individual reaction stages is exemplified by the following table, cf. the associated examples 3, 4 and 5 below. Content [GC area%] carboxylic acid carbonyl chloride carboxamide Neomenthan- 65 10 8th menthane 16 68 75 Isomenthan- 5.7 12 13 Neoisomenthan- 10 0.8 1.2

Aus dem Rohprodukt lassen sich sowohl das Menthan- als auch das Neomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid durch Kristallisation und/oder Chromatographie isolieren.From the crude product, both the menthane and the Neomenthancarbonsäure N- (4-methoxyphenyl) amide can be isolated by crystallization and / or chromatography.

Weitere Aspekte und bevorzugte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Beispielen sowie den beigefügten Patentansprüchen. In den Beispielen beziehen sich die Prozentangaben, soweit sich aus dem Zusammenhang nichts anderes ergibt, auf das Gewicht.Further aspects and preferred embodiments of the present invention will become apparent from the following examples and the appended claims. In the examples, the percentages, unless otherwise stated in the context, relate to the weight.

BeispieleExamples

Das verwendete „Menthon” ist ein Stereoisomergemisch umfassend 93,3% (–)-Menthon und 5,9% (+)-Isomenthon.The "menthone" used is a stereoisomeric mixture comprising 93.3% (-) - menthone and 5.9% (+) - isomenthone.

Beispiel 1example 1

Menthanglycidsäuremethylester (4-Isopropyl-7-methyl-1-oxa-spiro[2.5]octan-2-carboxylsäuremethylester) (vergleiche Formel IV)Methyl menthlycidate (4-isopropyl-7-methyl-1-oxa-spiro [2.5] octane-2-carboxylic acid methyl ester) (compare formula IV)

220 g Natriummethylat werden in 800 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf –5°C abgekühlt. Hierzu werden 308 g Menthon gegeben. Anschließend dosiert man 434 g Chloressigsäuremethylester innerhalb von 4 Stunden bei einer Temperatur von maximal 0°C. Nach Dosierende wird 2 Stunden bei 0–5°C nachgerührt. Es werden 700 g Wasser zugefügt und 1 Stunde bei 10°C gerührt. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Tetrahydrofuran extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen. Nach Einengen der organischen Phase wird an einer 10 cm-Füllkörperkolonne destilliert. Hierbei erhält man 350 g Produkt (Kp1,1mbar = 106°C) mit einem Gehalt von 98,4% (Summe der Stereoisomeren). Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 76%.220 g of sodium methylate are introduced into 800 ml of tetrahydrofuran and cooled to -5 ° C. To this is added 308 g of menthone. Subsequently, 434 g of methyl chloroacetate are metered in within 4 hours at a maximum temperature of 0 ° C. After Dosierende 2 hours at 0-5 ° C is stirred. 700 g of water are added and the mixture is stirred at 10 ° C. for 1 hour. After phase separation, the aqueous phase is extracted with tetrahydrofuran and the combined organic phases are washed with water. After concentration of the organic phase is distilled on a 10 cm packed column. This gives 350 g of product (Kp 1,1mbar = 106 ° C) with a content of 98.4% (sum of stereoisomers). This corresponds to a theoretical yield of 76%.

Isomer 1 (Gehalt: 89,6%)Isomer 1 (content: 89.6%)

  • 1H-NMR-Daten 400 MHz CDCl3 (ppm): 3.78 s 3H; 3.62 s 1H; 1.98–1.62 m 4H; 1.65 d,d,d 13.4 Hz, 4.3 Hz, 1.6 Hz 1H; 1.50 d,d,d 10.5 Hz, 10.2 Hz, 3.3 Hz 1H; 1.43 d,d,d 10.6 Hz, 5.0 Hz, 3.0 Hz 1H; 1.31 d,d 13.5 Hz, 10.0 Hz 1H; 1.07 m 1H; 0.94 d 6.8 Hz 3H; 0.90 d 6.7 Hz 3H; 0.81 d 6.8 Hz 3H1H-NMR data 400MHz CDCl 3 (ppm): 3.78 s 3H; 3.62 s 1H; 1.98-1.62 m 4H; 1.65 d, d, d 13.4 Hz, 4.3 Hz, 1.6 Hz 1H; 1.50 d, d, d 10.5 Hz, 10.2 Hz, 3.3 Hz 1H; 1.43 d, d, d 10.6 Hz, 5.0 Hz, 3.0 Hz 1H; 1.31 d, d 13.5 Hz, 10.0 Hz 1H; 1.07 m 1H; 0.94 d 6.8 Hz 3H; 0.90 d 6.7 Hz 3H; 0.81 d 6.8 Hz 3H
  • 13C-NMR-Daten (ppm): 169.5 s; 67.1 s; 56.7 d; 52.1 q; 45.9 d; 36.8 t; 32.8 t; 30.5 d; 26.0 d; 24.0 t; 22.7 q; 21.3 q; 18.5 q13C NMR data (ppm): 169.5 s; 67.1 s; 56.7d; 52.1 q; 45.9 d; 36.8 t; 32.8 t; 30.5 d; 26.0 d; 24.0 t; 22.7 q; 21.3 q; 18.5 q
  • Massenspektrum: 211(61), 121(99), 95(100), 93(70), 81(98), 69(48), 67(57), 55(63), 43(45), 41(63)Mass Spectrum: 211 (61), 121 (99), 95 (100), 93 (70), 81 (98), 69 (48), 67 (57), 55 (63), 43 (45), 41 (63 )

Isomer 2 (Gehalt: 6,0%)Isomer 2 (content: 6.0%)

  • Massenspektrum: 211(56), 121(89), 95(98), 93(69), 81(100), 69(44), 67(58), 55(70), 43(44), 41(63)Mass Spectrum: 211 (56), 121 (89), 95 (98), 93 (69), 81 (100), 69 (44), 67 (58), 55 (70), 43 (44), 41 (63 )

Isomer 3 (Gehalt: 2,8%) Isomer 3 (content: 2.8%)

  • Massenspektrum: 211(47), 121(85), 95(94), 93(64), 81(100), 69(42), 67(51), 55(67), 43(43), 41(57)Mass Spectrum: 211 (47), 121 (85), 95 (94), 93 (64), 81 (100), 69 (42), 67 (51), 55 (67), 43 (43), 41 (57 )

Beispiel 2Example 2

Menthancarbaldehyd (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbaldehyd) (vergleiche Formel V)Menthane carbaldehyde (2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarbaldehyde) (compare formula V)

231 g Menthanglycidsäuremethylester aus Beispiel 1 wurden zu einer Lösung von 64,8 g Natriummethylat in 480 g Methanol gegeben und auf 10°C abgekühlt. Hierzu wurden 21,6 g Wasser zugefügt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und zum verbleibenden Rückstand 370 g Wasser gegeben. Die so erhaltene Natriumsalzlösung der Menthanglycidsäure wird anschließend in folgender Weise decarboxyliert.231 g of methyl menthlycidate from Example 1 were added to a solution of 64.8 g of sodium methylate in 480 g of methanol and cooled to 10 ° C. To this was added 21.6 g of water and stirred for 2 hours at room temperature. Then, methanol was distilled off under reduced pressure, and 370 g of water was added to the remaining residue. The sodium salt solution of the menthlycidic acid thus obtained is then decarboxylated in the following manner.

120 g Essigsäure und 250 g Wasser wurden in einer 1 l-Dreihalskolbenapparatur, die mit einem Wasserabscheider für schwere Lösungsmittel versehen ist, am Rückfluss erhitzt. Hierzu wurde die Natriumsalzlösung der Menthanglycidsäure innerhalb von 3 Stunden dosiert und danach noch weitere 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das abgeschiedene organische Destillat wurde mit tert.-Butylmethylether und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 72,5 g Produkt mit einem Gehalt von 96% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 41,3%.120 g of acetic acid and 250 g of water were refluxed in a 1-liter three-necked flask equipped with a heavy-duty water separator. For this purpose, the sodium salt solution of Menthanglycidsäure was metered within 3 hours and then heated for a further 30 minutes under reflux. The deposited organic distillate was treated with tert-butyl methyl ether and water and the phases were separated. The organic phase was washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. There were obtained 72.5 g of product with a content of 96% (sum of stereoisomers). This corresponds to a theoretical yield of 41.3%.

Die Isomere wurden durch präparative Gaschromatographie isoliert. Bei den anschließenden spektroskopischen Vermessungen wurden sie jedoch bereits zu den Carbonsäuren oxidiert. Aus der Struktur der Carbonsäuren wurde für das jeweilige Isomer das Vorliegen des entsprechenden Menthancarbaldehyds geschlussfolgert.The isomers were isolated by preparative gas chromatography. In the subsequent spectroscopic measurements, however, they were already oxidized to the carboxylic acids. From the structure of the carboxylic acids, the presence of the corresponding menthane carbaldehyde was inferred for each isomer.

Isomer 1 (Gehalt: 67%)Isomer 1 (content: 67%)

  • Massenspektrum: 168(8,3), 109(69), 107(55), 97(51), 95(43), 83(56), 81(83), 69(96), 55(100), 43(48), 41(80)Mass Spectrum: 168 (8.3), 109 (69), 107 (55), 97 (51), 95 (43), 83 (56), 81 (83), 69 (96), 55 (100), 43 (48), 41 (80)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Neomenthancarbaldehyd geschlussfolgert.From the structure of the carboxylic acid, the presence of neomenthancarbaldehyde was inferred for this isomer.

Isomer 2 (Gehalt: 13%)Isomer 2 (content: 13%)

  • Massenspektrum: 168(9,6), 135(54), 109(90), 107(39), 97(56), 95(46), 83(70), 81(65), 69(99), 55(100), 41(73)Mass Spectrum: 168 (9.6), 135 (54), 109 (90), 107 (39), 97 (56), 95 (46), 83 (70), 81 (65), 69 (99), 55 (100), 41 (73)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Menthancarbaldehyd geschlussfolgert.From the structure of the carboxylic acid, the presence of menthane carbaldehyde was inferred for this isomer.

Isomer 3 (Gehalt: 6%)Isomer 3 (content: 6%)

  • Massenspektrum: 168(7,9), 125(42), 109(54), 107(52), 97(42), 83(62), 81(80), 69(83), 55(100), 43(46), 41(73)Mass Spectrum: 168 (7.9), 125 (42), 109 (54), 107 (52), 97 (42), 83 (62), 81 (80), 69 (83), 55 (100), 43 (46), 41 (73)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Isomenthancarbaldehyd geschlussfolgert.From the structure of the carboxylic acid, the presence of isomenthancarbaldehyde was inferred for this isomer.

Isomer 4 (Gehalt: 5,7%)Isomer 4 (content: 5.7%)

  • Massenspektrum: 168(7,3), 135(45), 109(70), 97(48), 95(50), 83(72), 81(73), 69(89), 55(100), 43(42), 41(72)Mass Spectrum: 168 (7.3), 135 (45), 109 (70), 97 (48), 95 (50), 83 (72), 81 (73), 69 (89), 55 (100), 43 (42), 41 (72)

Aus der Struktur der Carbonsäure wurde für dieses Isomer das Vorliegen von Neoisomenthancarbaldehyd geschlussfolgert.From the structure of the carboxylic acid, the presence of neoisomenthancarbaldehyde for this isomer was inferred.

Beispiel 3 Example 3

Menthancarbonsäure (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbonsäure) (vergleiche Formel I)Menthane carboxylic acid (2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxylic acid) (compare formula I)

Methode A: Oxidation mit LuftsauerstoffMethod A: Oxidation with atmospheric oxygen

Durch 53 g Menthancarbaldehyd, entsprechend Beispiel 2 hergestellt, wurde bei einer Temperatur von 50°C 26 Stunden Luft durchgeleitet. Der Ansatz wurde zunächst mit 10%-iger Natronlauge und anschließend mit tert.-Butylmethylether versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zweimal mit tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 36 g Produkt mit einem Gehalt von 97% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 62,5%. Isomer 1 (Gehalt: 65%)

Figure 00150001
1H (400 MHz, CDCl3) ppm: 11.10 (br, 1H) 2.92 (m, 1H), 2.02 (t,d,d 2.4 Hz, 3.5 KHz, 13.6 Hz; 1H) 1.56–1.80 (m, 5H), 1.17 (d,d,d 5.3 Hz, 12.2 Hz, 13.6 Hz; 1H), 0.85–1.05 (m, 2H), 0.93 (d 6.6 Hz; 3H), 0.91 (d 6.6 Hz; 3H), 0.86 (d 6.4 Hz, 3H)
13C (100 MHz, CDCl3) ppm: 181.7 s, 46.4 d, 41.9 d, 38.0 t, 35.4 t, 30.3 d, 27.5 d, 25.5 t, 22.4 q, 21.5 q, 21.3 q.
Massenspektrum: 184(7.3), 115(60), 114(71), 95(88), 73(54), 70(96), 69(100), 56(47), 55(81), 43(51), 41(70), Isomer 2 (Gehalt: 16%)
Figure 00160001
1H (400 MHz, CDCl3) ppm: 2.31 (d, t 3.4 Hz 11.7 Hz; 1H), 1.92 (d,t,d 2.3 Hz, 3.9 Hz, 12,6 Hz; 1H), 1.76 (d,q,q 2.8 Hz, 7.0 Hz, 7.0 Hz; 1H) 1.65–1.78 (m, 2H), 1.51 (t,t 3.1 Hz, 11.6 Hz; 1H), 1.38 (m, 1H), 1.21 (q 12.1 Hz; 1H), 1.03 (m, 2H), 0.92 (d, 6.9 Hz; 3H), 0.91 (d, 6.5 Hz; 3H), 0.81 (d 7.0 Hz; 3H)
13C (100 MHz, CDCl3) 183.2 s, 47.7 d, 44.2 d, 38.8 t, 34.5 t, 32.0 d, 29.3 d, 23.8 t, 22.3 q, 21.3 q, 16.0 q.
Massenspektrum: 184(6,6), 114(79), 95(68), 81(38), 73(43), 70(51), 69(100), 56(44), 55(73), 43(42), 41(64), Isomer 3 (Gehalt: 5,7%)
Figure 00160002
1H (400 MHz, CDCl3) ppm: 2.60 (d,t 4.0 Hz, 9.1 Hz; 1H), 1.92 (m, 1H), 1.34–1.86 (m, 8H), 0.94 (d 7.2 Hz; 3H) 0.92 (d 6.9 Hz; 3H), 0.87 (d 6.9 Hz; 3H)
13C (100 MHz, CDCl3) ppm: 183,6 s, 43.8 d, 41.8 d, 34.5 t, 30.5 t, 28.9 d, 27.6 d, 21.2 q, 19.9 t, 19.3 q, 17.6
Massenspektrum: 184(5), 115(46), 114(67), 95(100), 81(41), 73(41), 70(82), 69(93), 55(74), 43(47), 41(66), Isomer 4 (Gehalt: 10%)
Figure 00170001
1H (400 MHz, CDCl3) ppm: 2.51 (t,d 3.3 Hz, 11.9 Hz; 1H), 1.77–1.95 (m, 4H), 1.25–1.50 (m, 4H), 1.09 (m, 1H) 0.94 (d, 6.2 Hz; 3H) 0.92 (d, 6.2 Hz, 3H), 0.88 (d, 6.3 Hz; 3 Hz)
13C (100 MHz, CDCl3) ppm: 183,3 s, 46.0 d, 42.3 d, 32.2 d, 31.0 t, 29.5 t, 29.2 t, 26.1 d, 22.2 q, 22.0 q, 21.3 q.
Massenspektrum: 184(2), 114(90), 95(89), 83(49), 73(53), 70(75), 69(100), 56(48), 55(87), 43(48), 41(79),By 53 g of menthane carbaldehyde, prepared according to Example 2, air was passed through at a temperature of 50 ° C for 26 hours. The batch was first mixed with 10% sodium hydroxide solution and then with tert-butyl methyl ether. After phase separation, the aqueous phase was adjusted to pH 1 with dilute hydrochloric acid and extracted twice with tert-butyl methyl ether. The combined organic phases were washed with water, dried with sodium sulfate and concentrated. There were obtained 36 g of product with a content of 97% (sum of stereoisomers). This corresponds to a theoretical yield of 62.5%. Isomer 1 (content: 65%)
Figure 00150001
1H (400 MHz, CDCl 3) ppm: 11.10 (br, 1H) 2.92 (m, 1H), 2:02 (t, d, d 2.4 Hz, 3.5 KHz, 13.6 Hz, 1H) 1.56-1.80 (m, 5H), 1.17 (d, d, d 5.3 Hz, 12.2 Hz, 13.6 Hz, 1H), 0.85-1.05 (m, 2H), 0.93 (d 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d 6.4 Hz, 3H)
13 C (100 MHz, CDCl 3) ppm: 181.7 s, 46.4 d, 41.9 d, 38.0 t, 35.4 t, 30.3 d, 27.5 d, 25.5 t, 22.4 q, 21.5 q, 21.3 q.
Mass Spectrum: 184 (7.3), 115 (60), 114 (71), 95 (88), 73 (54), 70 (96), 69 (100), 56 (47), 55 (81), 43 (51 ), 41 (70), isomer 2 (content: 16%)
Figure 00160001
1 H (400 MHz, CDCl 3 ) ppm: 2.31 (d, t 3.4 Hz 11.7 Hz, 1H), 1.92 (d, t, d 2.3 Hz, 3.9 Hz, 12.6 Hz, 1H), 1.76 (d, q , q 2.8 Hz, 7.0 Hz, 7.0 Hz, 1H) 1.65-1.78 (m, 2H), 1.51 (t, t 3.1 Hz, 11.6 Hz, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.21 (q 12.1 Hz, 1H ), 1.03 (m, 2H), 0.92 (d, 6.9 Hz, 3H), 0.91 (d, 6.5 Hz, 3H), 0.81 (d 7.0 Hz, 3H)
13 C (100 MHz, CDCl 3 ) 183.2 s, 47.7 d, 44.2 d, 38.8 t, 34.5 t, 32.0 d, 29.3 d, 23.8 t, 22.3 q, 21.3 q, 16.0 q.
Mass Spectrum: 184 (6.6), 114 (79), 95 (68), 81 (38), 73 (43), 70 (51), 69 (100), 56 (44), 55 (73), 43 (42), 41 (64), isomer 3 (content: 5.7%)
Figure 00160002
1 H (400 MHz, CDCl 3 ) ppm: 2.60 (d, t 4.0 Hz, 9.1 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.34-1.86 (m, 8H), 0.94 (d 7.2 Hz, 3H) 0.92 (d 6.9 Hz, 3H), 0.87 (d 6.9 Hz, 3H)
13 C (100 MHz, CDCl 3 ) ppm: 183.6 s, 43.8 d, 41.8 d, 34.5 t, 30.5 t, 28.9 d, 27.6 d, 21.2 q, 19.9 t, 19.3 q, 17.6
Mass Spectrum: 184 (5), 115 (46), 114 (67), 95 (100), 81 (41), 73 (41), 70 (82), 69 (93), 55 (74), 43 (47 ), 41 (66), isomer 4 (content: 10%)
Figure 00170001
1 H (400 MHz, CDCl3) ppm 2.51 (t, d 3.3 Hz, 11.9 Hz, 1H), 1.77-1.95 (m, 4H), 1:25 to 1:50 (m, 4H), 1:09 (m, 1 H) 0.94 (d, 6.2 Hz, 3H) 0.92 (d, 6.2 Hz, 3H), 0.88 (d, 6.3 Hz, 3 Hz)
13 C (100 MHz, CDCl 3 ) ppm: 183.3 s, 46.0 d, 42.3 d, 32.2 d, 31.0 t, 29.5 t, 29.2 t, 26.1 d, 22.2 q, 22.0 q, 21.3 q.
Mass Spectrum: 184 (2), 114 (90), 95 (89), 83 (49), 73 (53), 70 (75), 69 (100), 56 (48), 55 (87), 43 (48 41, 79,

Methode B: Oxidation mit WasserstoffperoxidMethod B: Oxidation with hydrogen peroxide

Es wurden 100 g Wasserstoffperoxid 30%-ig, 7,7 g Essigsäure und 0,42 g Jod vorgelegt und hierzu 25 g Menthancarbaldehyd, entsprechend Beispiel 2 hergestellt, zudosiert. Anschließend wurde 24 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Reaktionsende wurden die Phasen getrennt. Die obere Phase wurde mit 10%-iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und 2 Stunden gerührt. Es wurde mit Methyl-tert.-butylether extrahiert und die wässrige Phase anschließend mit 10%-iger Schwefelsäure angesäuert. Zur Produktabtrennung wurde zweimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 21,1 g Produkt mit einem Gehalt von 96,7% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 75%.100 g of 30% strength hydrogen peroxide, 7.7 g of acetic acid and 0.42 g of iodine were initially charged and 25 g of menthane carbaldehyde, prepared in accordance with Example 2, were added thereto. The mixture was then stirred at 60 ° C for 24 hours. After the end of the reaction, the phases were separated. The upper phase was adjusted to a pH of 11 with 10% sodium hydroxide solution and stirred for 2 hours. It was extracted with methyl tert-butyl ether and the aqueous phase was then acidified with 10% sulfuric acid. For product separation was extracted twice with methyl tert-butyl ether, the organic phase washed neutral with water, dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. There were obtained 21.1 g of product with a content of 96.7% (sum of the stereoisomers). This corresponds to a theoretical yield of 75%.

Beispiel 4Example 4

Menthancarbonsäurechlorid (2-Isopropyl-5-methyl-cyclohexancarbonsäurechlorid) (vergleiche Formel VI)Menthane carboxylic acid chloride (2-isopropyl-5-methylcyclohexanecarboxylic acid chloride) (compare formula VI)

35 g Menthancarbonsäure, entsprechend Beispiel 3 hergestellt, wurden in 300 ml Toluol vorgelegt. 45,2 g Thionylchlorid, gelöst in 200 ml Toluol, wurden innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur zudosiert. Nach Dosierende wurde 5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurden 39 g Menthancarbonsäurechlorid mit einem Gehalt von 90% (Summe der Stereoisomeren) erhalten. Dies entspricht einer theor. Ausbeute von 91%. Isomer 1 (Gehalt: 10%):

Figure 00180001
1H (400 MHz, C6D6) ppm: 3.10 (m, 1H), 2.13 (t,d,d 2.4 Hz, 3.3 Hz, 14.1 Hz; 1H), 1.64 (m, 1H), 1.62 (d,q,q, 9.7 Hz, 6.5 Hz, 6.5 Hz; 1H), 1.43–1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.75 (d, 6.5 Hz; 3H), 0.74 (d 6.4 Hz; 3H) 0.67 (d 6.6 Hz; 3H), 0.59 (m, 2H)
13C (100 MHz, C6D6) ppm: 173,6 s, 56.1 d, 47.6 d, 37.0 t, 34.9 t, 30.3 d, 27.9 d, 26.0 t, 21.9 q, 20.9 q, 20.9 q.
Massenspektrum: 202(0,5), 123(78), 112(50), 95(93), 83(72), 81(81), 70(65), 69(69), 67(60), 55(100), 41(75) Isomer 2 (Gehalt: 68%)
Figure 00180002
1H (400 MHz, C6D6) ppm: 2.50 (d,t 3.5 Hz, 11.5 Hz; 1H), 1.80 (d,q,q 3.0 Hz, 6,9 Hz, 6.9 Hz; 1H), 1.70 (d,t,d 2.1 Hz, 3.5 Hz, 12.5 Hz; 1H) 1.50 (t,t 3.2 Hz, 11.6 Hz; 1H) 1.35 (m, 2H), 1.02 (q 12.1 Hz; 1H), 0.85 (m, 1H), 0.76 (d 6.8 Hz; 3H), 0,67 (d 6.8; 3H), 0.66 (d 6.3 Hz; 3H), 0.51–0.69 (m, 2H)
13C (100 MHz, C6D6) ppm: 176,1 s, 59.1 d, 44.8 d, 38.2 t, 34.2 t, 31.9 d, 29.2 d, 23.6 t, 21.9 q, 20.9 q, 15.6 q.
Massenspektrum: 202(0,7), 123(43), 122(55), 112(61), 95(59), 83(79), 81(70), 70(53), 69(65), 55(100), 41(63) Isomer 3 (Gehalt: 12%)
Figure 00190001
1H (400 MHz, C6D6) ppm: 2.81 (d,d,d 4.1 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz; 1H), 1.68 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.10–1.25 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.83 (d 6.9 Hz; 6H), 0.66 (d 6.9 Hz, 3H)
13C (100 HZ, C6D6) ppm: 176.9 s, 54.6 d, 44.2 d, 34.1 t, 30.0 t, 28.4 d, 27.6 d, 21.1 q, 20.0 t, 19.3 q, 18.1 q.
Massenspektrum: 202(0,5), 123(44), 112(40), 95(81), 83(81), 81(70), 70(82), 69(63), 67(41), 55(100), 41(66) Isomer 4 (Gehalt: 0,8%)
Figure 00190002
Massenspektrum: 202(0,4), 112(38), 95(100), 83(60), 81(89), 69(48), 67(69), 55(88), 43 (43), 41(74)35 g of menthane carboxylic acid, prepared according to Example 3, were initially charged in 300 ml of toluene. 45.2 g of thionyl chloride, dissolved in 200 ml of toluene, were metered in over 30 minutes at room temperature. After dosing, the mixture was heated to reflux for 5 hours. After concentration under reduced pressure 39 g Menthancarbonsäurechlorid were obtained with a content of 90% (sum of the stereoisomers). This corresponds to a theoretical yield of 91%. Isomer 1 (content: 10%):
Figure 00180001
1 H (400 MHz, C 6 D 6 ) ppm: 3.10 (m, 1H), 2.13 (t, d, d 2.4 Hz, 3.3 Hz, 14.1 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.62 (d, q, q, 9.7 Hz, 6.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.79 (m, 1H), 0.75 (d, 6.5 Hz, 3H), 0.74 (d 6.4 Hz, 3H) 0.67 (d 6.6 Hz, 3H), 0.59 (m, 2H)
13 C (100 MHz, C 6 D 6 ) ppm: 173.6 s, 56.1 d, 47.6 d, 37.0 t, 34.9 t, 30.3 d, 27.9 d, 26.0 t, 21.9 q, 20.9 q, 20.9 q.
Mass Spectrum: 202 (0.5), 123 (78), 112 (50), 95 (93), 83 (72), 81 (81), 70 (65), 69 (69), 67 (60), 55 (100), 41 (75) isomer 2 (content: 68%)
Figure 00180002
1 H (400 MHz, C 6 D 6 ) ppm: 2.50 (d, t 3.5 Hz, 11.5 Hz, 1H), 1.80 (d, q, q 3.0 Hz, 6.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.70 ( d, t, d 2.1 Hz, 3.5 Hz, 12.5 Hz, 1H) 1.50 (t, t 3.2 Hz, 11.6 Hz, 1H) 1.35 (m, 2H), 1.02 (q 12.1 Hz, 1H), 0.85 (m, 1H ), 0.76 (d 6.8 Hz, 3H), 0.67 (d 6.8, 3H), 0.66 (d 6.3 Hz, 3H), 0.51-0.69 (m, 2H)
13 C (100 MHz, C 6 D 6 ) ppm: 176.1 s, 59.1 d, 44.8 d, 38.2 t, 34.2 t, 31.9 d, 29.2 d, 23.6 t, 21.9 q, 20.9 q, 15.6 q.
Mass Spectrum: 202 (0.7), 123 (43), 122 (55), 112 (61), 95 (59), 83 (79), 81 (70), 70 (53), 69 (65), 55 (100), 41 (63) isomer 3 (content: 12%)
Figure 00190001
1 H (400 MHz, C 6 D 6 ) ppm: 2.81 (d, d, d 4.1 Hz, 7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.61 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.10-1.25 (m, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.83 (d 6.9 Hz, 6H), 0.66 (d 6.9 Hz, 3H)
13 C (100 HZ, C 6 D 6 ) ppm: 176.9 s, 54.6 d, 44.2 d, 34.1 t, 30.0 t, 28.4 d, 27.6 d, 21.1 q, 20.0 t, 19.3 q, 18.1 q.
Mass Spectrum: 202 (0.5), 123 (44), 112 (40), 95 (81), 83 (81), 81 (70), 70 (82), 69 (63), 67 (41), 55 (100), 41 (66) isomer 4 (content: 0.8%)
Figure 00190002
Mass Spectrum: 202 (0.4), 112 (38), 95 (100), 83 (60), 81 (89), 69 (48), 67 (69), 55 (88), 43 (43), 41 (74)

Beispiel 5Example 5

Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid (vergleiche Formel VIII)Menthane carboxylic acid N- (4-methoxyphenyl) -amide (compare formula VIII)

39 g Menthancarbonsäurechlorid aus Beispiel 3 wurden in 30 ml Methylenchlorid gelöst und zu einer vorgelegten Lösung von 23,4 g p-Anisidin und 18,7 g Triethylamin in 220 ml Methylenchlorid zudosiert. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Reaktionsende wurde der Ansatz mit Wasser gewaschen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und erneut mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Einengen der organischen Phase erhielt man 49 g Rohprodukt. In diesem waren 75% Menthan-, 8% Neomenthan-, 13% Isomenthan und 1,2% Neoisomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid enthalten.39 g of menthane carboxylic acid chloride from Example 3 were dissolved in 30 ml of methylene chloride and metered into a solution of 23.4 g of p-anisidine and 18.7 g of triethylamine in 220 ml of methylene chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction was washed with water, acidified with dilute hydrochloric acid and washed again with water. After drying and concentration of the organic phase, 49 g of crude product were obtained. It contained 75% menthan, 8% neomenthan, 13% isomenthan and 1.2% neoisomenthancarboxylic acid N- (4-methoxyphenyl) amide.

Das Menthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid wurde durch Umkristallisation des Rohproduktes mit einem Cyclohexan/Ethanol-Gemisch mit einem Gehalt von 99% isoliert.
[α]D 20 = (c 1,0, EtOH) = –58,6°
Fp = 178°C
1H-NMR-Daten, 400 MHz, CDCl3 (ppm): 7.42 m 2H; 7.02 s(br) 1H; 6.85 m 2H; 3.79 s 3H; 2.12 d,d,d, 11.4 H, 11.4 Hz, 3.6 Hz 1H, 1.89 m 1H; 1.82 d,q,q, 2.6 Hz, 6.8 Hz, 6.8 Hz 1H; 1.69–1.79 m 2H; 1.62 t,t, 11.2 Hz, 2.8 Hz 1H; 1.38 m 1H; 1.31 d,d,d 11.9 Hz, 11.9 Hz, 11.9 Hz; 0.95–1.12 m 2H; 0.92 d 6.9 Hz 3H; 0.92 d 6.3 Hz 3H; 0.83 d 6.9 Hz 3H.
13C-NMR-Daten 100 MHz CDCl3 (ppm): 174.0 s; 156.3 s 131.1 s; 121.7 d; 121.7 d; 114.1 d; 114.1 d; 55.5 q; 50.7 d; 44.6 d; 39.5 t; 34.5 t; 32.3 d; 28.8 d; 24.0 t; 22.3 q; 21.4 q; 16.3 q.
Massenspektrum: 289(16), 124(9), 123(100), 122(9), 108(12), 83(25), 69(10), 57(7), 55(17), 41(10)The menthane carboxylic acid N- (4-methoxyphenyl) -amide was isolated by recrystallization of the crude product with a cyclohexane / ethanol mixture containing 99%.
[α] D 20 = (c 1.0, EtOH) = -58.6 °
Mp = 178 ° C
1 H-NMR data, 400 MHz, CDCl 3 (ppm): 7:42 m 2H; 7.02 s (br) 1H; 6.85 m 2H; 3.79 s 3H; 2.12 d, d, d, 11.4 H, 11.4 Hz, 3.6 Hz 1H, 1.89 m 1H; 1.82 d, q, q, 2.6 Hz, 6.8 Hz, 6.8 Hz 1H; 1.69-1.79 m 2H; 1.62 t, t, 11.2 Hz, 2.8 Hz 1H; 1.38 m 1H; 1.31 d, d, d 11.9 Hz, 11.9 Hz, 11.9 Hz; 0.95-1.12 m 2H; 0.92 d 6.9 Hz 3H; 0.92 d 6.3 Hz 3H; 0.83 d 6.9 Hz 3H.
13 C-NMR data 100 MHz CDCl 3 (ppm): 174.0 s; 156.3 s 131.1 s; 121.7 d; 121.7 d; 114.1d; 114.1d; 55.5 q; 50.7 d; 44.6 d; 39.5 t; 34.5 t; 32.3d; 28.8 d; 24.0 t; 22.3 q; 21.4 q; 16.3 q.
Mass Spectrum: 289 (16), 124 (9), 123 (100), 122 (9), 108 (12), 83 (25), 69 (10), 57 (7), 55 (17), 41 (10 )

Aus der Mutterlauge wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit dem Elutionsmittel Cyclohexan/Essigester (95/5) das Neomenthan-carbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid mit einem Gehalt von 99,8% isoliert.
[α]p 20 = (c 1,0, EtOH) = 16,4°
Fp = 151°C
1H-NMR-Daten, 400 MHz, CDCl3 (ppm): 7.39 m 2H; 7.03 s(br) 1H; 6.84 m 2H; 3.78 s 3H; 2.68 m 1H; 1.1.86–2.02 m 3H; 1.82 d 12.9 Hz 1H; 1.65–1.76 m 2H; 1.24 d,d,d 5.2 Hz, 12.8 Hz, 13.8 Hz 1H; 1.08 d,d,d 4.2 Hz, 8.9 Hz, 12.8 Hz 1H; 0.95 d 6.7 Hz 3H; 0.91 d 6.6 Hz 3H; 0.88 m 1H; 0.84 d 6.4 Hz 3H.
13C-NMR-Daten 100 MHz CDCl3 (ppm): 173.4 s; 156.3 s; 131.3 s; 121.7 d; 121.7 d, 114.1 d; 114.1 d; 55.5 q; 46.8 d; 44.4 d; 39.3 t; 35.3 t; 30.5 d; 27. d; 25.5 t, 22.5 q; 21.7 q; 21.3 q.
Massenspektrum: 289(12), 124(9), 123(100), 122(5), 108(11), 83(15), 69(7), 57(4), 55(12), 41(6)From the mother liquor was isolated by chromatography on silica gel with the eluent cyclohexane / ethyl acetate (95/5) the Neomenthan-carboxylic acid N- (4-methoxyphenyl) amide with a content of 99.8%.
[α] p 20 = (c 1.0, EtOH) = 16.4 °
Mp = 151 ° C
1 H-NMR data, 400 MHz, CDCl 3 (ppm): 7:39 m 2H; 7.03 s (br) 1H; 6.84 m 2H; 3.78 s 3H; 2.68 m 1H; 1.1.86-2.02 m 3H; 1.82 d 12.9 Hz 1H; 1.65-1.76 m 2H; 1.24 d, d, d 5.2 Hz, 12.8 Hz, 13.8 Hz 1H; 1.08 d, d 4.2 Hz, 8.9 Hz, 12.8 Hz 1H; 0.95 d 6.7 Hz 3H; 0.91 d 6.6 Hz 3H; 0.88 m 1H; 0.84 d 6.4 Hz 3H.
13 C-NMR data 100 MHz CDCl 3 (ppm): 173.4 s; 156.3 s; 131.3 s; 121.7 d; 121.7 d, 114.1 d; 114.1d; 55.5 q; 46.8 d; 44.4 d; 39.3 t; 35.3 t; 30.5 d; 27. d; 25.5 t, 22.5 q; 21.7 q; 21.3 q.
Mass Spectrum: 289 (12), 124 (9), 123 (100), 122 (5), 108 (11), 83 (15), 69 (7), 57 (4), 55 (12), 41 (6 )

Aus der Mutterlauge ließen sich durch präparative Gaschromatographie das Isomenthan- und das Neoisomenthan-Isomere isolieren.The Isomenthan and Neoisomenthan isomers could be isolated from the mother liquor by preparative gas chromatography.

Isomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid:Isomenthancarbonsäure-N- (4-methoxyphenyl) -amide:

  • 1H-NMR-Daten, 400 MHz, CDCl3 (ppm): 7.43 m 2H; 7.01 s(br) 1H; 6.85 m 2H; 3.79 s 3H; 2.33 d,d,d 3.8 Hz, 10.9 Hz, 10.9 Hz 1H; 2.06 m 1H; 1.86 d,d,d 4.7 Hz, 11.6 Hz; 13.3 Hz; 1H; 1.80 d,q,q, 3.5 Hz, 6.9 Hz, 6.9 Hz; 1.45–1.70 m 5H; 1.31 m 1H; 0.99 d 7.1 Hz 3H; 0.93 d 6.9 Hz 3H; 0.86 d 6.9 Hz 3H. 1 H-NMR data, 400 MHz, CDCl 3 (ppm): 7.43 m 2H; 7.01 s (br) 1H; 6.85 m 2H; 3.79 s 3H; 2.33 d, d, 3.8 Hz, 10.9 Hz, 10.9 Hz 1H; 2.06 m 1H; 1.86 d, d, d 4.7 Hz, 11.6 Hz; 13.3 Hz; 1H; 1.80 d, q, q, 3.5 Hz, 6.9 Hz, 6.9 Hz; 1.45-1.70 m 5H; 1.31 m 1H; 0.99 d 7.1 Hz 3H; 0.93 d 6.9 Hz 3H; 0.86 d 6.9 Hz 3H.
  • 13C-NMR-Daten 100 MHz CDCl3 (ppm): 174.3 s; 156.3 s; 131.1 s; 121.7 d; 121.7 d; 114.1 d; 114.1 d; 55.5 q; 44.9 d; 44.7 d; 36.1 t; 30.9 t; 28.8 d; 27.1 d; 21.3 q; 18.4 q; 16.8 q. 13 C-NMR data 100 MHz CDCl 3 (ppm): 174.3 s; 156.3 s; 131.1 s; 121.7 d; 121.7 d; 114.1d; 114.1d; 55.5 q; 44.9 d; 44.7 d; 36.1 t; 30.9 t; 28.8 d; 27.1d; 21.3 q; 18.4 q; 16.8 q.
  • Massenspektrum: 289(13), 124(9), 123(100), 108(12), 83(25), 69(11), 57(7), 55(17), 43(6), 41(8)Mass Spectrum: 289 (13), 124 (9), 123 (100), 108 (12), 83 (25), 69 (11), 57 (7), 55 (17), 43 (6), 41 (8th) )

Neoisomenthancarbonsäure-N-(4-methoxyphenyl)-amid: Neoisomenthancarbonsäure-N- (4-methoxyphenyl) -amide:

  • Massenspektrum: 289(9), 124(9), 123(100), 122(6), 108(13), 83(11), 69(7), 55(13), 43(6), 41(8)Mass Spectrum: 289 (9), 124 (9), 123 (100), 122 (6), 108 (13), 83 (11), 69 (7), 55 (13), 43 (6), 41 (8 )

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG QUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION

Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.This list of the documents listed by the applicant has been generated automatically and is included solely for the better information of the reader. The list is not part of the German patent or utility model application. The DPMA assumes no liability for any errors or omissions.

Zitierte PatentliteraturCited patent literature

  • WO 2005/002582 [0002] WO 2005/002582 [0002]
  • US 2005/054651 [0002] US 2005/054651 [0002]
  • WO 2010/019730 [0002, 0011] WO 2010/019730 [0002, 0011]
  • GB 1392907 [0004] GB 1392907 [0004]
  • WO 2004/031128 [0012] WO 2004/031128 [0012]
  • WO 2007/096074 [0013] WO 2007/096074 [0013]

Zitierte Nicht-PatentliteraturCited non-patent literature

  • A. K. Bose et al. Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 1223 [0004] AK Bose et al. Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 1223 [0004]
  • H.-P. Pfeiffer et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1987, 725 [0004] H.-P. Pfeiffer et al. Liebig's Annalen der Chemie, 1987, 725 [0004]
  • J. G. Smith, G. F. Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116 [0004] JG Smith, GF Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116 [0004]
  • D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692 [0004] D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692 [0004]
  • C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 [0005] C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 [0005]
  • A. Kato et al. [0006] A. Kato et al. [0006]
  • N. Yang et al., Jingxi Huagong 2010, 27, 622 (CA 153: 643682) [0007] Yang, et al., Jingxi Huagong 2010, 27, 622 (CA 153: 643682) [0007]
  • M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472–2478 [0008] M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472-2478 [0008]
  • C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206 [0010] C. Spino, C. Gobdout, Journal of American Chemical Society, 2003, 125, 1206 [0010]

Claims (14)

Verfahren zur Herstellung von Menthancarbaldehyd, Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem Schritt: – Umsetzen eines Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd.Process for the preparation of menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or a derivative of menthane carboxylic acid, comprising the following step: - Reacting an ester of menthlycidic acid to menthane carbaldehyde. Verfahren nach Anspruch 1, mit folgenden Schritten: – Umsetzen von Menthon mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure, – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd.Method according to claim 1, comprising the following steps: Reacting menthone with a haloacetic acid ester to give the ester of the menthlycidic acid, - Reacting the thus prepared ester of menthlycidic acid to menthane carbaldehyde. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei zum Umsetzen des hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd der Ester hydrolysiert und das Hydrolyseprodukt als Menthanglycidsäure oder als Salz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung, decarboxyliert wird.A process according to claim 1 or 2, wherein to react the produced ester of the menthlycidic acid with menthane carbaldehyde, the ester is hydrolyzed and the hydrolysis product is decarboxylated as a menthlycidic acid or as a salt of the menthlycidic acid, after intermediate isolation or without interim isolation. Verfahren nach Anspruch 3, wobei – der Ester der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat so umgesetzt wird, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird und/oder – das Hydrolyseprodukt als Alkalisalz der Menthanglycidsäure decarboxyliert wird, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes, und/oder – das Hydrolyseprodukt durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure decarboxyliert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C.The method of claim 3, wherein - The ester of Menthanglycidsäure with a strong base, preferably aqueous alkali or aqueous alkali metal is reacted so that the ester hydrolyzed, preferably the ester of Menthanglycidsäure with (i) an equimolar amount of alkali metal alcoholate and (ii) water is reacted and or The decarboxylation of the hydrolysis product as alkali salt of the menthlycidic acid, after intermediate isolation or without intermediate isolation of the alkali metal salt, and or - The hydrolysis product is decarboxylated by supplying heat and / or by reacting with acid, preferably by reacting with aqueous acid at a temperature of at least 50 ° C, preferably at least 70 ° C. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Menthancarbonsäure oder einem Folgeprodukt der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt: – Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds zu Menthancarbonsäure.Method according to one of claims 1 to 4 for the preparation of menthane carboxylic acid or a derivative of the menthane carboxylic acid, with the following additional step: - Oxidizing the prepared menthane carbaldehyde to menthane carboxylic acid. Verfahren nach Anspruch 5, wobei zum Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds – ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid wobei vorzugsweise als Oxidationsmittel Luft, bevorzugt in Gegenwart eines Mangan(II)- oder eines Cobalt(II)-Salzes, oder Wasserstoffperoxid eingesetzt wird und/oder – die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt wird.The method of claim 5, wherein for oxidizing the produced menthane carbaldehyde - One or more oxidizing agents are used selected from the group consisting of air, oxygen, hydrogen peroxide and tert-butyl peroxide wherein air is preferably used as the oxidizing agent, preferably in the presence of a manganese (II) - or a cobalt (II) salt, or hydrogen peroxide and or - The oxidation is carried out at a temperature of at least 40 ° C. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt: – Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu einem Menthancarbonsäurehalogenid.Process according to one of the preceding claims for the preparation of a secondary product of the menthane carboxylic acid, with the following additional step: Reacting the prepared menthane carboxylic acid to a menthane carboxylic acid halide. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die hergestellte Menthancarbonsäure in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure vorliegt und die Umsetzungsbedingungen beim Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu dem Menthancarbonsäurehalogenid so gewählt sind, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.The method of claim 7, wherein the prepared menthane carboxylic acid is present in a mixture with stereoisomers of menthane carboxylic acid and the reaction conditions for reacting the prepared menthane carboxylic acid to the menthane carboxylic acid halide are such that configuration reversal occurs at one or more stereogenic centers such that the proportion of menthane carboxylic acid halide in the stereoisomeric mixture of carboxylic acid halides is greater than the proportion of menthane carboxylic acid on the stereoisomeric mixture of carboxylic acids. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8 zur Herstellung eines Folgeprodukts der Menthancarbonsäure, mit folgendem zusätzlichen Schritt: – Umsetzen des Menthancarbonsäurehalogenids zu einem Folgeprodukt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Menthancarbonsäureamide und Menthancarbonsäureester.Process according to claim 7 or 8 for the preparation of a secondary product of the menthane carboxylic acid, with the following additional step: Reacting the menthane carboxylic acid halide to a secondary product selected from the group consisting of menthane carboxylic acid amides and menthane carboxylic acid ester. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids oder Menthancarbonsäureesters, wobei das Menthancarbonsäurehalogenid in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids vorliegt. A process according to any one of claims 7 to 9 for the preparation of a menthane carboxylic acid amide or menthane carboxylic acid ester wherein the menthane carboxylic acid halide is in admixture with stereoisomers of the menthane carboxylic acid halide. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids, wobei das Menthancarbonsäurehalogenid mit einem Amin umgesetzt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus p-Anisidin, Ethylamin, tert.-Butylamin, Cyclopropylamin, Aminoessigsäureethylester, 2-(4-Amino-phenyl)-acetamid, (4-Amino-phenyl)-acetonitril, 2-Pyridin-2-yl-ethylamin, 1-Methyl-2-pyridin-3-yl-ethylamin, Benzo[1,3]dioxol-5-ylamin, 2-(2-Methyl-indol-1-yl)-ethylamin, 1-Methyl-2-thiophen-3-yl-ethylamin.A process according to any one of claims 7 to 10 for the preparation of a menthane carboxylic acid amide, wherein the menthane carboxylic acid halide is reacted with an amine selected from the group consisting of p -anisidine, ethylamine, tert-butylamine, cyclopropylamine, ethylaminoacetate, 2- (4- Amino-phenyl) -acetamide, (4-amino-phenyl) -acetonitrile, 2-pyridin-2-yl-ethylamine, 1-methyl-2-pyridin-3-yl-ethylamine, benzo [1,3] dioxole-5 -ylamine, 2- (2-methylindol-1-yl) ethylamine, 1-methyl-2-thiophen-3-yl-ethylamine. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10 mit folgenden Schritten: – Umsetzen von Menthon mit einem Halogenessigsäureester zum Ester der Menthanglycidsäure, – Umsetzen des so hergestellten Esters der Menthanglycidsäure zu Menthancarbaldehyd, wobei der Ester der Menthanglycidsäure mit einer starken Base, vorzugsweise wässriger Alkalilauge oder wässrigem Alkalialkoholat so umgesetzt wird, dass der Ester hydrolysiert, wobei vorzugsweise der Ester der Menthanglycidsäure mit (i) einer äquimolaren Menge an Alkalialkoholat und (ii) Wasser umgesetzt wird, und wobei das Hydrolyseprodukt als Alkalisalz der Menthanglycidsäure, nach zwischenzeitlicher Isolierung oder ohne zwischenzeitliche Isolierung des Alkalisalzes, durch Wärmezufuhr und/oder durch Umsetzen mit Säure decarboxyliert wird, vorzugsweise durch Umsetzen mit wässriger Säure bei einer Temperatur von zumindest 50°C, vorzugsweise zumindest 70°C, – Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds zu Menthancarbonsäure, wobei zum Oxidieren des hergestellten Menthancarbaldehyds vorzugsweise ein oder mehrere Oxidationsmittel eingesetzt werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Luft, Sauerstoff, Wasserstoffperoxid und tert-Butylperoxid. und/oder die Oxidation bei einer Temperatur von zumindest 40°C durchgeführt wird, – Umsetzen der hergestellten Menthancarbonsäure zu einem Menthancarbonsäurehalogenid.Method according to one of claims 7 to 10, comprising the following steps: Reacting menthone with a haloacetic acid ester to give the ester of the menthlycidic acid, Reacting the thus prepared ester of the menthlycidic acid to menthane carbaldehyde, wherein the ester of menthlycidic acid is reacted with a strong base, preferably aqueous alkali or aqueous alkali metal such that the ester hydrolyzes, preferably wherein the ester of the menthlycidic acid is reacted with (i) an equimolar amount of alkali metal alkoxide and (ii) water, and wherein the hydrolysis product is decarboxylated as alkali metal salt of the menthlycidic acid, after intermediate isolation or intermediate isolation of the alkali metal salt, by heat input and / or by reaction with acid, preferably by reaction with aqueous acid at a temperature of at least 50 ° C, preferably at least 70 ° C . Oxidizing the prepared menthane carbaldehyde to menthane carboxylic acid, wherein one or more oxidizing agents are preferably used for oxidizing the prepared menthane carbaldehyde selected from the group consisting of air, oxygen, hydrogen peroxide and tert-butyl peroxide. and or the oxidation is carried out at a temperature of at least 40 ° C, Reacting the prepared menthane carboxylic acid to a menthane carboxylic acid halide. Verfahren, vorzugsweise nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Menthancarbonsäurehalogenids oder eines Umsetzungsprodukts eines Menthancarbonsäurehalogenids, mit folgenden Schritten: – Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäure in Mischung mit Stereoisomeren der Menthancarbonsäure und – Umsetzen der Mischung mit einem Halogenierungsmittel zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäurehalogenid und Stereoisomere des Menthancarbonsäurehalogenids, wobei die Bedingungen beim Umsetzen so gewählt sind, dass eine Konfigurationsumkehr an einem oder mehreren stereogenen Zentren stattfindet, so dass der Anteil des Menthancarbonsäurehalogenids an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäurehalogenide größer ist als der Anteil der Menthancarbonsäure an der Stereoisomerenmischung der Carbonsäuren.A process, preferably according to claim 7, for the preparation of a menthane carboxylic acid halide or of a reaction product of a menthane carboxylic acid halide, comprising the following steps: Preparation or provision of menthane carboxylic acid mixed with stereoisomers of menthane carboxylic acid and Reacting the mixture with a halogenating agent to a mixture comprising menthane carboxylic acid halide and stereoisomers of the menthane carboxylic acid halide, wherein the reacting conditions are such that configuration reversal occurs at one or more stereogenic centers such that the proportion of menthane carboxylic acid halide in the stereoisomeric mixture of carboxylic acid halides is greater than the proportion of menthane carboxylic acid on the stereoisomeric mixture of carboxylic acids. Verfahren, vorzugsweise nach einem der Ansprüche 7 bis 13, zur Herstellung eines Menthancarbonsäureamids oder Menthancarbonsäureesters, mit folgenden Schritten: – Herstellen oder Bereitstellen von Menthancarbonsäurehalogenid in Mischung mit Stereoisomeren des Menthancarbonsäurehalogenids und – Umsetzen der Mischung mit einem Amin oder Alkohol zu einer Mischung umfassend Menthancarbonsäureamid und Stereoisomere des Menthancarbonsäureamids bzw. Menthancarbonsäureester und Stereoisomere des Menthancarbonsäureesters.Process, preferably according to one of claims 7 to 13, for the preparation of a menthane carboxylic acid amide or menthane carboxylic acid ester, comprising the following steps: Preparation or provision of menthane carboxylic acid halide mixed with stereoisomers of menthane carboxylic acid halide and - Reacting the mixture with an amine or alcohol to a mixture comprising Menthancarbonsäureamid and stereoisomers of Menthancarbonsäureamids or Menthancarbonsäureester and stereoisomers of Menthancarbonsäureesters.
DE102012202885A 2012-02-24 2012-02-24 Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane Pending DE102012202885A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012202885A DE102012202885A1 (en) 2012-02-24 2012-02-24 Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012202885A DE102012202885A1 (en) 2012-02-24 2012-02-24 Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102012202885A1 true DE102012202885A1 (en) 2012-05-10

Family

ID=45971427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102012202885A Pending DE102012202885A1 (en) 2012-02-24 2012-02-24 Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102012202885A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018131575A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 高砂香料工業株式会社 Methylmenthol derivative and cool-sensation imparter composition containing same
US10494330B2 (en) 2015-03-25 2019-12-03 Takasago International Corporation Methyl menthol derivative and cooling agent composition containing same
CN117945886A (en) * 2023-12-07 2024-04-30 江苏宏邦化工科技有限公司 Synthesis method of WS series cooling agent key intermediate menthyl formic acid

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1392907A (en) 1973-03-20 1975-05-07 Wilkinson Sword Ltd Preparation of p-menthane carboxylic acid
WO2004031128A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Improved method for the production of n-substituted amides from nitriles
WO2005002582A2 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Genentech, Inc. Trp-p8 active compounds and therapeutic treatment methods
US20050054651A1 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with Trp-p8 expression
WO2007096074A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Saltigo Gmbh Process for preparing menthyl amides
WO2010019730A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 The Procter & Gamble Company Synthesis of cyclohexane derivatives useful as sensates in consumer products

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1392907A (en) 1973-03-20 1975-05-07 Wilkinson Sword Ltd Preparation of p-menthane carboxylic acid
WO2004031128A1 (en) 2002-10-01 2004-04-15 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Improved method for the production of n-substituted amides from nitriles
WO2005002582A2 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Genentech, Inc. Trp-p8 active compounds and therapeutic treatment methods
US20050054651A1 (en) 2003-08-22 2005-03-10 Dendreon Corporation Compositions and methods for the treatment of disease associated with Trp-p8 expression
WO2007096074A1 (en) 2006-02-21 2007-08-30 Saltigo Gmbh Process for preparing menthyl amides
WO2010019730A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 The Procter & Gamble Company Synthesis of cyclohexane derivatives useful as sensates in consumer products

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. K. Bose et al. Journal of Organic Chemistry, 1963, 28, 1223
A. Kato et al.
C. Spino, C. Gobdout, Journal American Chemical Society, 2003, 125, 1206
D. Cunningham et al. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 2692
H.-P. Pfeiffer et al. Liebigs Annalen der Chemie, 1987, 725
J. G. Smith, G. F. Wright, Journal of Organic Chemistry, 1952, 17, 1116
M. Botton, Bulletin De La Societe Chimique France, 1973, 2472-2478
N. Yang et al., Jingxi Huagong 2010, 27, 622 (CA 153: 643682)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10494330B2 (en) 2015-03-25 2019-12-03 Takasago International Corporation Methyl menthol derivative and cooling agent composition containing same
WO2018131575A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 高砂香料工業株式会社 Methylmenthol derivative and cool-sensation imparter composition containing same
CN117945886A (en) * 2023-12-07 2024-04-30 江苏宏邦化工科技有限公司 Synthesis method of WS series cooling agent key intermediate menthyl formic acid

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0444563B1 (en) 3-Hydroxy-2-cyclobuten-1-on salts, their preparation and use
EP1309562B1 (en) 4-alkoxy cyclohexane-1 amino carboxylic acid esters and method for the production thereof
DE102012202885A1 (en) Producing menthane carbaldehyde, menthane carboxylic acid or its secondary product, comprises reacting an ester of menthane glycidic carbaldehyde with menthane
DE69713040T2 (en) Process for the preparation of cyclopropylacetylene and its derivatives
EP2931703B1 (en) Method for producing bis (3-aminophenyl) disulfides and 3-aminothiols
CH698773B1 (en) Method of making a dibenzoxepine compound.
EP1902042B1 (en) Process for preparing 3,4-dichloroisothiazolecarboxylic acid
EP0299277B1 (en) Process for the preparation of substituted pyridyl-alkyl ketones
DE10208955A1 (en) Process for the preparation of 2-haloalkyl nicotinic acids
DD202427A5 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALPHA HALOGENAL CYLAMIDES
WO2017121699A1 (en) Method for the preparation of substituted 2-aryl-ethanols
EP0089485B1 (en) Process for preparing 5-chloro-1h-tetrazolo-1-carboxylic-acid esters, and a process for preparing the appropriate dichloroisonitrile-carboxylic-acid esters
EP1343752B1 (en) Method for producing n-substituted hydroxylamines and the salts thereof
DE3880072T2 (en) N-PHENYL-2,2,6,6-TETRAHALOGENCYCLOHEXANIMINE AND METHOD FOR PRODUCING DERIVATIVES OF 2,2,6,6-TETRAHALOGENCYCLOHEXANIMINE AND DERIVATIVES OF 2,6-DIHALOGENANILINE.
EP1506150A1 (en) Method for the production of substituted trifluoroethylenes
DE69018619T2 (en) ALPHA, BETA-UNSATURATED KETONES AND KETOXIME DERIVATIVE.
EP0145907B1 (en) Method for the preparation of alpha-ketonitriles
DE3539394A1 (en) METHOD FOR PRODUCING GLYCOLIC ACID AMIDES
DE10063106A1 (en) Process for the preparation of 2- (2-ethoxyphenyl) substituted imidazotriazinones
EP3774719A1 (en) Process for producing 2,6-dialkylphenyl acetic acids
DE10017882A1 (en) Process for the preparation of 4-bromo and 4-chloro-2-nitro-1-trifluoromethoxy-benzene
WO2022069554A1 (en) Method for producing 4-bromfuran-2-carboxylates
DE2264663C3 (en) Unsaturated sulfoxides and process for their preparation
EP1775282A1 (en) Process for preparing methyl 4-aminomethylbenzoate
DE4042282A1 (en) Prepn. of E-oxime ether(s) of phenyl-glyoxylic acid ester(s)

Legal Events

Date Code Title Description
R230 Request for early publication
R012 Request for examination validly filed
R016 Response to examination communication