CH680568A5 - - Google Patents
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
CH 680 568 A5 CH 680 568 A5
Beschreibung description
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, insbesondere leichtem oder massigem Bluthochdruck, enthaltend den «Angiotensin Converting Enzy-me»-lnhibitor Benazepril in Kombination mit Thiaziddiuretika. The invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure, in particular mild or moderate high blood pressure, containing the "angiotensin converting enzyme" inhibitor benazepril in combination with thiazide diuretics.
Benazepril-hydrochlorid ist ein neuer, oral aktiver, Sulfhydrilgruppen-freier «Angiotensin Converting Enzyme» (ACE)-Inhibitor der Formel Benazepril hydrochloride is a new, orally active, sulfhydril group-free "Angiotensin Converting Enzyme" (ACE) inhibitor of the formula
Die Verbindung ist in der US-Patentschrift 4 410 520 beschrieben. Thiaziddiuretika, der zweite Bestandteil der erfindungsgemässen Zusammensetzungen, werden schon lange in der Therapie von Bluthochdruck eingesetzt. Alle Wirksubstanzen der vorliegenden Erfindung sind im Stand der Technik beschrieben; ihre Synthese, Verabreichungsart usw. sind wohlbekannt. Zusätzlich wurde kürzlich Literatur über gleichzeitige Verabreichung von «Angiotensin Converting Enzyme»-lnhibitoren und Thiaziddiuretika publiziert; siehe zum Beispiel US-Patent 4 472 380, insbesondere Spalte 9 und 10 und Beispiel 127; US-Patent 4 217 347, insbesondere Spalte 2-3 und die Beispiele; American J. Hypert. 1(1), 38-41 (1988); Europäische Patentanmeldung 215 357; J. Hypertension 1 (Suppl. 2), 384-386 (1983); und Amer. J. Hypert. 1 (3, Teil 2), 13A-14A, Abstract 1226 (1988). Diese Publikationen beschreiben hingegen andere ACE-hemmende Wirkstoffe als Benazepril und/oder Diuretika in Mengen, die wesentlich über denen liegen, die in dieser Erfindung verwendet werden. Wahrscheinlich die bedeutendste Publikation ist die Südafrikanische Patentanmeldung 833 903 (Merck), die die Priorität der US-Anmeldung 383 435 beansprucht. The compound is described in U.S. Patent 4,410,520. Thiazide diuretics, the second component of the compositions according to the invention, have long been used in the therapy of hypertension. All active substances of the present invention are described in the prior art; their synthesis, mode of administration, etc. are well known. In addition, literature has recently been published on simultaneous administration of “angiotensin converting enzyme” inhibitors and thiazide diuretics; see, for example, U.S. Patent 4,472,380, particularly Columns 9 and 10 and Example 127; U.S. Patent 4,217,347, particularly Column 2-3 and the Examples; American J. Hypert. 1 (1), 38-41 (1988); European patent application 215 357; J. Hypertension 1 (Suppl. 2), 384-386 (1983); and Amer. J. Hypert. 1 (3, part 2), 13A-14A, abstract 1226 (1988). By contrast, these publications describe ACE-inhibiting active substances other than benazepril and / or diuretics in amounts which are substantially higher than those used in this invention. Probably the most significant publication is South African patent application 833 903 (Merck), which claims priority from US application 383,435.
Diese Publikation beschreibt ACE-Inhibitoren vom Typ des Benazeprils in Mengen von 2,5 bis 100 mg/Tag in Kombination mit Diuretika im allgemeinen Bereich von 0,5 bis 100 mg/Tag. Hydrochlorothia-zid ist nur in Mengen von mindestens 10 mg/Tag genannt. This publication describes ACE inhibitors of the benazepril type in amounts of 2.5 to 100 mg / day in combination with diuretics in the general range of 0.5 to 100 mg / day. Hydrochlorothiazide is only mentioned in amounts of at least 10 mg / day.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bluthochdruck, insbesondere leichtem bis mässigem Bluthochdruck, mit einer minimalen Menge von Wirksubstanz. Mit der erfindungsmässigen Zusammensetzung wird eine Blutdrucksenkung erreicht, die mit den einzelnen Wirksubstanzen in gleicher Dosierung nicht erreichbar ist. The present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure, in particular mild to moderate high blood pressure, with a minimal amount of active substance. With the composition according to the invention, a reduction in blood pressure is achieved which cannot be achieved with the individual active substances in the same dosage.
Die Erfindung betrifft eine niedrig dosierte Zusammensetzung im festgelegten Verhältnis von 4 bis 6 mg Benazepril oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz von Benazepril zu 80 bis 120% einer Menge eines Thiaziddiuretikums, die 1/8 der üblichen, klinisch empfohlenen Anfangsdosis mit antihypertensiver Wirkung als einmal täglicher Dosis entspricht. Die erfindungsmässige Zusammensetzung ist eine tägliche Einheitsdosis zur Anwendung an erwachsenen Menschen mit Bluthochdruck, insbesondere niedrigem bis mässigem Bluthochdruck. Sie enthält pro Dosiseinheit ungefähr 4 bis ungefähr 6 mg, vorzugsweise ungefähr 5 mg, Benazepril-hydrochlorid oder irgendein anderes pharmazeutisch verwendbares Salz von Benazepril und 80 bis 120%, vorzugsweise ungefähr 100%, der Menge eines Thiaziddiuretikums, die 1/8 der üblichen antihypertensiven klinischen Anfangsdosis für Erwachsene entspricht, wenn solch ein Diuretikum allein angewendet wird. The invention relates to a low-dose composition in a fixed ratio of 4 to 6 mg benazepril or a pharmaceutically acceptable salt of benazepril to 80 to 120% of an amount of a thiazide diuretic, which is 1/8 of the usual, clinically recommended starting dose with antihypertensive effect as a once-daily dose corresponds. The composition according to the invention is a daily unit dose for use in adult people with high blood pressure, in particular low to moderate high blood pressure. It contains from about 4 to about 6 mg, preferably about 5 mg, of benazepril hydrochloride or any other pharmaceutically acceptable salt of benazepril and 80 to 120%, preferably about 100%, of the amount of a thiazide diuretic, which is 1/8 of the usual antihypertensive, per unit dose clinical starting dose for adults when such a diuretic is used alone.
Pharmazeutisch verwendbare Salze von Benazepril sind Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon-, Sulfon- oder Sulfosäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Gly-kolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure oder 2-Hydroxyethansulfonsäure. Bevorzugt ist das Hydrochlorid, d.h. das Säureadditionssalz mit Salzsäure. Pharmaceutical salts of benazepril are acid addition salts with pharmacologically acceptable acids, e.g. with inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or with organic carboxylic, sulfonic or sulfonic acids, e.g. Acetic acid, propionic acid, glycolic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or 2-hydroxyethanesulfonic acid. Preferred is the hydrochloride, i.e. the acid addition salt with hydrochloric acid.
Vorzugsweise ist das Diuretikum eine der folgenden Verbindungen: The diuretic is preferably one of the following compounds:
\ \
cooch2ch3 cooch2ch3
cooh cooh
2 2nd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 680 568 A5 CH 680 568 A5
Bendroflumethiazid Bendroflumethiazide
(5 mg) (5 mg)
0,5-0,75 mg 0.5-0.75 mg
Chlorthalidon Chlororthalidone
(25 mg) (25 mg)
2,5-3,75 mg 2.5-3.75 mg
Chlorothiazid Chlorothiazide
(500 mg) (500 mg)
50-75 mg 50-75 mg
Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazide
(50 mg) (50 mg)
5-7,5 mg 5-7.5 mg
Hydroflumeihiazid Hydroflumeihiazide
(50 mg) (50 mg)
5-7,5 mg 5-7.5 mg
Methyclothiazid Methyclothiazide
(2,5 mg) (2.5 mg)
0,25-0,38 mg 0.25-0.38 mg
Polythiazid Polythiazide
(2 mg) (2 mg)
0,2-0,3 mg 0.2-0.3 mg
Trichlormethiazid Trichloromethiazide
(2 mg) (2 mg)
0,2-0,3 mg 0.2-0.3 mg
Benzthiazid Benzthiazide
(50 mg) (50 mg)
0,5-0,75 mg 0.5-0.75 mg
Cyclothiazid Cyclothiazide
(2 mg) (2 mg)
0,2-0,3 mg 0.2-0.3 mg
Die übliche minimale, klinisch blutdrucksenkende Anfangsdosis für Erwachsene ist in Klammern angegeben, gefolgt vom Dosisbereich in Zusammensetzungen gemäss der vorliegenden Erfindung. Die heute verwendeten klinischen Anfangsdosen mögen im Einzelfall von den in obiger Liste in Klammern angegebenen Werten abweichen. Beispielsweise wird Hydrochlorothiazid häufig mit einer Anfangsdosis von 25 mg verabreicht. The usual minimum, clinically hypotensive, starting dose for adults is given in parentheses, followed by the dose range in compositions according to the present invention. The clinical starting doses used today may differ in individual cases from the values given in brackets in the above list. For example, hydrochlorothiazide is often administered at an initial dose of 25 mg.
Besonders bevorzugt ist ein Thiaziddiuretikum ausgewählt aus Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Methyclothiazid und Chlorthalidon. Ganz besonders bevorzugt als Thiaziddiuretikum sind Chlorothiazid und Hydrochlorothiazid, insbesondere Hydrochlorothiazid. A thiazide diuretic selected from chlorothiazide, hydrochlorothiazide, methyclothiazide and chlorothalidone is particularly preferred. Chlorothiazide and hydrochlorothiazide, in particular hydrochlorothiazide, are very particularly preferred as the thiazide diuretic.
Eine bevorzugte Zusammensetzung enthält Benazepril-hydrochlorid und Hydrochlorothiazin im Gewichtsverhältnis von ungefähr 0,8 zu 1, beispielsweise ungefähr 5 mg Benazepril-hydrochlorid und ungefähr 6,25 mg Hydrochlorothiazid. A preferred composition contains benazepril hydrochloride and hydrochlorothiazine in a weight ratio of about 0.8 to 1, for example about 5 mg benazepril hydrochloride and about 6.25 mg hydrochlorothiazide.
In einer klinischen Doppelblind-Studie an 334 Männern und Frauen mit einem diastolischen Blutdruck von 95-114 mmHg (sitzend) wurde während sechs Wochen die Wirkung der bevorzugten erfindungsge-mässen Kombination von 5 mg Benazepril-hydrochlorid mit 6,25 mg Hydrochlorothiazid, einmal täglich verabreicht, mit der Wirkung anderer Zusammensetzungen und der einzelnen Wirkstoffe allein verglichen. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst: In a double-blind clinical study in 334 men and women with a diastolic blood pressure of 95-114 mmHg (sedentary), the effect of the preferred combination according to the invention of 5 mg benazepril hydrochloride with 6.25 mg hydrochlorothiazide, once daily, was demonstrated for six weeks administered, compared with the effect of other compositions and the individual active ingredients alone. The results are summarized in the following table:
5 mg Benazeprila) + 6,25 mg Hydrochlorothiazid 5 mg benazeprila) + 6.25 mg hydrochlorothiazide
-9,9 mmHgb* -9.9 mmHgb *
10 mg Benazepril +12,5 mg Hydrochlorothiazid 10 mg benazepril + 12.5 mg hydrochlorothiazide
-9,6 mmHg -9.6 mmHg
20 mg Benazepril + 25 mg Hydrochlorothiazid 20 mg benazepril + 25 mg hydrochlorothiazide
-13,9 mmHg -13.9 mmHg
20 mg Benazepril 20 mg benazepril
-9,8 mmHg -9.8 mmHg
25 mg Hydrochlorothiazid 25 mg hydrochlorothiazide
-6,9 mmHg -6.9 mmHg
20 mg Benazepril + 6,25 mg Hydrochlorothiazid 20 mg benazepril + 6.25 mg hydrochlorothiazide
-10,3 mmHg -10.3 mmHg
5 mg Benazepril + 25 mg Hydrochlorothiazid 5 mg benazepril + 25 mg hydrochlorothiazide
—10,7 mmHg - 10.7 mmHg
Placebo placebo
-3,9 mmHg a) als Hydrochlorid b) Reduktion des diastolischen Blutdrucks, im Sitzen gemessen -3.9 mmHg a) as hydrochloride b) reduction of diastolic blood pressure, measured while sitting
Die klinischen Resultate zeigen, dass die erfindungsgemässe niedrigdosierte Zusammensetzung überraschende Wirkung zeigt. The clinical results show that the low-dose composition according to the invention has a surprising effect.
Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann in irgendeiner Dosisform, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver usw., nach Standardmethoden hergestellt werden. Irgendein übliches pharmazeutisches Trägermaterial oder Hilfsstoff kann enthalten sein. Die Zusammensetzung kann auf irgendeine Art verabreicht werden, bei der Benazepril und das Thiaziddiuretikum gleichzeitig gegeben werden, vorzugsweise aber oral. Die bevorzugte Dosisform ist eine feste orale Dosisform, beispielsweise Tabletten oder Kapseln. Es ist möglich, auch andere blutdrucksenkende Wirksubstanzen zuzusetzen, aber vorzugsweise enthält die Zusammensetzung nur Benazepril und nur ein Thiaziddiuretikum. The pharmaceutical composition according to the invention can be produced in any dosage form, for example tablets, capsules, powder, etc., by standard methods. Any common pharmaceutical carrier or excipient may be included. The composition can be administered in any manner in which benazepril and the thiazide diuretic are given simultaneously, but preferably orally. The preferred dosage form is a solid oral dosage form, for example tablets or capsules. It is possible to add other antihypertensive agents, but preferably the composition contains only benazepril and only one thiazide diuretic.
Das nachfolgende Beispiel illustriert die vorliegende Erfindung, schränkt sie hingegen in keiner Weise ein. The following example illustrates the present invention, but in no way limits it.
3 3rd
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
CH 680 568 A5 CH 680 568 A5
Beispiel: Example:
Filmtabletten enthaltend 6,25 mg 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dio-xid und 5,00 mg 1-Carboxymethyl-3S-(1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid werden folgendermassen hergestellt: Film-coated tablets containing 6.25 mg 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dio-oxide and 5.00 mg 1-carboxymethyl-3S- (1S -ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1] benzazepin-2-one hydrochloride are produced as follows:
Bestandteile (für 2000 Tabletten) Ingredients (for 2000 tablets)
Tabiettenkern Table core
6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid (mikronisiert) 12,50 g 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide (micronized) 12.50 g
1 -Carboxymethyl-3S-(1 S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino)-2,3,4,5-tetrahydro- 10,00 g 1 H-[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid 1-Carboxymethyl-3S- (1 S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyIamino) -2,3,4,5-tetrahydro- 10.00 g of 1 H- [1] benzazepin-2-one hydrochloride
Hydroxypropylmethylcellulose 6,00 g hydriertes Rizinusöl 12,00 g Hydroxypropylmethylcellulose 6.00 g hydrogenated castor oil 12.00 g
Lactose (gemahlen) 423,50 g Lactose (ground) 423.50 g
Polyvinyl-polypyrrolidon 20,00 g Polyvinyl polypyrrolidone 20.00 g
Filmüberzug Film cover
Hydroxypropylmethylcellulose 7,34 g Hydroxypropylmethyl cellulose 7.34 g
Polyethylengiykol 8000 (Rocken) 1,34 g Polyethylene glycol 8000 (rock) 1.34 g
Talk 5,32 g Talc 5.32 g
Titandioxid 2,00 g Titanium dioxide 2.00 g
Das 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazin-7-sulfonamid-1,1-dioxid, das 1-Carboxymethyi-3S-(1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1H[1]benzazepin-2-on-hydrochlorid und das Kernmaterial Hydroxypropylmethylcellulose werden mit einem Teil der Lactose gemischt. Die verbleibende Lactose wird zugegeben und die Mischung mit Wasser granuliert, getrocknet und gemahlen. Die verbleibenden Kernbestandteile werden dazugemischt und die homogene Mischung in Tabletten ge-presst, welche mit einer wässrigen Suspension der obengenannten Filmbestandteile überzogen werden. The 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzthiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide, the 1-carboxymethyi-3S- (1S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -2, 3,4,5-tetrahydro-1H [1] benzazepin-2-one hydrochloride and the core material hydroxypropylmethyl cellulose are mixed with part of the lactose. The remaining lactose is added and the mixture is granulated with water, dried and ground. The remaining core components are mixed in and the homogeneous mixture is pressed into tablets, which are coated with an aqueous suspension of the above-mentioned film components.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG TRANSFER- NOVARTIS AG |
|
| PL | Patent ceased |