DE3138932A1 - USE OF 2,3-DIAMINO-PROPANOL-1-AETHER COMPOUNDS TO PREVENT ATHEROTHROMBOSCLEROTIC SHOCKS - Google Patents
USE OF 2,3-DIAMINO-PROPANOL-1-AETHER COMPOUNDS TO PREVENT ATHEROTHROMBOSCLEROTIC SHOCKSInfo
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Description
1A-55 233
Akzo N.V.1A-55 233
Akzo NV
Verwendung von 2,3-Diamino-propanol-i-äther-Verbindungen zur Verhinderung eines atherothrombosclerotischen SchocksUse of 2,3-diamino-propanol-i-ether compounds to prevent atherothrombosclerotic shock
Die Erfindung betrifft eine neue therapeutische Anwendung bestimmter 2,3-Diamino-propanOl-i-äther, durch die eine drastische Verringerung der Mortalität bei Patienten auftritt, bei denen ein hohes Risiko eines letalen atherothrombosclerotischen Schocks besteht.The invention relates to a new therapeutic application of certain 2,3-diamino-propanOl-i-ether, by which a drastic reduction in mortality occurs in patients who are at high risk fatal atherothrombosclerotic shock.
Es ist bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel:
R-O-CH2-CH-CH2-N-Ar1 .-It is known that compounds of the general formula:
RO-CH 2 -CH-CH 2 -N-Ar 1 .-
A CH2-ArA CH 2 -Ar
oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, wobei R eine gerad- oder verzweigt kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und Ar und Ar1 jeweils einen aromatischen, vorzugsweise einen Phenylringfbedeuten und A eine tertiäre Aminogruppe ist, ausgewählt aus Alkyl-(1-6 C) aminogruppen und stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen Ringen9 eine deutliche cardiovascular Aktivität besitzen, in^dem sie die Herzschlaggeschwindigkeit,besonders im Falle von ausgeprägter Tachycardie;verringern, ohne daß sie die ^-Rezeptoren beeinflussen und ohne daß sie die Kontraktionskraft des Herzens wesentlich angreifen. Aufgrund dieser geringeren Herzgeschwindigkeit wird deror their pharmacologically acceptable acid addition salts, where R denotes a straight or branched chain alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, and Ar and Ar 1 each denote an aromatic, preferably a phenyl ring f and A is a tertiary amino group selected from alkyl (1- 6 C) amino groups and nitrogen-containing 5- or 6-membered rings 9 have a clear cardiovascular activity in that they control the heart rate, especially in the case of pronounced tachycardia ; decrease without influencing the ^ -receptors and without significantly attacking the force of contraction of the heart. Because of this lower heart rate, the
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Sauerstoffverbrauch verringert und. damit die relative SauerstoffVersorgung des Herzmuskels (Myokards) verbessert. Die Verbindung der Formel I wurden daher angewandt als Arzneimittel, besonders zur Behandlung von mangelnder SauerstoffVersorgung des Herzmuskels (Myocard-Anoxämie)und Angina pectoris .Oxygen consumption decreases and. thus the relative Oxygen supply to the heart muscle (myocardium) is improved. The compounds of formula I were therefore used as a medicine, especially for the treatment of insufficient oxygen supply to the heart muscle (Myocardial anoxemia) and angina pectoris.
Es ist ferner bekannt, daß einige der Verbindungen der Formel I die refraktären Perioden des Atriums und Atrio-ventriculars erhöhen, eine Eigenschaft, die eine potentielle anti-arrhythmische Aktivität anzeigt ( J. Pharmacol. 8, 503, 1977).It is also known that some of the compounds of formula I affect the refractory periods of the atrium and atrio-ventricular increase, a property that has potential anti-arrhythmic activity (J. Pharmacol. 8, 503, 1977).
Überraschenderweise hat es sich nun gezeigt, daß Verbindungen der Formel I und besonders die Verbindung I, bei der R eine 2-Methylpropyl- (Isobutyl··) Gruppe, Ar und Ar1 jeweils eine Phenylgruppe und A eine Pyrrolidin- * gruppe bedeuten, die Überlebenschancen von Patienten erhöhen, bei denen ein Risiko eines plötzlichen Todes \ ("mors subita") bestäat, aufgrund eines letalen atherothrombosclerotisehen Schocks.Surprisingly, it has now been found that compounds of the formula I and especially the compound I in which R is a 2-methylpropyl (isobutyl · ·) group, Ar and Ar 1 are each a phenyl group and A is a pyrrolidine * group, the increase survival of patients at risk of sudden death \ ( "mors subita") bestäat, due to a lethal atherothrombosclerotisehen shocks.
Diese Feststellung ist außerordentlich überraschend, da andere bekannte und sehr gut wirksame anti-Anginamittel (Mittel gegen Angina pectoris), anti-hypertensive Mittel (Mittel gegen Bluthochdruck), die Blutblättchenaggregationen hemmende Mittel und anti-arrhythmische Mittel keinen wesentlichen Einfluß auf das Überleben innerhalb einer bestimmten Zeit bei einem pharmakologischen Testmodell zeigen (dieses wird ausführlicher in Beispiel 1 beschrieben).This finding is extremely surprising, there are other well-known and very effective anti-angina drugs (anti-angina drugs), anti-hypertensive Remedies (remedies for high blood pressure), the platelet aggregations Inhibitory agents and anti-arrhythmic agents did not significantly affect survival within a given time show a pharmacological test model (this is described in more detail in Example 1).
Die Versuchsergebnisse l£gen deutlich nahe, daß dasThe test results clearly suggest that the
Eintreten von plötzlichem Tod einerseits und das s Occurrence of sudden death on the one hand and the s
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Auftreten von cardiovasculären Problemen wie Angina (Angina pectoris bzw. Herzsuffiziens), Herzrhythmusstorungen und Herzschäden, die mit Problemen des Kreislaufs im Koronarsystem verbunden sind, andererseits keinerlei direkte Beziehung zu haben scheinen.Occurrence of cardiovascular problems such as angina (angina pectoris or heart failure), cardiac arrhythmias and heart damage associated with circulatory problems in the coronary system, on the other hand seem to have no direct relationship whatsoever.
Die vorliegende Erfindung liefert damit ein Mittel zur Behandlung von Patienten, bei denen die Gefahr eines plötzlichen Todes, aufgrund eines letalen athero-thrombosclerotischen Schocks besteht. Durch die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen der Formel I wird die Überlebenschance wesentlich verbessert. Die Verbindungen der Formel IThe present invention thus provides a means of treating patients who are at risk sudden death from fatal athero-thrombosclerotic shock. By the use according to the invention of the compounds of the formula I significantly improves the chance of survival. The compounds of formula I.
R-O-CH0-CH-CH0-N-Ar'RO-CH 0 -CH-CH 0 -N-Ar '
2 Z \ 2 Z \
00
22
A CH2-ArA CH 2 -Ar
wobei R eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkyl- * gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ar und Ar' jeweils eine aromatische Gruppe und A eine tertiäre Aminogruppe aus der Gruppe der Dialkylamino-Verbindungen und stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen Ringe oder deren pharmakologisch verträgliche werden in einer täglichen Dosis von 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht oral oder rektal verabreicht und in einer Menge von 0,5 bis 25 mg/kg Körpergewicht parenteral.where R is a straight or branched chain alkyl * group with 1 to 4 carbon atoms, Ar and Ar 'each an aromatic group and A a tertiary Amino group from the group of dialkylamino compounds and nitrogen-containing 5- or 6-membered Rings or their pharmacologically acceptable are used in a daily dose of 1 to 50 mg / kg Body weight administered orally or rectally and in an amount of 0.5 to 25 mg / kg body weight parenteral.
Die Erfindung betrifft auch ein Mittel zur Verhinderung oder Verringerung der Gefahr eines sogenannten plötzlichen Todes bei Patienten mit einem hohen Risiko eines letalen athero-thrombosclerotischen Schocks. Das Mittel besteht aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I im Gemisch mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmittelnc The invention also relates to an agent for preventing or reducing the risk of so-called sudden death in patients at high risk of fatal athero-thrombosclerotic shock. The agent consists of a compound of the general formula I mixed with one or more pharmacologically acceptable carriers or diluents c
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Das Symbol R bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann unter anderem eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe bedeuten. Die Isobutylgruppe und die Isopropylgruppe sind bevorzugt.The symbol R in the compounds of general formula I can include a methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl or tert. Mean butyl group. The isobutyl group and the isopropyl group are preferred.
Die aromatischen Gruppen Ar und Ar' sind vorzugsweise Phenylgruppen, können aber auch andere aromatische Gruppen wie eine Pyridingruppe bedeuten.The aromatic groups Ar and Ar 'are preferably phenyl groups, but can also be other aromatic groups Mean groups like a pyridine group.
Die Definition für A, das ein tertiäres Amin ist, umfaßt eine Di-alkylaminogruppe, bei der die Alkylgruppe 1-6 Kohlenstoffatome besitzt und z. B. eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe ist, oder einen stickstoffhaltigen 5- oder 6-gliedrigen Ring wie einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinring.The definition for A, which is a tertiary amine, includes a di-alkylamino group in which the alkyl group Has 1-6 carbon atoms and z. B. is a methyl, ethyl or propyl group, or one nitrogen-containing 5- or 6-membered ring such as a piperidine, pyrrolidine or morpholine ring.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I, wie der Salze mit Salzsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.The invention also relates to the use of the pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula I, such as the salts with hydrochloric acid, fumaric acid, maleic acid or succinic acid.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist diejenige der Formel I, bei der R eine Isobutylgruppe, Ar und Ar' jeweils eine Phenylgruppe und A eine Pyrrolidingruppe bedeutet sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.A particularly preferred compound is that of the formula I in which R is an isobutyl group, Ar and Ar ' each denotes a phenyl group and A denotes a pyrrolidine group and their pharmacologically acceptable ones Salts.
Bei der erfindungsgemäßen Verwendung werden die Verbindungen der Formel I entweder oral (oder rektal) in Form resten Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, oder parenteral in Form von flüssigen Injektionszubereitungen oder Implantaten verabreicht. Die orale oder rektale Verabreichung der Formel I erfolgt in täglichen Dosen von 1-50 mg/kg Körpergewicht und insbesondere in einer Dosis vonWhen used according to the invention, the compounds of formula I are either orally (or rectally) in the form of remaining dosage units such as pills, tablets, capsules or suppositories, or parenterally in the form administered by liquid injection preparations or implants. Oral or rectal administration of the Formula I takes place in daily doses of 1-50 mg / kg body weight and in particular in a dose of
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2-10 mg/kg.2-10 mg / kg.
Bei der parenteralen Verabreichung wird vorzugsweise eine tägliche Dosis von 0,5 - 25 mg/kg Körpergewicht
und insbesondere eine Dosis von 1-10 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
5In the case of parenteral administration, a daily dose of 0.5-25 mg / kg body weight and in particular a dose of 1-10 mg / kg body weight is preferably administered.
5
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.
Beispiel 1
10 example 1
10
Bei durch Inzucht vermehrten japanischen Wachteln (Coturnix japonica) tritt, wenn sie eine cholesterinreiche Nahrung erhalten, plötzlicher Tod ein, hervorgerufen durch letale Arterioscleröse oder Arteriothrombosclerose. Wachteln, die normale Nahrung erhalten, überleben im allgemeinen mehrere Jahre.In inbred Japanese quail (Coturnix japonica) occurs when they have a high cholesterol Received food, sudden death caused by fatal arteriosclerosis or arteriothrombosclerosis. Quail fed normal diets generally survive for several years.
Die Mortalität in Gruppen von 50 Wachteln, die 9 Monate lang normale Nahrung erhielten, war im Mittel 4 %. Im Gegensatz dazu sterben Wachteln, die 2 % Cholesteron zu ihrer normalen Nahrung erhalten, wesentlich früher. Im Mittel starben 80 % innerhalb von 9 Monaten.The mean mortality in groups of 50 quails fed normal diet for 9 months was 4 %. In contrast, quails that received 2 % cholesterone with their normal diet will die much sooner. On average, 80 % died within 9 months.
Bei vielen Wachteln (die plötzlich gestorben waren) wurde das Gehirn untersucht, um festzustellen, ob die Ursache des Todes ein cerebral vasculäres Ereignis sein könnte. Es fanden sich jedoch keine Anzeichen für einen derartigen cerebralen Schaden.Many quail (who died suddenly) had their brains examined to see if the cause of death is a cerebral vascular event could be. However, there was no evidence of such cerebral damage.
Um den Einfluß verschiedener Arzneimittel auf die . Arterioscleröse und den plötzlichen Tod zu untersuchen,To understand the influence of different drugs on the. Investigate arteriosclerosis and sudden death,
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wurden die Wachteln in zwei Gruppen eingeteilt, nämlichthe quails were divided into two groups, viz
(a) die Testgruppe, die normale Nahrung erhielt; zu der 2 % Cholesterin und das zu untersuchende Arzneimittel zu^gesetzt waren, und(a) the test group that received normal food ; to which 2 % cholesterol and the drug to be investigated were added, and
(b) die Verglskfasgruppe, die neben der normalen Nahrung 2 % Cholesterin erhielt.(b) the Verglskfasgruppe, which received 2% cholesterol in addition to the normal diet.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse.The following results were obtained.
(mjr/kg.d)dose
(mjr / kg.d)
fälle in
der Test
gruppe
(90 Death
cases in
the test
group
(90
fälle in
-der Ver
gleichs-
gruppe
W *■)Death
cases in
-the ver
equal
group
W * ■)
achtung s
zeit
(M)Obs
attention s
Time
(M)
(Anturan (R))SuIf inpyrazone
(Anturan (R))
(Inderal (R))Propranolol
(Inderal (R))
1530th
15th
4268
42
4268
42
68th
6th
(Sigma Chemicals)Acetylsalicylic acid
(Sigma Chemicals)
*) Mittlere Todeszahl in der Vergleichsgruppe, die normale Nahrung erhielt, war 4 %. *) The mean death rate in the comparison group that received normal food was 4 %.
Keines der oben angegebenen Arzneimittel beeinflußte die Uberlebenszeit in statistisch signifikanter Weise.None of the drugs listed above influenced survival time in a statistically significant manner.
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Um die Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich von 2 mg/kg«d ß(2-Methylpropoxy)methyl-(N-phenyl-N-phenyl-methyl)-i-pyrrolidin-äthanamin.HCl.ELO, zu untersuchen^ wurden 42 Wachteln verwendet. Neun von ihnen dienten als "normale Kontrolle" (sie erhielten normale Nahrung) und 33 erhielten zusätzlich zu der normalen Nahrung 2 % Cholesterin. Diese Wachteln wurden statistisch in eine VergMchsgruppe von 15 Wachteln und eine Testgruppe von 18 Wachteln aufgeteilt. Die Testgruppe erhielt zusätzlich die oben erwähnte Verbindung. Innerhalb von 6 Monaten starb keine aus der normalen Kontrollgruppe (ohne Cholesterinzusatz). Alle 15 Wachteln der Vergleichsgruppe (Cholesterin) starben, während von den 18 Wachteln, der mit dem Wirkstoff behandelten Gruppe nur 5 starben. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant. In order to investigate the effect of a compound according to the invention, namely of 2 mg / kg of ß (2-methylpropoxy) methyl- (N-phenyl-N-phenyl-methyl) -i-pyrrolidine-ethanamine.HCl.ELO, 42 Used quail. Nine of them served as "normal controls" (they received normal diet) and 33 received 2 % cholesterol in addition to the normal diet. These quails were statistically divided into a comparison group of 15 quails and a test group of 18 quails. The test group also received the above-mentioned compound. None of the normal control group (without added cholesterol) died within 6 months. All 15 quails in the comparison group (cholesterol) died, while of the 18 quails in the group treated with the active ingredient only 5 died. This difference is statistically significant.
Ein steriles Mittel wurde hergestellt, bestehend aus:A sterile agent was prepared besteh end of:
Wirkstoff*) 4 mgActive ingredient *) 4 mg
Glucose 44 mgGlucose 44 mg
Wasser zur Injektion auf 1 ml 30Water for injection to 1 ml 30
*) ß (2-Me thy Ip rop oxy ) me thyl ( N-phenyl-N-phenylmethyl) · 1-pyrrolidin-äthanamin.HCl.*) ß (2-Methy Ip rop oxy) methyl (N-phenyl-N-phenylmethyl) 1-pyrrolidine-ethanamine.HCl.
1 bzw. 2 ml dieses Mittels wurden in Ampullen gefüllt. 1 and 2 ml of this agent were filled into ampoules.
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Beispiel 3 TablettenExample 3 Tablets
Lactose wurde mit Kartoffelstärke und dem Wirkstoff vermischt. Das Gemisch wurde mit einer wäßrigen Lösung von Povidon verknetet. Die entstandene Masse wurde durch eine Fitzmühle gegeben, getrocknet, erneut granuliert und dann mit Kartoffelstärke und mikrokristanlliner Cellulose vermischt. Schließlich wurde das Gleitmittel Magnesium-stearat zugemischt. Lactose was mixed with potato starch and the active ingredient. The mixture was washed with an aqueous Kneaded solution of povidone. The resulting mass was passed through a Fitzmühle, dried, and again granulated and then mixed with potato starch and microcrystalline cellulose. In the end the lubricant magnesium stearate was added.
Das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt, die dann mit einem weißen Überzug versehen'wurden«The granulate was compressed into tablets, which were then given a white coating
ß(2-Methylpropoxy)methyl-(N-phenyl-N-phemylmethyl)-1-pyrrolidin-äthanamin-monohydrochlorid-monohydrat (Formel I: R = Isobutyl; Ar/Ar1 = Phenyl; A = Pyrrolidin) 100 mgß (2-methylpropoxy) methyl- (N-phenyl-N-phemylmethyl) -1-pyrrolidine-ethanamine-monohydrochloride-monohydrate (formula I: R = isobutyl; Ar / Ar 1 = phenyl; A = pyrrolidine) 100 mg
Kartoffelstärke 20 mgPotato starch 20 mg
mikrokristalline Cellulose 10 mgmicrocrystalline cellulose 10 mg
Povidon 6 mgPovidone 6 mg
Magnesium-stearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
Lactose 62 mgLactose 62 mg
200 mg Überzug (pro Tablette)200 mg coating (per tablet)
Hydroxy-propyl-methyl-cellulose ca. 5 mg Polyäthylen-glykol 6000 ca0 1 mgHydroxy-propyl-methyl-cellulose approx. 5 mg polyethylene glycol 6000 approx 0 1 mg
Titandioxid ca. 1 mgTitanium dioxide approx. 1 mg
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Legal Events
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