La présente invention est relative à une solution cutanée pour dépôt direct, contenant un produit antiparasitaire et destinée à être appliquée de façon topique aux bovins et aux ovins.
Elle concerne aussi l'utilisation de composés antiparasitaires pour la préparation de cette solution cutanée, ainsi qu'un procédé de traitement y relatif.
Les bovins et ovins sont affectés par un grand nombre de parasites.
Les principaux d'entre eux sont des tiques du genre Boophilus, parmi lesquelles on peut citer les espèces microplus (en anglais cattle tick), decoloratus et anulatus.
Les autres parasites principaux des bovins et ovins sont indiqués par ordre d'importance décroissante:
- les myases telles que Dermatobia hominis (appelée Berne au Brésil), et Cochlyomia hominivorax (lucilie bouchère); les myases du mouton, telles que Lucilia sericata, Lucilia cuprina (appelées blowfly strike en Australie, Nouvelle-Zélande, Afrique du Sud). Il s'agit de mouches pour lesquelles la larve constitue le parasite de l'animal.
- les mouches proprement dites, à savoir celles dont l'adulte constitue le parasite, telles que Haematobia irritans (horn fly)
- les poux tels que Linognathus vitulorum, etc.
- les galles telles que Sarcoptes scabiei et Psoroptes ovis.
Les tiques, notamment Boophilus microplus, sont très étroitement liées au pâturage où elles vivent et sont particulièrement difficile à combattre.
Il n'existe pas aujourd'hui de méthode de lutte véritablement efficace contre les tiques, et encore moins de méthode efficace contre l'ensemble des parasites indiqués plus haut.
WO-A-87/3781, EP-A-295 117 et EP-A-500 209 décrivent une classe d'insecticides qui sont des dérivés de N-phényl-pyrazoles. Ces composés sont donnés comme ayant une activité contre un très grand nombre de parasites, y compris Boophilus microplus, dans des domaines aussi variés que l'agriculture, la santé publique et la médecine vétérinaire. L'enseignement général de ces documents indique que ces composés insecticides peuvent être administrés par différentes voies, orale, parentérale, percutanée et topique. L'administration topique comprend notamment les formulations orales, les appâts, les suppléments diététiques, solutions cutanées (pour-on), solutions à pulvériser (sprays), les bains, douches, jets, les poudres, graisses, shampooings, crèmes, etc. Les solutions cutanées de type pour-on sont prévues pour une administration percutanée.
Les exemples 9 de EP-A-295 117 et 29I de EP-A-500 209 décrivent une solution cutanée de type pour-on à 15% d'insecticide et 85% de diméthylsulf oxyde, pour l'administration percutanée de l'insecticide.
EP-A-296 381 décrit aussi des composés pyrazolés à activité insecticide dans le domaine de l'agriculture, de la santé publique et de la médecine vétérinaire. Boophilus microplus est l'une des très nombreuses cibles citées. Les formes d'administration sont là encore très nombreuses et incluent par exemple les solutions, émulsions, suspensions, poudres, pâtes, granulés, aérosols.
Le problème qui se pose est de trouver un moyen efficace parfaitement adapté à la lutte contre les parasites des bovins et ovins, en particulier des tiques, tout particulièrement de Boophilus microplus, chez les bovins et en particulier poux et blowfly chez les ovins, dans les conditions d'élevage de ces animaux.
La demanderesse a trouvé qu'il était possible de lutter efficacement contre Boophilus microplus pour les bovins au moyen d'une formulation topique particulière. Elle a également trouvé que cette formulation était efficace contre les poux des ovins et les mouches dites "bowfly" des ovins.
La présente invention a donc pour objectif de fournir une nouvelle composition parfaitement efficace contre Boophilus microplus et aussi contre l'ensemble des autres parasites décrits ci-dessus, comme notamment les poux et "bowfly" des ovins, composition qui soit parfaitement adaptée à la lutte contre ces parasites dans les conditions d'élevage de ces animaux.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle formulation qui ait une durée d'efficacité longue, de préférence supérieure ou égale à deux mois.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle formulation qui soit d'une utilisation simple et rapide, parfaitement compatible avec l'utilisation sur des troupeaux comportant un nombre important d'animaux.
Un autre objectif de l'invention est de fournir une telle formulation qui soit particulièrement appropriée à l'élevage extensif en pâturage et en utilisation destinée à protéger les animaux au cours de la période de regroupement et finition (Feed Lot aux USA), à savoir la période d'élevage finale dans laquelle on regroupe un grand nombre d'animaux dans une enceinte de surface réduite sur une période moyenne de deux mois précédant l'abattage.
La présente invention a donc pour objet une solution cutanée pour dépôt direct, destinée à l'élimination des parasites des bovins et ovins, tout particulièrement des tiques, notamment de Boophilus microplus chez le bovin et des poux et blowfly chez l'ovin, comprenant de 0,05 à 25% poids/volume, par rapport à la solution totale, d'un composé de formule (I)
EMI4.1
dans laquelle:
R1 est CN ou méthyle ou un atome d'halogène;
R2 est S(O)nR3 ou 4,5-dicyanoimidazol 2-yl ou haloalkyle;
R3 est alkyle ou haloalkyle;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou un radical NR5R6, S(O)mR7, C(O)R7 C(O)O-R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10);
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, alcoxycarbonyl, S(O)rCF3;
ou R5 et R6 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène;
R9 représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-alkyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou éventuellement CN ou NO2;
R11 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O)qCF3 ou SF5;
m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
X représence un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique;
sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, soit R3 est haloalkyle, R4 est NH3, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est N; soit R2 est 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 est Cl, R11 est Cl, R13 est CF3, et X est =C-Cl;
au sein d'une formulation sous faible volume conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites.
De préférence, dans la formule (I),
R1, est CN ou méthyle;
R2 est S(O)nR3;
R3 est alkyle ou haloalkyle;
R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; ou un radical NR5R6, S(O)mR7, C(O)R7, alkyle, haloalkyle ou OR8 ou un radical -N=C(R9) (R10);
R5 et R6 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle, haloalkyle, C(O)alkyle, S(O)rCF3;
ou R5 et R5 peuvent former ensemble un radical alkylène divalent qui peut être interrompu par un ou deux hétéroatomes divalents, tels que l'oxygène ou le soufre;
R7 représente un radical alkyle ou haloalkyle;
R8 représente un radical alkyle, haloalkyle ou un atome d'hydrogène;
R9, représente un radical alkyle ou un atome d'hydrogène;
R10 représente un groupe phényl ou hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes tels que OH, -O-akyle, -S-alkyle, cyano, ou alkyle;
R11 et R12 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène;
R13 représente un atome d'halogène ou un groupe haloalkyle, haloalkoxy, S(O)qCF3 ou SF5;
m, n, q, r représentent, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier égal à 0, 1 ou 2;
X représente un atome d'azote trivalent ou un radical C-R12, les trois autres valences de l'atome de carbone faisant partie du cycle aromatique;
sous réserve que, lorsque R1 est méthyle, alors R3 est haloalkyle, R4 est NH2, R12 est Cl, R13 est CF3, et X est N.
On préfère cependant des concentrations faibles de 0,05 à 10% poids/volume, plus particulièrement de 0,1 à 2%. De façon optimale, on se situe entre 0,25 et 1,5%, notamment aux environs de 1%.
Par solution cutanée pour dépôt (en anglais pour-on), on entend une solution prête à l'emploi destinée à être appliquée de façon topique localement sur l'animal, de préférence sur le dos de l'animal et en plusieurs points ou en suivant la ligne de dos, et appliquée en faible volume, de préférence de 5 à 20 ml par 100 kg, de préférence de l'ordre de 10 ml par 100 kg, avec un volume-total de 10 à 150 ml par animal, de préférence limité à 50 ml.
Le composé agit par simple contact, le parasite s'imprégnant du composé au contact des poils et de la peau.
On dispose ainsi de manière remarquable d'un produit à la fois parfaitement compatible avec les contraintes de l'utilisation en élevage extensif en termes de facilité d'emploi notamment et ayant un spectre d'activité et d'efficacité ainsi qu'une durée d'efficacité adaptés à ce type d'élevage.
En agissant sur la concentration en composé (I), notamment en composé A, on obtient des solutions ayant de remarquables activités, avec notamment deux mois d'efficacité contre Boophilus microplus, résultat jamais atteint jusqu'à aujourd'hui. Par ailleurs, la solution selon l'invention permet d'éliminer totalement Boophilus microplus d'un animal infesté en moins de 2 jours.
Comme on l'a dit plus haut, la solution selon la présente invention est appliquée de manière topique, sous faible volume, sur le dos de l'animal. L'on obtient ensuite de façon remarquable, une diffusion du composé de formule (I) qui se traduit par une distribution de celui-ci sur tout le corps de l'animal. On a constaté en outre que les animaux restaient protégés en cas de passage dans l'eau ou d'exposition à la pluie.
La dose de composé de formule (I) est comprise de préférence entre 0,1 et 2 mg/kg (poids animal), de préférence entre 0,25 et 1,5 mg/kg et notamment de l'ordre de 1 mg/kg.
On retiendra tout particulièrement les composés de formule (I) dans lesquels R1 est CN. On retiendra aussi les composés dans lesquels R2 est S(O)nR3, préférentiellement avec n = 1, R3 étant de préférence CF3 ou alkyl, par exemple méthyl ou éthyl, ou encore n = 0, R3 étant de préférence CF3, ainsi que ceux dans lesquels X = C-R12, R12 étant un atome d'halogène. On préfère aussi les composés dans lesquels R11 est un atome d'halogène ainsi que ceux dans lesquels R13 est haloalkyle, de préférence CF3. Dans le cadre de la présente invention, on retiendra avantageusement les composés réunissant deux ou plusieurs de ces caractéristiques.
Une classe préférée de composés de formule (I) est constituée par les composés tels que R1 est CN, R3 est haloalkyle, de préférence CF3, ou éthyl, R4 est NH2, R11 et R12 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'halogène et/ou R13, est haloalkyle.
Les radicaux alkyle de la définition des composés de formules (I) comprennent généralement de 1 à 6 atomes de carbone. Le cycle formé par le radical alkylène divalent représentant R5 et R6 ainsi que l'atome d'azote auxquels R5 et R6 sont rattachés, est généralement un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons.
Un composé de formule (I) tout particulièrement préféré dans l'invention est le 1-[2, 6-Cl2 4-CF3phényl]3-CN 4-[SO-CF3] 5-NH2 pyrazole, dénommé ci-après composé A. Ce composé A sera notamment utilisé à raison de 0,1 à 2% en poids, plus particulièrement de l'ordre de 1%, par rapport à la solution totale.
On peut citer aussi les deux composés qui diffèrent du précédent par les caractéristiques suivantes:
<tb><TABLE> Columns=2
<tb><SEP>1-n = 0,<SEP>R3 = CF3
<tb><SEP>2-n = 1,<SEP>R3 = éthyle.
<tb></TABLE>
La préparation de composés de formule (I) peut être faite selon l'un ou l'autre des procédés décrits dans les demandes de brevet WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 ou européenne EP-A-0 295 117, ou tout autre procédé relevant de la compétence de l'homme du métier spécialiste de synthèse chimique. Pour la réalisation chimique des produits de l'invention, l'homme de l'art est considéré comme ayant à sa disposition, entre autres, tout le contenu des "Chemical Abstracts" et des documents qui y sont cités.
Ne sort pas du cadre de la présente invention, l'incorporation à la solution selon la présente invention d'autres insecticides.
Les solutions selon l'invention avantageusement huileuses comprennent en général un diluant ou véhicule et aussi un solvant (solvant organique) du composé de formule (I) si celui-ci n'est pas soluble dans le diluant.
Comme solvant organique utilisable dans l'invention on peut citer en particulier: l'acétyltributyl citrate, les esters d'acide gras tels que le diméthylester, le diisobutyl adipate, l'acétone, l'acétonitrile, l'alcool benzylique, le butyldiglycol, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, l'éther n-butylique du dipropylèneglycol, l'éthanol, l'isopropanol, le méthanol, l'éthylèneglycol monoéthyléther, l'éthylèneglycol monométhyléther, le monométhylacétamide, le monométhyléther de dipropylène glycol, les polyoxyéthylèneglycols liquides, le propylèneglycol, la 2-pyrrolidone, notamment la N-méthyl pyrrolidone, le monoéthyléther de diéthylèneglycol, l'éthylèneglycol, le diéthylphtalate, ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
Comme véhicule ou diluant, on peut citer en particulier:
les huiles végétales telles que l'huile de soja, d'arachide, de ricin, de maïs, de coton, d'olive, de pépins de raisin, de tournesol, etc.; les huiles minérales telles que vaseline, paraffine, silicone, etc.; les hydrocarbures aliphatiques ou cycliques, ou encore par exemple les triglycérides à chaînes moyennes (C8 à C12 notamment).
On ajoutera de préférence un agent émoilient et/ou d'étalement et/ou filmogène, notamment choisi parmi:
- la polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols, l'alcool benzylique, le mannitol, le glycérol, le sorbitol, les esters de sorbitane polyoxyéthylénés; la lécithine, la carboxyméthylcellulose sodique, les huiles silicones, les huiles polydiorganosiloxanes, en particulier les huiles polydiméthylsiloxanes (PDMS), par exemple à fonctionnalités silanol ou une huile 45V2,
- les tensioactifs anioniques tels que les stéarates alcalins, notamment de sodium, de potassium ou d'ammonium; le stéarate de calcium, le stéarate de triéthanolamine l'abiétate de sodium; les sulfates d'alkyle, notamment le laurylsulfate de sodium et le cétylsulfate de sodium;
le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le dioctylsulfosuccinate de sodium; les acides gras, notamment ceux dérivés de l'huile de coprah,
- les tensioactifs cationiques tels que les sels d'ammonium quaternaires hydrosolubles de formule N<+>R min R min min R min min min R min min min min , Y<-> dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés, et Y<-> est un anion d'un acide fort tel que les anions halogénure, sulfate et sulfonates; le bromure de cétyltriméthylammonium fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les sels d'aminé de formule N<+>R min R min min R min min min dans laquelle les radicaux R sont des radicaux hydrocarbonés, éventuellement hydroxylés;
le chlorhydrate d'octadécylamine fait partie des tensioactifs cationiques utilisables,
- les tensioactifs non ioniques tels que les esters de sorbitane, éventuellement polyoxyéthylénés, en particulier Polysorbate 80, les éthers d'alkyle polyoxyéthylénés; les alcools gras polyoxypropylés tels que polyoxypropylène-15-stéaryl éther; le stéarate de polyéthylèneglycol, les dérivés polyoxyéthylénés de l'huile de ricin, les esters de polyglycérol, les alcools gras polyoxyéthylénés, les acides gras polyoxyéthylénés, les copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène,
- les tensioactifs amphotères tels que les composés lauryle substitués de la bétaïne;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.
Le solvant sera utilisé en proportion de la concentration du composé I et de sa solubilité dans ce solvant.
Par exemple, le composé A a une solubilité de 4,3% m/V dans l'acétyl tributyl citrate. On cherchera à avoir le volume le plus faible possible.
Le véhicule est le complément à 100%.
L'émollient est utilisé de préférence à raison de 0,1 à 10%, notamment de 0,25 à 5% en volume.
Ci-dedans est également décrit un procédé d'élimination des parasites des bovins et ovins, en particulier de Boophilus microplus, à l'aide d'une solution cutanée pour dépôt direct selon la présente invention, de manière à obtenir une efficacité de longue durée et à large spectre, la solution étant appliquée sur le dos de l'animal, de préférence en suivant la ligne de dos ou en plusieurs points.
Selon un premier mode de réalisation, le procédé consiste à appliquer la solution sur les animaux au pâturage et/ou avant leur entrée au pâturage, l'application étant de préférence renouvelée tous les mois, de préférence tous les deux mois.
Selon un deuxième mode de réalisation, le procédé consiste à appliquer la solution sur les animaux avant leur entrée dans le "Feed Lot", cette application pouvant être la dernière avant l'abattage des animaux.
Bien entendu, le procédé peut également consister à combiner ces deux modes de réalisation, à savoir le premier suivi du deuxième.
Dans tous les cas, l'efficacité permet avantageusement d'arrêter toute application de 1 à 3 mois avant l'abattage, notamment entre 1,5 et 2,5 mois, plus particulièrement 2 mois environ avant l'abattage.
Les solutions selon l'invention peuvent être appliquées à l'aide de tout moyen connu en soi, de préférence à l'aide d'un pistolet applicateur ou d'un flacon doseur.
Le but de la méthode est non thérapeutique et notamment de nettoyer la peau et les poils des animaux en éliminant les parasites qui y sont présents ainsi que leurs résidus et déjections. Il en résulte que les animaux ne sont plus stressés par les parasites et leurs piqûres, ce qui a des conséquences positives par exemple sur leur croissance et sur l'utilisation de leur ration alimentaire.
Décrit est également une méthode thérapeutique utilisant le dispositif externe selon l'invention, destiné au traitement et à la prévention des parasitoses ayant des conséquences pathogènes.
La présente invention a encore pour objet l'utilisation des composés I, notamment composé A, pour la fabrication d'une solution cutanée pour dépôt direct comprenant le composé (I) dans un faible volume et conçue pour libérer le composé (I) sur la peau et les poils pour une action contact vis-à-vis des parasites des bovins et ovins, en particulier tiques des bovins, telles que Boophilus microplus, et Bowfly et poux des ovins.
L'utilisation selon l'invention vise à la réalisation de solutions cutanées telles que décrites ci-dessus.
La présente invention va être maintenant décrite plus en détail à l'aide d'exemples de réalisation pris à titre non limitatifs et démontrant l'activité des solutions selon la présente invention, en référence aux dessins annexés dans lesquels:
la fig. 1 est un graphe montrant l'efficacité, contre Boophilus microplus, de solutions cutanées selon l'invention, chargées à 0,25%, 0,5% et 1%, par rapport à un témoin, ce graphe comportant, en abscisse, le temps en jour après application des solutions cutanées et, en ordonnée à gauche le nombre de tiques dénombré sur les animaux auxquels on applique les solutions cutanées selon l'invention et, en ordonnée à droite, le nombre de tiques dénombré chez les témoins;
la fig. 2 est un graphe montrant la population de tiques chez les animaux ayant reçu le placebo selon l'exemple 2 avec, en abscisse, le temps en jour et, en ordonnée, le nombre de tiques; et
la fig. 3 compare l'efficacité d'une solution cutanée selon l'invention à 1% de composé A (ronds pleins) avec une solution cutanée à 1% de flumethrin (ronds vides), avec, en abscisse, le temps en jours et, en ordonnée, le nombre de tiques.
Exemple 1: Préparation des solutions selon l'invention.
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>
<tb>Head Col 1: Ingrédient
<tb>Head Col 2: Fonction
<tb>Head Col 3:
Quantité
<tb><SEP>Composé A<SEP>substance active<SEP>x g
<tb><SEP>polyoxypropylène
15 stéaryl éther<SEP>émollient<SEP>5 g
<tb><SEP>acétyl tributyl citrate<SEP>solvant<SEP>30 g
<tb><CEL AL=L>huile de soja<SEP>diluant<SEP>QSP 100 ml
<tb></TABLE>
x = 0,25 g pour solution à 0,25%
x = 0,5 g pour solution à 0,5%
x = 1 g pour solution à 1%
Le composé A est dissous dans le solvant avant d'être mélangé aux autres ingrédients.
Exemple 2:
Etude de l'efficacité de solutions cutanées selon l'invention chargées respectivement à 0,25, 0,50 et 1% de composé A pour combattre Boophilus microplus.
L'étude a été réalisée sur 16 jeunes mâles castrés de race Hereford (poids s'échelonnant entre 114 et 172 kg).
On a préparé trois solutions cutanées selon l'exemple 1:
1. 1% de composé A
2. 0,5% de composé A
3. 0,25% de composé A
Un placebo a été réalisé, différant des solutions cutanées selon l'invention par l'absence de composé A.
Dans les études, on a utilisé 1 ml de solution cutanée ou de placebo par 10 kg de poids animal.
Le volume de dose a été appliqué sur la ligne de dos de l'animal, de la tête à la base de la queue.
Entre les jours -24 et -1, les animaux ont été infestés artificiellement à 11 occasions avec 2500 larves de Boophilus microplus. L'objectif d'une infestation sur 24 jours est de s'assurer que l'ensemble des stades de Boophilus microplus est présent sur l'animal (Öufs, larves, adultes).
Au jour 0, les animaux reçoivent l'une des solutions cutanées ou le placebo.
Avant l'application des solutions cutanées ou du placebo, on dénombre les tiques présentes sur les différents animaux des différents groupes.
Le tableau suivant indique les valeurs relevées, le poids des animaux et la dose de solution cutanée ou de placebo qui va être appliquée à chacun, de ces animaux.
<tb><TABLE> Columns=5
<tb>
<tb>Head Col 1: Groupe
<tb>Head Col 2: Animal no
<tb>Head Col 3: Nombre de tiques
<tb>Head Col 4: Poids (en kg)
<tb>Head Col 5:
Dose (ml)
<tb><SEP>1,00%<SEP>94<SEP>588<SEP>134<SEP>13,4
<tb><SEP>43<CEL AL=L>470<CEL AL=L>140<SEP>14,0
<tb><SEP>47<SEP>300<SEP>154<SEP>15,4
<tb><SEP>39<SEP>254<CEL AL=L>160<SEP>16,0
<tb><SEP>0,50%<SEP>34<SEP>706<SEP>145<SEP>14,5
<tb><SEP>99<CEL AL=L>452<SEP>143<SEP>14,3
<tb><SEP>48<SEP>375<SEP>114<SEP>11,4
<tb><SEP>45<CEL AL=L>201<SEP>153<SEP>15,3
<tb><SEP>0,25%<SEP>40<SEP>510<SEP>148<SEP>14,8
<tb><CEL CB=2 AL=L>92<SEP>453<SEP>144<SEP>14,4
<tb><SEP>41<SEP>432<SEP>155 <SEP>15,5
<tb><CEL CB=2 AL=L>36<SEP>236<SEP>171<SEP>17,1
<tb><SEP>Placebo<SEP>96<SEP>627<SEP>150<SEP>15,0
<tb><CEL CB=2 AL=L>44<SEP>482<SEP>144<SEP>14,4
<tb><SEP>93<SEP>315<SEP>140<SEP>14,0
<tb><CEL CB=2 AL=L>97<SEP>292<SEP>172<SEP>17,2
<tb></TABLE>
Pour le comptage, on prend en compte les tiques femelles gorgées de sang qui se détachent. Les résultats sont indiqués à la fig. 1.
On obtient un effet dose-dépendant avec une efficacité de 100% pour la solution cutanée selon l'invention à 1% de composé A. Les solutions moins concentrées donnent néanmoins des résultats remarquables.
On remarque également une grande rapidité d'action des solutions selon l'invention, dont celle à 1% permet d'éliminer totalement Boophilus microplus en moins de 2 jours.
Exemple 3:
Comparaison d'efficacité entre une solution cutanée selon l'invention chargée à 1% de composé A et d'une solution cutanée chargée à 1% de flumethrin.
On a utilisé des animaux de même race que ceux de l'exemple 1.
Au jour 0, les groupes sont traités avec:
- solution cutanée à 1% de composé A
- solution cutanée à 1% de flumethrin (excipient alcool éthylhexylique et huile minérale)
- placebo (excipient identique à la solution selon l'invention).
Le tableau 2 ci-après indique, pour chaque groupe le poids des animaux, la dose de solution cutanée reçue et la dose de substance active appliquée.
<tb><TABLE> Columns=5
<tb>
<tb>Head Col 1: Groupe
<tb>Head Col 2: Animal no
<tb>Head Col 3: Poids
<tb>Head Col 4: Dose (ml)
<tb>Head Col 5:
Dose (mg/kg)
<tb><SEP>1% composé A<SEP>719<SEP>141<SEP>14,1<SEP>1
<tb><CEL CB=2 AL=L>709<CEL AL=L>125<SEP>12,5<SEP>1
<tb><SEP>713<SEP>150<SEP>15,0<SEP>1
<tb><SEP>710<CEL AL=L>136<SEP>13,6<SEP>1
<tb><SEP>703<SEP>138<SEP>13,8<SEP>1
<tb><SEP>1% flumethrin<CEL AL=L>706<SEP>145<SEP>14,5<SEP>1
<tb><SEP>711<SEP>136<SEP>13,6<SEP>1
<tb><CEL CB=2 AL=L>715<SEP>132<SEP>13,2<SEP>1
<tb><SEP>702<SEP>142<SEP>14,2<SEP>1
<tb><CEL CB=2 AL=L>701<SEP>127<SEP>12,7<SEP>1
<tb><SEP>Placebo<SEP>717<SEP>133<SEP>13,3<SEP>0
<tb><CEL CB=2 AL=L>707<SEP>133<SEP>13,3<SEP>0
<tb><SEP>704<SEP>134<SEP>13,4<SEP>0
<tb><CEL CB=2 AL=L>718<SEP>132<SEP>13,2<SEP>0
<tb><SEP>708<SEP>143<SEP>14,3<SEP>0
<tb></TABLE>
Du jour 2 au jour 32, les animaux reçoivent trois fois par semaine 5000 larves de Boophilus microplus. Des jours 18 à 64 les tiques femelles gorgées de sang qui se détachent sont récoltées et comptées.
Les résultats sont indiqués aux fig. 2 et 3, qui démontrent la totale efficacité de la solution cutanée selon l'invention.
Exemple 4:
Etude d'efficacité dans le temps.
Dans cet exemple, on a travaillé avec des solutions cutanées selon l'invention contenant 0,25, 0,5 ou 1% de composé A.
La composition de ces solutions est la même que pour les exemples précédents.
Les bovins ont été préalablement infestés de manière à présenter l'ensemble des stades de Boophilus microplus (infestation avec 5000 larves, 22 jours, 15 jours et 8 jours avant application de la solution cutanée).
Après application des solutions cutanées, les bovins sont encore infestés avec les larves de semaine en semaine, pendant 13 semaines, afin de déterminer l'efficacité des trois concentrations.
Les résultats sont rapportés dans le tableau 3 suivant:
<tb><TABLE> Columns=4
<tb><SEP>Semaines d' infestation
après traitementI<SEP>Index d'efficacité pour chaque concentration
<tb><SEP>0,25%<SEP>0,5%<CEL AL=L>1,0
<tb><SEP>1<SEP>97,6<SEP>100<SEP>100
<tb><SEP>2<SEP>98,8<SEP>100<SEP>100
<tb><CEL AL=L>3<SEP>99,7<SEP>100<SEP>100
<tb><SEP>4<SEP>99,3<SEP>100<SEP>100
<tb><SEP>5<CEL AL=L>96,7<SEP>92,9<SEP>100
<tb><SEP>6<SEP>98,6<SEP>93,2<SEP>100
<tb><SEP>7<SEP>92,4<CEL AL=L>88,6<SEP>99,7
<tb><SEP>8<SEP>85,8<SEP>83,4<SEP>100
<tb><SEP>9<SEP>28,0<SEP>37,9<CEL AL=L>79,8
<tb><SEP>10<SEP>23,0<SEP>41,4<SEP>65,3
<tb><SEP>11<SEP>18,9<SEP>55,2<CEL AL=L>61,5
<tb><SEP>12<SEP>1,7<SEP>37,3<SEP>32,2
<tb><SEP>13<SEP>8,4<SEP>48,5<SEP>46,4
<tb></TABLE>
On constate donc l'obtention d'une efficacité remarquable pouvant atteindre ou dépasser deux mois.
The present invention relates to a skin solution for direct deposition, containing an antiparasitic product and intended to be applied topically to cattle and sheep.
It also relates to the use of antiparasitic compounds for the preparation of this skin solution, as well as to a treatment method relating thereto.
Cattle and sheep are affected by a large number of parasites.
The main ones are ticks of the genus Boophilus, among which we can cite the species microplus (in English cattle tick), decoloratus and anulatus.
The other main parasites of cattle and sheep are listed in descending order of importance:
- myases such as Dermatobia hominis (called Berne in Brazil), and Cochlyomia hominivorax (butcher's worm); sheep myases, such as Lucilia sericata, Lucilia cuprina (called blowfly strike in Australia, New Zealand, South Africa). These are flies for which the larva constitutes the parasite of the animal.
- the flies themselves, namely those of which the adult constitutes the parasite, such as Haematobia irritans (horn fly)
- lice such as Linognathus vitulorum, etc.
- galls such as Sarcoptes scabiei and Psoroptes ovis.
Ticks, especially Boophilus microplus, are very closely related to the pasture where they live and are particularly difficult to control.
There is currently no truly effective method of fighting ticks, let alone an effective method against all of the parasites indicated above.
WO-A-87/3781, EP-A-295 117 and EP-A-500 209 describe a class of insecticides which are derivatives of N-phenyl-pyrazoles. These compounds are said to have activity against a very large number of parasites, including Boophilus microplus, in fields as varied as agriculture, public health and veterinary medicine. The general teaching of these documents indicates that these insecticidal compounds can be administered by different routes, oral, parenteral, percutaneous and topical. Topical administration includes in particular oral formulations, baits, dietary supplements, skin solutions (pour-on), spray solutions (sprays), baths, showers, jets, powders, greases, shampoos, creams, etc. Pour-on type skin solutions are intended for percutaneous administration.
Examples 9 of EP-A-295 117 and 29I of EP-A-500 209 describe a pour-on type skin solution containing 15% insecticide and 85% dimethylsulfoxide, for percutaneous administration of the insecticide .
EP-A-296 381 also describes pyrazole compounds with insecticidal activity in the field of agriculture, public health and veterinary medicine. Boophilus microplus is one of the many targets cited. The forms of administration are again very numerous and include for example solutions, emulsions, suspensions, powders, pastes, granules, aerosols.
The problem which arises is to find an effective means which is perfectly adapted to the fight against parasites of cattle and sheep, in particular of ticks, in particular of Boophilus microplus, in cattle and in particular lice and blowfly in sheep, in breeding conditions for these animals.
The Applicant has found that it is possible to effectively control Boophilus microplus for cattle by means of a particular topical formulation. She also found that this formulation was effective against lice in sheep and so-called "bowfly" flies in sheep.
The present invention therefore aims to provide a new composition which is perfectly effective against Boophilus microplus and also against all of the other parasites described above, such as in particular lice and "bowfly" of sheep, a composition which is perfectly suited to the fight against these parasites under the conditions of breeding of these animals.
Another objective of the invention is to provide such a formulation which has a long duration of effectiveness, preferably greater than or equal to two months.
Another objective of the invention is to provide such a formulation which is simple and quick to use, perfectly compatible with use on herds comprising a large number of animals.
Another objective of the invention is to provide such a formulation which is particularly suitable for extensive breeding in pasture and in use intended to protect the animals during the grouping and finishing period (Feed Lot in the USA), namely the final breeding period in which a large number of animals are grouped together in a small area over an average period of two months before slaughter.
The present invention therefore relates to a skin solution for direct deposition, intended for the elimination of parasites from cattle and sheep, especially ticks, in particular from Boophilus microplus in cattle and lice and blowfly in sheep, comprising 0.05 to 25% w / v, based on the total solution, of a compound of formula (I)
EMI4.1
in which:
R1 is CN or methyl or a halogen atom;
R2 is S (O) nR3 or 4,5-dicyanoimidazol 2-yl or haloalkyl;
R3 is alkyl or haloalkyl;
R4 represents a hydrogen or halogen atom; or a radical NR5R6, S (O) mR7, C (O) R7 C (O) O-R7, alkyl, haloalkyl or OR8 or a radical -N = C (R9) (R10);
R5 and R6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, alkoxycarbonyl, S (O) rCF3 radical;
or R5 and R6 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
R7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
R8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom;
R9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom;
R10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-alkyl, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
R11 and R12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom, or optionally CN or NO2;
R11 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) qCF3 or SF5 group;
m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2;
X represents a trivalent nitrogen atom or a C-R12 radical, the other three valences of the carbon atom being part of the aromatic cycle;
with the proviso that, when R1 is methyl, either R3 is haloalkyl, R4 is NH3, R11 is Cl, R13 is CF3, and X is N; either R2 is 4,5-dicyanoimidazol 2-yl, R4 is Cl, R11 is Cl, R13 is CF3, and X is = C-Cl;
within a low volume formulation designed to release the compound (I) on the skin and the hairs for a contact action with respect to parasites.
Preferably, in formula (I),
R1, is CN or methyl;
R2 is S (O) nR3;
R3 is alkyl or haloalkyl;
R4 represents a hydrogen or halogen atom; or a radical NR5R6, S (O) mR7, C (O) R7, alkyl, haloalkyl or OR8 or a radical -N = C (R9) (R10);
R5 and R6 independently represent the hydrogen atom or an alkyl, haloalkyl, C (O) alkyl, S (O) rCF3 radical;
or R5 and R5 may together form a divalent alkylene radical which may be interrupted by one or two divalent heteroatoms, such as oxygen or sulfur;
R7 represents an alkyl or haloalkyl radical;
R8 represents an alkyl or haloalkyl radical or a hydrogen atom;
R9 represents an alkyl radical or a hydrogen atom;
R10 represents a phenyl or heteroaryl group optionally substituted by one or more halogen atoms or groups such as OH, -O-akyle, -S-alkyl, cyano, or alkyl;
R11 and R12 represent, independently of one another, a hydrogen or halogen atom;
R13 represents a halogen atom or a haloalkyl, haloalkoxy, S (O) qCF3 or SF5 group;
m, n, q, r represent, independently of one another, an integer equal to 0, 1 or 2;
X represents a trivalent nitrogen atom or a C-R12 radical, the other three valences of the carbon atom being part of the aromatic ring;
provided that when R1 is methyl then R3 is haloalkyl, R4 is NH2, R12 is Cl, R13 is CF3, and X is N.
However, low concentrations of 0.05 to 10% w / v, more particularly 0.1 to 2%, are preferred. Optimally, it is between 0.25 and 1.5%, especially around 1%.
By cutaneous solution for deposit (in English for-on) means a ready-to-use solution intended to be applied topically locally on the animal, preferably on the back of the animal and at several points or in along the back line, and applied in low volume, preferably from 5 to 20 ml per 100 kg, preferably of the order of 10 ml per 100 kg, with a total volume of 10 to 150 ml per animal, of preferably limited to 50 ml.
The compound acts by simple contact, the parasite impregnating the compound on contact with the hairs and the skin.
There is thus remarkably a product which is both perfectly compatible with the constraints of use in extensive breeding in terms of ease of use in particular and having a spectrum of activity and effectiveness as well as a duration of 'efficiency adapted to this type of breeding.
By acting on the concentration of compound (I), in particular compound A, solutions are obtained which have remarkable activities, with in particular two months of effectiveness against Boophilus microplus, a result never achieved until today. Furthermore, the solution according to the invention makes it possible to completely eliminate Boophilus microplus from an infested animal in less than 2 days.
As mentioned above, the solution according to the present invention is applied topically, in low volume, on the back of the animal. One then obtains in a remarkable way, a diffusion of the compound of formula (I) which results in a distribution of this one on all the body of the animal. It was also found that the animals remained protected in the event of passage through water or exposure to rain.
The dose of compound of formula (I) is preferably between 0.1 and 2 mg / kg (animal weight), preferably between 0.25 and 1.5 mg / kg and in particular of the order of 1 mg / kg.
The compounds of formula (I) in which R1 is CN will be particularly retained. We will also retain the compounds in which R2 is S (O) nR3, preferably with n = 1, R3 preferably being CF3 or alkyl, for example methyl or ethyl, or alternatively n = 0, R3 preferably being CF3, as well as those in which X = C-R12, R12 being a halogen atom. Preference is also given to the compounds in which R11 is a halogen atom as well as those in which R13 is haloalkyl, preferably CF3. In the context of the present invention, it is advantageous to retain the compounds combining two or more of these characteristics.
A preferred class of compounds of formula (I) consists of the compounds such as R1 is CN, R3 is haloalkyl, preferably CF3, or ethyl, R4 is NH2, R11 and R12 are independently an atom halogen and / or R13, is haloalkyl.
The alkyl radicals of the definition of the compounds of formulas (I) generally contain from 1 to 6 carbon atoms. The ring formed by the divalent alkylene radical representing R5 and R6 as well as the nitrogen atom to which R5 and R6 are attached, is generally a 5, 6 or 7-membered ring.
A compound of formula (I) very particularly preferred in the invention is 1- [2, 6-Cl2 4-CF3phenyl] 3-CN 4- [SO-CF3] 5-NH2 pyrazole, hereinafter called compound A. This compound A will be used in particular at a rate of 0.1 to 2% by weight, more particularly of the order of 1%, relative to the total solution.
We can also cite the two compounds which differ from the previous one by the following characteristics:
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> <SEP> 1-n = 0, <SEP> R3 = CF3
<tb> <SEP> 2-n = 1, <SEP> R3 = ethyl.
<Tb> </ TABLE>
The preparation of compounds of formula (I) can be made according to one or the other of the methods described in patent applications WO-A-87/3781, 93/6089, 94/21606 or European EP-A-0 295,117, or any other process falling within the competence of a person skilled in the art of chemical synthesis. For the chemical production of the products of the invention, those skilled in the art are considered to have at their disposal, among other things, all the content of the "Chemical Abstracts" and of the documents cited therein.
It does not depart from the scope of the present invention, the incorporation into the solution according to the present invention of other insecticides.
The solutions according to the invention advantageously oily generally comprise a diluent or vehicle and also a solvent (organic solvent) of the compound of formula (I) if the latter is not soluble in the diluent.
As organic solvent which can be used in the invention, there may be mentioned in particular: acetyltributyl citrate, fatty acid esters such as dimethylester, diisobutyl adipate, acetone, acetonitrile, benzyl alcohol, butyldiglycol, dimethylacetamide, dimethylformamide, n-butyl ether of dipropylene glycol, ethanol, isopropanol, methanol, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, monomethylacetamide, monomethyl ether of dipropylene glycol, liquid polyoxyethylene glycols, propylene glycol, 2-pyrrolidone, in particular N-methyl pyrrolidone, diethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol, diethylphthalate, or a mixture of at least two of them.
As vehicle or diluent, there may be mentioned in particular:
vegetable oils such as soybean, peanut, castor, corn, cotton, olive, grapeseed, sunflower, etc .; mineral oils such as petrolatum, paraffin, silicone, etc .; aliphatic or cyclic hydrocarbons, or for example medium chain triglycerides (C8 to C12 in particular).
An emoilient and / or spreading and / or film-forming agent, preferably chosen from:
- polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, copolymers of vinyl acetate and of vinylpyrrolidone, polyethylene glycols, benzyl alcohol, mannitol, glycerol, sorbitol, polyoxyethylene sorbitan esters; lecithin, sodium carboxymethylcellulose, silicone oils, polydiorganosiloxane oils, in particular polydimethylsiloxane oils (PDMS), for example with silanol functionalities or a 45V2 oil,
- anionic surfactants such as alkaline stearates, especially sodium, potassium or ammonium; calcium stearate, triethanolamine stearate sodium abietate; alkyl sulfates, especially sodium lauryl sulfate and sodium cetyl sulfate;
sodium dodecylbenzenesulfonate, sodium dioctylsulfosuccinate; fatty acids, especially those derived from coconut oil,
- cationic surfactants such as water-soluble quaternary ammonium salts of formula N <+> R min R min min R min min min R min min min min, Y <-> in which the radicals R are hydrocarbon radicals, optionally hydroxylated , and Y <-> is an anion of a strong acid such as the halide, sulfate and sulfonate anions; cetyltrimethylammonium bromide is one of the cationic surfactants that can be used,
- the amine salts of formula N <+> R min R min min R min min min in which the radicals R are hydrocarbon radicals, optionally hydroxylated;
octadecylamine hydrochloride is one of the cationic surfactants that can be used,
- non-ionic surfactants such as sorbitan esters, optionally polyoxyethylenated, in particular Polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers; polyoxypropylated fatty alcohols such as polyoxypropylene-15-stearyl ether; polyethylene glycol stearate, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide,
- amphoteric surfactants such as substituted lauryl compounds of betaine;
or a mixture of at least two of them.
The solvent will be used in proportion to the concentration of compound I and its solubility in this solvent.
For example, Compound A has a solubility of 4.3% w / V in acetyl tributyl citrate. We will try to have the lowest possible volume.
The vehicle is the complement to 100%.
The emollient is preferably used at a rate of 0.1 to 10%, in particular from 0.25 to 5% by volume.
Below is also described a process for eliminating parasites from cattle and sheep, in particular from Boophilus microplus, using a skin solution for direct deposition according to the present invention, so as to obtain long-term efficacy. and broad spectrum, the solution being applied to the back of the animal, preferably by following the back line or at several points.
According to a first embodiment, the method consists in applying the solution to the animals in the pasture and / or before their entry into the pasture, the application being preferably renewed every month, preferably every two months.
According to a second embodiment, the method consists in applying the solution to the animals before they enter the "Feed Lot", this application possibly being the last before the animals are slaughtered.
Of course, the method can also consist in combining these two embodiments, namely the first follow-up of the second.
In all cases, the efficiency advantageously makes it possible to stop any application from 1 to 3 months before slaughter, in particular between 1.5 and 2.5 months, more particularly approximately 2 months before slaughter.
The solutions according to the invention can be applied using any means known per se, preferably using an applicator gun or a dosing bottle.
The purpose of the method is non-therapeutic and in particular to clean the skin and the hair of the animals by eliminating the parasites which are present there as well as their residues and excrements. As a result, the animals are no longer stressed by the parasites and their bites, which has positive consequences for example on their growth and on the use of their food ration.
Described is also a therapeutic method using the external device according to the invention, intended for the treatment and prevention of parasitoses having pathogenic consequences.
The present invention also relates to the use of compounds I, in particular compound A, for the manufacture of a skin solution for direct deposition comprising the compound (I) in a small volume and designed to release the compound (I) on the skin and hair for contact action against parasites of cattle and sheep, in particular ticks of cattle, such as Boophilus microplus, and Bowfly and sheep lice.
The use according to the invention aims at the production of skin solutions as described above.
The present invention will now be described in more detail with the aid of embodiments taken without limitation and demonstrating the activity of the solutions according to the present invention, with reference to the appended drawings in which:
fig. 1 is a graph showing the effectiveness, against Boophilus microplus, of skin solutions according to the invention, loaded at 0.25%, 0.5% and 1%, relative to a control, this graph comprising, on the abscissa, the time in day after application of the skin solutions and, on the y-axis on the left the number of ticks counted on the animals to which the skin solutions according to the invention are applied and, on the y-axis on the right, the number of ticks counted in the controls;
fig. 2 is a graph showing the tick population in the animals having received the placebo according to example 2 with, on the abscissa, the time in day and, on the ordinate, the number of ticks; and
fig. 3 compares the effectiveness of a skin solution according to the invention to 1% of compound A (solid circles) with a skin solution to 1% of flumethrin (empty circles), with, on the abscissa, the time in days and, in the number of ticks.
Example 1: Preparation of the solutions according to the invention.
<tb> <TABLE> Columns = 3
<Tb>
<tb> Head Col 1: Ingredient
<tb> Head Col 2: Function
<tb> Head Col 3:
Amount
<tb> <SEP> Compound A <SEP> active substance <SEP> x g
<Tb> <September> polyoxypropylene
15 stearyl ether <SEP> emollient <SEP> 5 g
<tb> <SEP> acetyl tributyl citrate <SEP> solvent <SEP> 30 g
<tb> <CEL AL = L> soybean oil <SEP> thinner <SEP> QSP 100 ml
<Tb> </ TABLE>
x = 0.25 g for 0.25% solution
x = 0.5 g for 0.5% solution
x = 1 g for 1% solution
Compound A is dissolved in the solvent before being mixed with the other ingredients.
Example 2:
Study of the efficacy of skin solutions according to the invention loaded respectively with 0.25, 0.50 and 1% of compound A to combat Boophilus microplus.
The study was carried out on 16 young neutered males of Hereford breed (weight ranging between 114 and 172 kg).
Three skin solutions were prepared according to Example 1:
1.1% of compound A
2. 0.5% of compound A
3. 0.25% of compound A
A placebo was produced, differing from the skin solutions according to the invention by the absence of compound A.
In the studies, 1 ml of skin solution or placebo was used per 10 kg of animal weight.
The dose volume was applied to the back line of the animal, from the head to the base of the tail.
Between days -24 and -1, the animals were artificially infested on 11 occasions with 2500 larvae of Boophilus microplus. The objective of a 24-day infestation is to ensure that all of the stages of Boophilus microplus are present on the animal (eggs, larvae, adults).
On day 0, the animals receive one of the skin solutions or the placebo.
Before applying the skin solutions or the placebo, there are the ticks present on the different animals of the different groups.
The following table indicates the values recorded, the weight of the animals and the dose of skin solution or placebo which will be applied to each of these animals.
<tb> <TABLE> Columns = 5
<Tb>
<tb> Head Col 1: Group
<tb> Head Col 2: Animal no
<tb> Head Col 3: Number of ticks
<tb> Head Col 4: Weight (in kg)
<tb> Head Col 5:
Dose (ml)
<Tb> <September> 1.00% <September> 94 <September> 588 <September> 134 <September> 13.4
<tb> <SEP> 43 <CEL AL = L> 470 <CEL AL = L> 140 <SEP> 14.0
<Tb> <September> 47 <September> 300 <September> 154 <September> 15.4
<tb> <SEP> 39 <SEP> 254 <CEL AL = L> 160 <SEP> 16.0
<Tb> <September> 0.50% <September> 34 <September> 706 <September> 145 <September> 14.5
<tb> <SEP> 99 <CEL AL = L> 452 <SEP> 143 <SEP> 14.3
<Tb> <September> 48 <September> 375 <September> 114 <September> 11.4
<tb> <SEP> 45 <CEL AL = L> 201 <SEP> 153 <SEP> 15.3
<Tb> <September> 0.25% <September> 40 <September> 510 <September> 148 <September> 14.8
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 92 <SEP> 453 <SEP> 144 <SEP> 14.4
<tb> <SEP> 41 <SEP> 432 <SEP> 155 <SEP> 15.5
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 36 <SEP> 236 <SEP> 171 <SEP> 17.1
<Tb> <September> Placebo <September> 96 <September> 627 <September> 150 <September> 15.0
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 44 <SEP> 482 <SEP> 144 <SEP> 14.4
<Tb> <September> 93 <September> 315 <September> 140 <September> 14.0
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 97 <SEP> 292 <SEP> 172 <SEP> 17.2
<Tb> </ TABLE>
For counting, we take into account the female ticks engorged with blood which come off. The results are shown in fig. 1.
A dose-dependent effect is obtained with an efficiency of 100% for the skin solution according to the invention with 1% of compound A. The less concentrated solutions nevertheless give remarkable results.
There is also a great rapidity of action of the solutions according to the invention, of which that at 1% makes it possible to completely eliminate Boophilus microplus in less than 2 days.
Example 3:
Comparison of efficacy between a skin solution according to the invention loaded with 1% of compound A and a skin solution loaded with 1% of flumethrin.
Animals of the same breed as those of Example 1 were used.
On day 0, the groups are treated with:
- skin solution containing 1% of compound A
- 1% flumethrin skin solution (ethylhexyl alcohol and mineral oil excipient)
- placebo (excipient identical to the solution according to the invention).
Table 2 below indicates, for each group the weight of the animals, the dose of skin solution received and the dose of active substance applied.
<tb> <TABLE> Columns = 5
<Tb>
<tb> Head Col 1: Group
<tb> Head Col 2: Animal no
<tb> Head Col 3: Weight
<tb> Head Col 4: Dose (ml)
<tb> Head Col 5:
Dose (mg / kg)
<tb> <SEP> 1% compound A <SEP> 719 <SEP> 141 <SEP> 14.1 <SEP> 1
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 709 <CEL AL = L> 125 <SEP> 12.5 <SEP> 1
<Tb> <September> 713 <September> 150 <September> 15.0 <September> 1
<tb> <SEP> 710 <CEL AL = L> 136 <SEP> 13.6 <SEP> 1
<Tb> <September> 703 <September> 138 <September> 13.8 <September> 1
<tb> <SEP> 1% flumethrin <CEL AL = L> 706 <SEP> 145 <SEP> 14.5 <SEP> 1
<Tb> <September> 711 <September> 136 <September> 13.6 <September> 1
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 715 <SEP> 132 <SEP> 13.2 <SEP> 1
<Tb> <September> 702 <September> 142 <September> 14.2 <September> 1
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 701 <SEP> 127 <SEP> 12.7 <SEP> 1
<Tb> <September> Placebo <September> 717 <September> 133 <September> 13.3 <September> 0
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 707 <SEP> 133 <SEP> 13.3 <SEP> 0
<Tb> <September> 704 <September> 134 <September> 13.4 <September> 0
<tb> <CEL CB = 2 AL = L> 718 <SEP> 132 <SEP> 13.2 <SEP> 0
<Tb> <September> 708 <September> 143 <September> 14.3 <September> 0
<Tb> </ TABLE>
From day 2 to day 32, the animals receive three times a week 5000 larvae of Boophilus microplus. From days 18 to 64, the blood-soaked female ticks that come off are harvested and counted.
The results are shown in Figs. 2 and 3, which demonstrate the total effectiveness of the skin solution according to the invention.
Example 4:
Efficiency study over time.
In this example, we worked with skin solutions according to the invention containing 0.25, 0.5 or 1% of compound A.
The composition of these solutions is the same as for the previous examples.
The cattle were previously infested so as to present all the stages of Boophilus microplus (infestation with 5000 larvae, 22 days, 15 days and 8 days before application of the skin solution).
After application of the skin solutions, the cattle are still infested with the larvae from week to week, for 13 weeks, in order to determine the effectiveness of the three concentrations.
The results are reported in the following table 3:
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> <SEP> Weeks of infestation
after treatmentI <SEP> Efficiency index for each concentration
<tb> <SEP> 0.25% <SEP> 0.5% <CEL AL = L> 1.0
<Tb> <September> 1 <September> 97.6 <September> 100 <September> 100
<Tb> <September> 2 <September> 98.8 <September> 100 <September> 100
<tb> <CEL AL = L> 3 <SEP> 99.7 <SEP> 100 <SEP> 100
<Tb> <September> 4 <September> 99.3 <September> 100 <September> 100
<tb> <SEP> 5 <CEL AL = L> 96.7 <SEP> 92.9 <SEP> 100
<Tb> <September> 6 <September> 98.6 <September> 93.2 <September> 100
<tb> <SEP> 7 <SEP> 92.4 <CEL AL = L> 88.6 <SEP> 99.7
<Tb> <September> 8 <September> 85.8 <September> 83.4 <September> 100
<tb> <SEP> 9 <SEP> 28.0 <SEP> 37.9 <CEL AL = L> 79.8
<Tb> <September> 10 <September> 23.0 <September> 41.4 <September> 65.3
<tb> <SEP> 11 <SEP> 18.9 <SEP> 55.2 <CEL AL = L> 61.5
<Tb> <September> 12 <September> 1.7 <September> 37.3 <September> 32.2
<Tb> <September> 13 <September> 8.4 <September> 48.5 <September> 46.4
<Tb> </ TABLE>
We therefore see that remarkable efficiency has been achieved, which can reach or exceed two months.