Procédé de fabrication d'analogues de riboflavine La présente invention concerne un procédé de fabrication des composés de formule
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dans laquelle formule X et Y représentent un groupe imino ou de l'oxygène, au moins un de ces deux symboles représentant un groupe imino, R est un groupe méthyle, éthyle ou un halogène et R' l'hydro gène ou un groupe alcoyle éventuellement substitué.
Ce procédé est caractérisé en ce qu'on condense une 2,4,5-triamino-pyrimidine-6-substituée de for mule
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dans laquelle formule Z représente un groupe hydroxyle ou un groupe amino éventuellement substitué par un groupe alcoyle (R') qui peut lui- même être substitué, avec une orthobenzoquinone- 4,
5-disubstituée de formule
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dans laquelle formule les substituants R ont la même signification que dans la formule (1). Les composés obtenus peuvent être du type
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formules dans lesquelles, X et R ont les significations indiquées ci-dessus, et R' est soit un alcoyle, soit un alcoyle substitué.
Etant donné que le groupe imino ou l'oxygène attaché aux positions 2 et 4 de ces formules sont énolisables, il est évident que ces formules représentent aussi des desmotropes de ces composés.
La classe de composés représentée par les for mules Al et A2 est connexe à l'isoalloxazine. Lors que R dans ces formules A1 et A2 est un radical méthyle et X est un groupe imino, la classe de composés peut être désignée comme 2,4-diimino-2,4- désoxy-6,7-diméthyl-isoalloxazines-9-substituées. En outre, lorsque R' dans les formules A1 et A2 est un radical ribityle, le composé est la 2,4-diimino- 2,4-désoxy-riboflavine. De même, lorsque dans ces formules R' est un radical méthyle, le composé peut être appelé 2,
4-diimino-2,4-désoxy-lumiflavine. D'au tre part, lorsque dans les formules A1 et A2, X est un groupe hydroxyle, les composés représentés sont la 2-imino-2-désoxy-isoalloxazine-6,7,9-trisubstituée et la 4-imino-2-désoxy-isoalloxazine-6,7,9-trisubsti- tuée respectivement, dans lesquelles les substituants aux positions 6 et 7 sont soit les radicaux méthyle ou éthyle, soit un halogène.
Une classe particulière ment désirable de composés est obtenue lorsque le substituant représenté par R' dans les formules A1 et .A2 est un radical alcoyle ou un radical alcoyle substitué ne contenant pas plus de 6 atomes de car bone et une classe de composés particulièrement intéressante est obtenue lorsque R' est un radical méthyle, éthyle, ribityle ou ribosyle.
Les composés représentés par la formule B peu vent être considérés comme des analogues d'alloxa- zine et, lorsque X représente dans cette formule B un groupe imino, les composés résultant peuvent être appelés des 2,4-diimino-2,4-désoxy-alloxazinesr6,7- disubstituées, et lorsque R est un radical méthyle, le composé est le 2,4-diimino-2,4-désoxylumichrome. Lorsque X dans la formule B est un atome d'oxy gène, les composés sont des 2-imino-2-désoxy- alloxazines-6,
7-disubstituées et le composé 6,7-dim- éthyle correspondant est le 2-imino-2-désoxy-lumi- chrome.
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent.
<I>Exemple 1</I> Du bisulfite de 2,4,5,6-tétraminopyrimidine, en une quantité de 53,1 g (0,24 M), fut dissous dans 1,5 litre d'eau. La solution fut chauffée à l'ébulli- tion et, tout en continuant à chauffer au reflux et en agitant, on ajouta goutte à goutte en une heure une solution de 30,14 g (0,22 M) de 3,4-diméthyl-1,2- benzoquinone dans 200 cm3 d'acide acétique glacial.
On continua pendant 2 nouvelles heures le chauffage au reflux et l'agitation du mélange de réaction: Le précipité qui se forme ensuite dans le mélange de réaction fut séparé du liquide surnageant par filtrage. Ce précipité, qui fut obtenu en un rendement de 24,2 g (47,5 %), fut épuré par recristallisation à par tir de diméthylformamide. Le produit recristallisé fut obtenu en un rendement de 12,2 g (23 %).
Ce produit fut identifié comme étant le 2,4 diimino-2,4-désoxy-lumichrome. Sa composition fut déterminée par analyse chimique et on obtint les résultats suivants
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C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculé <SEP> 59,98 <SEP> 5,04 <SEP> 34,98
<tb> analysé <SEP> 60,28 <SEP> 5,07 <SEP> 34,81 spectre ultraviolet h max. = 260 mu et 365 mu (E = 39 700) (s = 13150) <I>Exemple 2</I> Du sulfate de 2,4,5-triamino-6-hydropyrimidine, en une quantité de 53,0 g (0,13 M), fut dissous dans quatre litres d'eau.
La solution obtenue fut chauffée à l'ébullution et pendant qu'elle était chauffée au reflux et agitée en continu, on y ajouta goutte à goutte au cours d'une heure une solution de 27,0 g (0,20M) de 3,4-diméthyl-1,2-benzoquinone dans 200 cm3 d'acide acétique glacial. Le chauffage au reflux et l'agitation du mélange de réaction furent continués pendant deux nouvelles heures. Le préci pité formé ensuite fut séparé du liquide surnageant par filtrage.
Ce précipité fut dissous dans de l'acide formique bouillant et l'on ajouta de l'eau bouillante à la solution obtenue jusqu'au point de louche. Cette suspension fut clarifiée par filtrage et le filtrat fut concentré sensiblement à siccité. Ce concentré fut de nouveau épuré par recristallisation à partir de l'hydro xyde de sodium à 5 à 10 %. Le rendement en pro duit pur sous la forme du sel de sodium fut de 20,3 g (39 %).
Ce produit fut identifié comme étant le sel de sodium de 2-imino-2-désoxy-lumichrome. Ce produit fut soumis à l'analyse chimique et les résultats, basés sur une formule de C12I-IlON5ONa, furent les sui vants
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C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculé <SEP> <I>54,75</I> <SEP> 3,83 <SEP> <I>26,6</I><B>1</B>
<tb> analysé <SEP> 53,12 <SEP> 3,88 <SEP> 26,85
<tb> spectre <SEP> ultraviolet <SEP> ?, <SEP> max. <SEP> = <SEP> 265 <SEP> mu <SEP> et <SEP> 360 <SEP> mu
<tb> (s <SEP> = <SEP> 36500) <SEP> (E <SEP> = <SEP> 11030)
The present invention relates to a method of making the compounds of formula
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in which formula X and Y represent an imino group or oxygen, at least one of these two symbols representing an imino group, R is a methyl, ethyl or halogen group and R 'hydrogen or an alkyl group optionally substituted.
This process is characterized in that one condenses a 2,4,5-triamino-pyrimidine-6-substituted of the formula
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in which formula Z represents a hydroxyl group or an amino group optionally substituted by an alkyl group (R ') which may itself be substituted, with an orthobenzoquinone-4,
5-disubstituted of formula
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wherein formula R substituents have the same meaning as in formula (1). The compounds obtained can be of the type
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formulas in which, X and R have the meanings given above, and R 'is either an alkyl or a substituted alkyl.
Since the imino group or the oxygen attached to the 2- and 4-positions of these formulas are enolizable, it is evident that these formulas also represent desmotropes of these compounds.
The class of compounds represented by formulas A1 and A2 are related to isoalloxazine. Where R in these formulas A1 and A2 is a methyl radical and X is an imino group, the class of compounds may be referred to as 2,4-diimino-2,4-deoxy-6,7-dimethyl-isoalloxazines-9- substituted. Further, when R 'in formulas A1 and A2 is a ribityl radical, the compound is 2,4-diimino-2,4-deoxy-riboflavin. Likewise, when in these formulas R 'is a methyl radical, the compound can be called 2,
4-diimino-2,4-deoxy-lumiflavin. On the other hand, when in formulas A1 and A2, X is a hydroxyl group, the compounds represented are 2-imino-2-deoxy-isoalloxazin-6,7,9-trisubstituted and 4-imino-2- deoxy-isoalloxazine-6,7,9-trisubstituted respectively, wherein the substituents at positions 6 and 7 are either methyl or ethyl or halogen.
A particularly desirable class of compounds is obtained when the substituent represented by R 'in formulas A1 and .A2 is an alkyl radical or a substituted alkyl radical containing not more than 6 carbon atoms and a particularly interesting class of compounds is obtained when R 'is a methyl, ethyl, ribityl or ribosyl radical.
The compounds represented by formula B can be considered as alloxazin analogs and, when X in this formula B represents an imino group, the resulting compounds can be called 2,4-diimino-2,4-deoxy. -alloxazinesr6,7- disubstituted, and when R is a methyl radical, the compound is 2,4-diimino-2,4-deoxylumichrome. When X in formula B is an oxygen atom, the compounds are 2-imino-2-deoxy-alloxazines-6,
7-disubstituted and the corresponding 6,7-dim-ethyl compound is 2-imino-2-deoxy-lumi- chromium.
The invention is illustrated by the examples which follow.
<I> Example 1 </I> 2,4,5,6-tetraminopyrimidine bisulfite, in an amount of 53.1 g (0.24 M), was dissolved in 1.5 liters of water. The solution was heated to boiling and, while continuing to heat at reflux and with stirring, a solution of 30.14 g (0.22 M) of 3,4-dimethyl was added dropwise over one hour. -1,2- benzoquinone in 200 cm3 of glacial acetic acid.
Heating under reflux and stirring of the reaction mixture were continued for a further 2 hours: The precipitate which then formed in the reaction mixture was filtered off from the supernatant liquid. This precipitate, which was obtained in a yield of 24.2 g (47.5%), was purified by recrystallization from dimethylformamide. The recrystallized product was obtained in a yield of 12.2 g (23%).
This product was identified as 2,4-diimino-2,4-deoxy-lumichrome. Its composition was determined by chemical analysis and the following results were obtained
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C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP> 59.98 <SEP> 5.04 <SEP> 34.98
<tb> analyzed <SEP> 60.28 <SEP> 5.07 <SEP> 34.81 ultraviolet spectrum h max. = 260 mu and 365 mu (E = 39,700) (s = 13150) <I> Example 2 </I> 2,4,5-triamino-6-hydropyrimidine sulfate, in an amount of 53.0 g ( 0.13 M), was dissolved in four liters of water.
The resulting solution was heated to boiling, and while it was heated to reflux and stirred continuously, a 27.0 g (0.20M) solution of 3 was added dropwise over the course of one hour. 4-dimethyl-1,2-benzoquinone in 200 cm3 of glacial acetic acid. Heating to reflux and stirring of the reaction mixture was continued for a further two hours. The precipitate then formed was separated from the supernatant liquid by filtration.
This precipitate was dissolved in boiling formic acid and boiling water was added to the resulting solution up to the ladle point. This suspension was clarified by filtering and the filtrate was concentrated to substantially dryness. This concentrate was again purified by recrystallization from 5-10% sodium hydroxide. The yield of pure product as the sodium salt was 20.3 g (39%).
This product was identified as the sodium salt of 2-imino-2-deoxy-lumichrome. This product was subjected to chemical analysis and the results, based on a formula of C12I-IlON5ONa, were as follows.
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C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated <SEP> <I> 54.75 </I> <SEP> 3.83 <SEP> <I>26.6</I> <B> 1 </B>
<tb> analyzed <SEP> 53.12 <SEP> 3.88 <SEP> 26.85
<tb> spectrum <SEP> ultraviolet <SEP>?, <SEP> max. <SEP> = <SEP> 265 <SEP> mu <SEP> and <SEP> 360 <SEP> mu
<tb> (s <SEP> = <SEP> 36500) <SEP> (E <SEP> = <SEP> 11030)