DE4217396A1 - Metrifonate-containing drug - Google Patents

Metrifonate-containing drug

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Abstract

The invention concerns a metriphonate-containing drug which contains the (-)-enantiomer of metriphonate as the sole active substance. (-)-Metriphonate is a significantly better cholinesterase inhibitor than the racemic mixture. This allows the amount of the active substance to be decreased and for instance the size of the tablets to be reduced.

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel, die als alleinigen Wirkstoff das (-)-enantiomere Metrifonat enthalten, deren Herstellung sowie deren Verwendung.The invention relates to medicaments containing the (-) - enantiomer as sole active ingredient Metrifonate, their preparation and their use.

O,O-Dimethyl-2-trichlor-1-hydroxyethyl-phosphonat der FormelO, O-dimethyl-2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate of the formula

auch bekannt unter dem Namen Metrifonat, ist ein seit langer Zeit bekanntes Insektizid.also known as Metrifonat, is a well-known for a long time Insecticide.

Darüber hinaus ist bekannt, daß Metrifonat anthelmintische Eigenschaften hat und deshalb zur Behandlung von durch bestimmte Wurmarten verursachte Erkrankungen (wie beispielsweise Bilharziose) sowohl in der Veterinär- als auch Humanmedizin verwendet werden kann.In addition, metrifonate is known to have anthelmintic properties and therefore for the treatment of diseases caused by certain worm species (such as schistosomiasis) in both veterinary and human medicine can be used.

In der US-Patentschrift US 4 950 658 wurde beschrieben, daß sowohl Metrifonat selbst als auch das durch Chlorwasserstoffabspaltung und Umlagerung von Metrifonat erhältliche 2,2-Dichlorvinyl-dimethylphosphonat der FormelUS Pat. No. 4,950,658 has described both metrifonate even as by the elimination of hydrogen chloride and rearrangement of Metrifonate obtainable 2,2-dichlorovinyl-dimethylphosphonate of the formula

(auch als Dichlorfon oder DDVP bekannt) aufgrund ihrer Eigenschaft die Cholinesterase zu inhibieren zur Behandlung von seniler Demenz insbesondere vom Typ Morbus Alzheimer geeignet ist.(also known as Dichlorfon or DDVP) due to their property the To inhibit cholinesterase for the treatment of senile dementia, in particular of Type Alzheimer's disease is suitable.

Metrifonat besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kann somit in zwei Enantiomeren existieren. Sowohl bei der Anwendung als Insektizid als auch bei der therapeutischen Anwendung wird Metrifonat nur als Racemat eingesetzt. Wie für viele Wirkstoffe und hier insbesondere für Arzneimittel-Wirkstoffe bekannt ist, ist die eine enantiomere Form häufig wirksamer als die andere enantiomere Form, und in Einzelfällen ist die biologische Aktivität überhaupt nur einem der Enantiomeren zuzuschreiben.Metrifonate has one asymmetric carbon atom and can therefore be split in two Enantiomers exist. Both in the application as insecticide and in the Metrifonate is used only as a racemate for therapeutic use. As for many active ingredients and is known in particular for drug-active substances, is one enantiomeric form often more effective than the other enantiomeric form, and in some cases, the biological activity is only one of the enantiomers attributed.

Über die Enantiomeren des Metrifonat ist bisher nur sehr wenig bekannt. Utschik beschreibt die Existenz von Enantiomeren des Metrifonat im Zusammenhang mit Kristallmodifikationen, jedoch ohne die Enantiomeren selbst zu charakterisieren [H. Utschik Z. Chem. 23 (8), 207 (1983) und Z. Chem. 29 (1), 26 (1989)].Very little is known about the enantiomers of metrifonate. Utschik describes the existence of enantiomers of metrifonate related to Crystal modifications, but without characterizing the enantiomers themselves [H. Utschik Z. Chem. 23 (8), 207 (1983) and Z. Chem. 29 (1), 26 (1989)].

1975 wurden die Enantiomeren erstmals gezielt synthetisiert und auf ihre biolo­ gische Aktivität bezüglich ihrer Cholinesterase-inhibierenden Eigenschaften im Vergleich zum Racemat untersucht. Die Autoren fanden, daß sich die Enantiomeren nur unwesentlich voneinander unterscheiden [J. Brieme et al. C.R. Hebd. Seances Awd. Sci. Ser. C 280(5), 29 (1975)].In 1975, the enantiomers were synthesized for the first time and targeted to their biolo gische activity with regard to their cholinesterase-inhibiting properties in the Comparison to the racemate examined. The authors found that the enantiomers differ only slightly from each other [J. Brieme et al. C.R. Hebd. seances Awd. Sci. Ser. C 280 (5), 29 (1975)].

Aus diesem Grund wurde bisher kein Vorteil darin gesehen, anstelle des bisher verwendeten Racemats eines der Enantiomeren von Metrifonat alleine anzuwenden.For this reason, no advantage has been seen in it, instead of the previously Racemats used to apply one of the enantiomers of metrifonate alone.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß entgegen der etablierten Meinung, wonach es kein Vorteil ist ein Metrifonat-Enantiomer alleine zu verwenden, die (-)-Form des Metrifonat ein wesentlich größeres pharmakologisches Potential besitzt, als zu vermuten war.Surprisingly, it has now been found that contrary to established opinion, according to which it is no advantage to use a metrifonate enantiomer alone which (-) - form of metrifonate a much greater pharmacological potential owns, as was to be expected.

Es wurde gefunden, daß (-)-Metrifonat eine wesentlich höhere Stabilität gegenüber Wirkstoff-abbauenden (metabolisierenden) Enzymen besitzt als das (+)-Enantiomer. It has been found that (-) - metrifonate faces a much higher stability Drug-degrading (metabolizing) enzymes have as the (+) - enantiomer.  

Beispielsweise konnte gezeigt werden, daß nach Umsetzung mit Lebermikrosomen des Menschen bis zu 20mal mehr (-)-Metrifonat zur Verfügung steht als (+)-Metri­ fonat. Somit kann bei alleiniger Verwendung des (-)-Metrifonat als Wirkstoff eine wesentlich bessere Cholinesteraseihibition erreicht werden als bei Verwendung des Racemats bzw. des (+)-Enantiomeren.For example, it has been shown that after reaction with liver microsomes of man up to 20 times more (-) - Metrifonate is available as (+) - Metri sulfonate. Thus, when using the (-) - metrifonate alone as the active ingredient much better cholinesterase inhibition can be achieved than when using the Racemate or the (+) - enantiomer.

Damit kann man bei Verwendung des (-)-Metrifonat anstelle des Racemats zur Er­ zielung der gleichen Wirkung mit wesentlich weniger sogar weniger als die Hälfte Wirkstoff auskommen und die Patienten werden wesentlich weniger belastet, insbe­ sondere bei Dauerbelastung.Thus, when using the (-) - metrifonate instead of the racemate, it can be added to the Er aiming the same effect with much less even less than half Get along drug and patients are charged much less, in particular especially at continuous load.

Darüber hinaus ist auch von Vorteil, daß Arzneimittel die nur (-)-Metrifonat enthalten ein geringeres Volumen als die Racemat-haltigen haben, was sich beispielsweise positiv auf die Tablettengröße auswirkt.In addition, it is also beneficial that medicines are the only (-) - metrifonate contain a lower volume than the racemate-containing, resulting in For example, it has a positive effect on the tablet size.

Die Metrifonat-Enantiomeren können entweder nach der in der Literatur ange­ gebenen Methode synthetisiert werden [J. Brieme et al. C.R. Hebd. Seances Awd. Sci. Ser. C 280(5), 29 (1975)] oder aus dem Racemat durch Trennung an einer chiralen Säule gewonnen werden.The metrifonate enantiomers may be either as described in the literature be synthesized method [J. Brieme et al. C.R. Hebd. Seances Awd. Sci. Ser. C 280 (5), 29 (1975)] or from the racemate by separation at one be obtained chiral column.

Die Erfindung betrifft (-)-Metrifonat-haltige Arzneimittel, wobei hierunter pharmazeutische Zubereitungen zur oralen, parenteralen oder transdermalen Applikation zu verstehen sind, die neben dem Wirkstoff (-)-Metrifonat geeignete Hilfs- und Trägerstoffe enthalten. Als Beispiele seien hier zu nennen: Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln, gegebenenfalls jeweils als Retard-Form, Supposi­ torien, Pflaster oder Injektionslösungen.The invention relates to (-) - metrifonate-containing medicaments, of which pharmaceutical preparations for oral, parenteral or transdermal Application are understood, in addition to the active ingredient (-) - metrifonate suitable Auxiliary and excipients included. Examples include: tablets, Dragees, pills or capsules, optionally as sustained-release form, supposi tories, plasters or injection solutions.

Der Wirkstoff (-)-Metrifonat soll in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. The active ingredient (-) - metrifonate should in these preparations in a concentration from 0.1 to 99.5 wt .-%, preferably from 0.5 to 95 wt .-% of the total mixture to be available.  

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.The above-listed pharmaceutical preparations can be prepared in the usual way are prepared by known methods, for example with the or Auxiliaries or carriers.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den Wirkstoff (-)-Metrifonat in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 0,1 mg/kg bis 5 mg/kg, besonders bevorzugt von 0,5 bis 2,5 mg/kg Körper­ gewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.In general, it has proven to be advantageous to use the active ingredient (-) - metrifonate in Total amounts of about 0.01 to about 10 mg / kg, preferably in total amounts of about 0.1 mg / kg to 5 mg / kg, more preferably from 0.5 to 2.5 mg / kg of body Weight per 24 hours, possibly in the form of several individual doses, to achieve to administer the desired result.

Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.However, it may be advantageous, of the quantities mentioned depending on the type and body weight of the treated object, from individual behavior to the drug, the Type and severity of the disease, the method of preparation and application, as well the time or interval at which the administration takes place.

Ebenso ist es möglich, Retard-Formulierungen zur oralen Applikation herzustellen oder transdermale Applikationssysteme wie beispielsweise Pflaster zu verwenden.It is likewise possible to prepare sustained-release formulations for oral administration or transdermal delivery systems such as patches.

Beispiel 1/TablettenExample 1 / tablets Metrifonat|10,0 mgMetrifonate | 10.0 mg Mikrokristalline CelluloseMicrocrystalline cellulose 34,0 mg34.0 mg Calciumphosphatcalcium phosphate 20,0mg20,0mg Natriumphosphatsodium phosphate 3,0 mg3.0 mg Na-Carboxy-MethylcelluloseNa-carboxy-methylcellulose 3,0 mg3.0 mg

Beispiel 2/KapselnExample 2 / Capsules Metrifonat|10,0 mgMetrifonate | 10.0 mg AvicelAvicel 24,0 mg24.0 mg Lactoselactose 55,0 mg55.0 mg Maisstärkecorn starch 10,0 mg10.0 mg AerosilAerosil 0,5 mg0.5 mg Mg-StearatMg stearate 0,5 mg0.5 mg Hartgelatinekapsel Gr. 5Hard gelatine capsule Gr. 5

Claims (8)

1. Metrifonat enthaltendes Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es Metrifonat nur in der (-)-Form neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält.1. Metrifonate containing drug, characterized in that it contains metrifonate only in the (-) - form in addition to conventional carriers and excipients. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für die orale Applikation geeignete Zubereitung vorliegt.2. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that it is in Form of a preparation suitable for oral administration is present. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer für eine transdermale Applikation geeigneten Zubereitung vorliegt.3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that it is in Form of a preparation suitable for transdermal application is present. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in Retardform vorliegt.4. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that it is in Retard form is present. 5. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer injizierbaren Form vorliegt.5. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that it is in an injectable form. 6. Verwendung von (-)-Metrifonat als alleiniger Wirkstoff zur Herstellung eines Arzneimittels.6. Use of (-) - metrifonate as the sole active ingredient for the preparation of a medicine. 7. Verwendung der Arzneimittel nach Anspruch 1 zur Behandlung von seniler Demenz.7. Use of the medicaments according to claim 1 for the treatment of senile Dementia. 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (-)-Metrifonat mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.8. A process for the preparation of medicaments according to claim 1, characterized characterized in that (-) - metrifonate with the usual auxiliary and Carrier transferred into a suitable application form.
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