La présente invention concerne un procédé de préparation d'amides d'acides carboxyliques, en particulier d'acyl morpholides.
La synthèse de morpholides d'acides carboxyliques est bien connue. En général, on fait réagir un équivalent d'un halogénure d'acyle avec deux équivalents d'une morpholine, la morpholine en excès servant d'agent de fixation pour l'halogénure d'hydrogène formé. Le deuxième équivalent de morpholine peut être remplacé par une autre base, mais les deux méthodes sont très coûteuses en raison de l'excès d'amine ou de la base auxiliaire dont il faut qu'on se débarrasse ou qu'il faut récupérer.
On a observé aussi que les halogénures de morpholinium, comme la plupart des autres halogénhydrates d'amines, se dégradent à température élevée, formant la morpholine et l'halogénure d'hydrogène respectifs. La morpholine peut réagir alors avec de l'halogénure d'acyle supplémentaire, donnant l'acyl morpholide désiré. Ainsi, les corps en réaction peuvent être utilisés en quantités approximativement équimolaires. Toutefois, l'inconvénient général de cette méthode est que les points d'ébullition de l'halogénure d'acyle et de la morpholine doivent être plus élevés que la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium concerné.
D'une manière surprenante, on a maintenant trouvé que la préparation d'acyl morpholides peut aussi être effectuée avec des halogénures d'acyle ou des morpholines bas point d'ébullition. En conséquence, la présente invention prévoit un procédé pour la synthèse d'un acyl morpholide de formule I
EMI1.1
où
R<1> est un groupe méthyle ou éthyle;
R<2> est de l'hydrogène ou un groupe C1-4-alcoyle ou C1-4-alcoxy; et
R<3> est de l'hydrogène ou un groupe C1-4-alcoyle; qui comprend la réaction d'un halogénure d'acyle de formule II
R<1>-CO-X (II) où
R<1> a la signification ci-dessus et
X est du chlore ou du brome avec une morpholine de formule III
EMI2.1
où R<2> et R<3> ont la signification ci-dessus en présence d'un solvant inerte, caractérisé en ce que le corps en réaction halogénure d'acyle est préchauffé dans le solvant inerte avant que la réaction ait lieu.
Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre de préférence dans un solvant inerte qui ne gêne pas la réaction et dont le point d'ébullition est égal ou supérieur à la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium IV éventuellement formé.
EMI2.2
Le solvant peut être un solvant hydrocarboné, par exemple du toluène, du xylène, du mésitylène, un éther à point d'ébullition élevé, par exemple du dioxanne ou des solvants comme le diméthylsulfoxyde.
Le préchauffage du corps en réaction halogénure d'acyle est effectué de préférence à une température comprise entre 50 DEG C et 100 DEG C, par exemple à 70 DEG C.
La quantité du solvant inerte utilisée est de préférence une quantité triple à sextuple par rapport à la quantité du constituant à point d'ébullition assez bas.
Le procédé est spécialement utile dans le cas où R<1> est un groupe méthyle, X est du chlore et R<2> et R<3> sont tous deux de l'hydrogène.
Le rapport molaire des corps en réaction peut être de 1:1, mais un excès du composé à bas point d'ébullition est préféré, de sorte que le rapport molaire est compris de préférence entre 1:1,25 et 1,25:1.
Selon la réactivité des corps en réaction, la température de réaction est maintenue dans l'intervalle entre le point d'ébullition du constituant à bas point d'ébullition et 20 DEG C au-dessus de la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium IV concerné. De préférence, il est plus élevé que la température de dégradation de l'halogénure de morpholinium.
Le procédé fournit une méthode notablement améliorée pour la préparation simple et peu coûteuse d'acyl morpholides inférieurs avec des rendements élevés (80%-90%) en ce que maintenant un faible excès seulement, par exemple un excès correspondant à un rapport de 1,1, du constituant à bas point d'ébullition est approprié, et que les produits sont purs à presque 100%, tandis que les méthodes de la technique antérieure décrites par Komori et autres, J. Chem. Soc. Japan Ind. Chem. Sect. 62, 220 (1959), Medard, Bull. Soc. Chim. France 3, 1343 (1936) et De Benneville et autres, J. Org. Chem. 21, 1072 (1956) sont plus compliquées et/ou plus coûteuses. De plus, le temps de réaction du procédé selon l'invention est spectaculairement réduit par rapport à des procédés qui n'utilisent pas l'étape de préchauffage.
Le procédé selon l'invention est encore illustré par les exemples suivants.
Exemple 1
Préparation de N-acétyl morpholine
Une solution de chlorure d'acétyle (103,6 g, 1,32 mole) dans du toluène (400 ml) a été d'abord chauffée 70 DEG C et ensuite on a ajouté de la morpholine (104,6 g, 1,20 mole) en une période de 45 minutes. La température du mélange réactionnel est montée à 90-95 DEG C et une grande quantité de chlorhydrate de morpholine a précipité. La bouillie résultante a été agitée au reflux et le chlorure d'hydrogène formé a été absorbé dans une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. Quand le point d'ébullition du mélange réactionnel est monté à 110-115 DEG C, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'acétyle supplémentaire (10,4 g, 0,132 mole). Le mélange résultant a été agité au reflux pendant encore deux heures. Une fois la réaction terminée, le mélange a été refroidi à la température ambiante et filtré.
Le toluène et de petites quantités de morpholine ont été évaporés et l'huile brun-rouge restante a été purifiée par distillation fractionnée. La tête de distillation comprenait environ 75% de N-acétyl morpholine et 25% de morpholine tandis que la fraction principale (point d'ébullition12 115-117 DEG C) contenait le produit désiré.
Rendement: 89% nD - 1,4825 (réf. 1,4827)
Exemples 2 à 6
On a répété le procédé de l'exemple 1 en utilisant des concentrations différentes de chlorure d'acétyle dans le toluène. Les résultats sont indiqués ci-dessous.
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Head Col 01 AL=L: Exemple
<tb>Head Col 02 AL=L: Concentration du chlorure d'acétyle dans le toluène (moles de chlorure d'acétyle par mole de toluène)
<tb>Head Col 03 AL=L: Temps de réaction
(h)
<tb>Head Col 04 AL=L: Rendement
(%)
<tb> <SEP>2 <SEP>1,77 <SEP>3,5 <SEP>80
<tb> <SEP>3 <SEP>2,20 <SEP>3,5 <SEP>85
<tb> <SEP>4 <SEP>3,30 <SEP>4,5 <SEP>89
<tb> <SEP>5 <SEP>4,40 <SEP>6,0 <SEP>87
<tb> <SEP>6 <SEP>5,74 <SEP>7,0 <SEP>81
<tb></TABLE>
Exemple comparatif
Préparation de N-acétyl morpholine sans l'étape de préchauffage
Du chlorure d'acétyle (0,266 mole) et de la morpholine (0,266 mole) ont été mélangés à la température ambiante dans du toluène (100 ml). Le mélange a été ensuite chauffé au reflux et la réaction a été conduite selon le mode opératoire de l'exemple 1.
La réaction a été relativement lente et il a fallu 13 heures pour qu'elle soit complète. Le rendement a été de 75% ou, quand on a ajouté du chlorure d'acétyle supplémentaire (0,1 mole), de 83% par rapport à la théorie.
On peut voir que l'étape de préchauffage fournit un avantage considérable en ce que le temps de réaction est spectaculairement réduit tandis que le rendement est maintenu à un niveau élevé ou même accru.
The present invention relates to a process for the preparation of amides of carboxylic acids, in particular of acyl morpholides.
The synthesis of carboxylic acid morpholides is well known. In general, one equivalent of an acyl halide is reacted with two equivalents of a morpholine, the excess morpholine serving as a fixing agent for the hydrogen halide formed. The second equivalent of morpholine can be replaced by another base, but both methods are very expensive due to the excess of amine or the auxiliary base which we have to get rid of or have to recover.
It has also been observed that morpholinium halides, like most other amine halide hydrides, degrade at elevated temperature, forming morpholine and the respective hydrogen halide. The morpholine can then react with additional acyl halide, giving the desired acyl morpholide. Thus, the reactants can be used in approximately equimolar amounts. However, the general drawback of this method is that the boiling points of acyl halide and morpholine must be higher than the degradation temperature of the morpholinium halide concerned.
Surprisingly, it has now been found that the preparation of acyl morpholides can also be carried out with acyl halides or low boiling morpholines. Consequently, the present invention provides a process for the synthesis of an acyl morpholide of formula I
EMI1.1
or
R <1> is a methyl or ethyl group;
R <2> is hydrogen or C1-4-alkyl or C1-4-alkoxy; and
R <3> is hydrogen or C1-4-alkyl; which includes the reaction of an acyl halide of formula II
R <1> -CO-X (II) where
R <1> has the above meaning and
X is chlorine or bromine with a morpholine of formula III
EMI2.1
where R <2> and R <3> have the above meaning in the presence of an inert solvent, characterized in that the reacting body of acyl halide is preheated in the inert solvent before the reaction takes place.
The process according to the invention is preferably carried out in an inert solvent which does not interfere with the reaction and whose boiling point is equal to or greater than the degradation temperature of the morpholinium IV halide possibly formed.
EMI2.2
The solvent can be a hydrocarbon solvent, for example toluene, xylene, mesitylene, a high boiling ether, for example dioxane or solvents such as dimethyl sulfoxide.
Preheating of the body in acyl halide reaction is preferably carried out at a temperature between 50 DEG C and 100 DEG C, for example at 70 DEG C.
The amount of inert solvent used is preferably three to six times the amount of the fairly low boiling component.
The process is especially useful in the case where R <1> is a methyl group, X is chlorine and R <2> and R <3> are both hydrogen.
The molar ratio of reactants can be 1: 1, but an excess of the low-boiling compound is preferred, so that the molar ratio is preferably between 1: 1.25 and 1.25: 1 .
Depending on the reactivity of the reactants, the reaction temperature is maintained in the interval between the boiling point of the low boiling component and 20 DEG C above the degradation temperature of the morpholinium halide IV concerned. Preferably, it is higher than the degradation temperature of the morpholinium halide.
The process provides a significantly improved method for the simple and inexpensive preparation of lower acyl morpholides with high yields (80% -90%) in that maintaining only a small excess, for example an excess corresponding to a ratio of 1 1, of the low boiling component is appropriate, and that the products are almost 100% pure, while the prior art methods described by Komori et al., J. Chem. Soc. Japan Ind. Chem. Sect. 62, 220 (1959), Medard, Bull. Soc. Chim. France 3, 1343 (1936) and De Benneville et al., J. Org. Chem. 21, 1072 (1956) are more complicated and / or more expensive. In addition, the reaction time of the process according to the invention is dramatically reduced compared to processes which do not use the preheating step.
The process according to the invention is further illustrated by the following examples.
Example 1
Preparation of N-acetyl morpholine
A solution of acetyl chloride (103.6 g, 1.32 mole) in toluene (400 ml) was first heated 70 DEG C and then morpholine (104.6 g, 1, 20 mole) in a 45 minute period. The temperature of the reaction mixture rose to 90-95 DEG C and a large amount of morpholine hydrochloride precipitated. The resulting slurry was stirred at reflux and the hydrogen chloride formed was absorbed in a 10% aqueous solution of sodium hydroxide. When the boiling point of the reaction mixture rose to 110-115 DEG C, additional acetyl chloride (10.4 g, 0.132 mole) was added dropwise. The resulting mixture was stirred at reflux for another two hours. After the reaction was complete, the mixture was cooled to room temperature and filtered.
The toluene and small amounts of morpholine were evaporated and the remaining red-brown oil was purified by fractional distillation. The distillation head comprised about 75% N-acetyl morpholine and 25% morpholine while the main fraction (boiling point 115-117 DEG C) contained the desired product.
Yield: 89% nD - 1.4825 (ref. 1.4827)
Examples 2 to 6
The process of Example 1 was repeated using different concentrations of acetyl chloride in toluene. The results are shown below.
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Head Col 01 AL = L: Example
<tb> Head Col 02 AL = L: Concentration of acetyl chloride in toluene (moles of acetyl chloride per mole of toluene)
<tb> Head Col 03 AL = L: Reaction time
(h)
<tb> Head Col 04 AL = L: Yield
(%)
<tb> <SEP> 2 <SEP> 1.77 <SEP> 3.5 <SEP> 80
<tb> <SEP> 3 <SEP> 2.20 <SEP> 3.5 <SEP> 85
<tb> <SEP> 4 <SEP> 3.30 <SEP> 4.5 <SEP> 89
<tb> <SEP> 5 <SEP> 4.40 <SEP> 6.0 <SEP> 87
<tb> <SEP> 6 <SEP> 5.74 <SEP> 7.0 <SEP> 81
<tb> </TABLE>
Comparative example
Preparation of N-acetyl morpholine without the preheating step
Acetyl chloride (0.266 mole) and morpholine (0.266 mole) were mixed at room temperature in toluene (100 ml). The mixture was then heated to reflux and the reaction was carried out according to the procedure of Example 1.
The reaction was relatively slow and it took 13 hours for it to be complete. The yield was 75% or, when additional acetyl chloride (0.1 mole) was added, 83% based on theory.
It can be seen that the preheating step provides a considerable advantage in that the reaction time is dramatically reduced while the yield is maintained at a high or even increased level.