NL8902423A

NL8902423A - PREPARATION OF CARBONIC ACID AMIDS.

Info

Publication number: NL8902423A
Application number: NL8902423A
Authority: NL
Original assignee: Shell Int Research
Priority date: 1988-10-06
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1990-05-01
Also published as: GB2223492B; JPH02145578A; IT8967849A0; GB2223492A; CH679667A5; IT8967849A1; GB8922382D0; FR2637594B1; FR2637594A1; IT1237598B

Description

BEREIDING VAN CARBONZUÜRAMIDENPREPARATION OF CARBONIC HYDROAMIDS

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van carbonzuuramiden, in het bijzonder acyl-morfoliden.The present invention relates to a process for the preparation of carboxylic acid amides, in particular acyl morpholides.

De synthese van carbonzuurmorfoliden is algemeen bekend. In het algemeen wordt één equivalent van een acylhalogenide in reactie gebracht met twee equivalenten van een morfoline, waarbij de overmaat aan morfoline fungeert als een middel voor het afvangen van het gevormde waterstofhalogenide. Het tweede equivalent morfoline kan worden vervangen door een andere base, maar beide methoden zijn tamelijk duur ten gevolge van de overmaat aan amine of de hulpbase welke dienen te worden afgevoerd of teruggewonnen.The synthesis of carboxylic acid morpholides is well known. Generally, one equivalent of an acyl halide is reacted with two equivalents of a morpholine, the excess morpholine acting as a scavenging agent for the hydrogen halide formed. The second equivalent of morpholine can be replaced with another base, but both methods are quite expensive due to the excess of amine or the auxiliary base to be discarded or recovered.

Er is ook waargenomen dat morfoliniumhalogeniden, zoals de meeste andere aminewaterstofhalogeniden, bij verhoogde temperatuur ontleden, waarbij het respectieve morfoline en waterstofhalogenide worden gevormd. Het morfoline kan dan in reactie treden met nog meer acylhalogenide, waardoor het gewenste acylmorfolide wordt verkregen. De reactiecomponenten kunnen derhalve in nagenoeg equimolaire hoeveelheden worden gebruikt. Deze methode heeft echter als algemeen nadeel, dat het kookpunt van het acylhalogenide en dat van het morfoline hoger moeten zijn dan de ontledingstemperatuuur van het respectieve morfolinium-halogenide.Morpholinium halides, like most other amine hydrogen halides, have also been observed to decompose at elevated temperatures to form the respective morpholine and hydrogen halide. The morpholine can then react with even more acyl halide to yield the desired acyl morpholide. The reactants can therefore be used in substantially equimolar amounts. However, this method has the general disadvantage that the boiling point of the acyl halide and that of the morpholine must be higher than the decomposition temperature of the respective morpholinium halide.

Thans is verrassenderwijs gevonden dat de bereiding van acylmorfoliden ook kan worden uitgevoerd met laagkokende acyl-halogeniden of morfolinen. De onderhavige uitvinding verschaftIt has now surprisingly been found that the preparation of acyl morpholides can also be carried out with low boiling acyl halides or morpholines. The present invention provides

derhalve een werkwijze voor de bereiding van een acylmorfolide met formule Itherefore a process for the preparation of an acylmorpholide of formula I.

waarin R^ - of methyl of ethyl; 2 R — waterstof, ^-alkyl, of ^-alkoxy; en R^ « waterstof of alkyl;wherein R 1 - or methyl or ethyl; 2 R - hydrogen, -alkyl, or -alkoxy; and R 2 hydrogen or alkyl;

door een acylhalogenide met formule IIby an acyl halide of formula II

R1 - CO - X (II) waarin de bovengenoemde betekenis heeft, en X chloor of broom is,R1 - CO - X (II) in which the above meaning, and X is chlorine or bromine,

in reactie te brengen met een morfoline volgens formule IIIreacting with a morpholine of formula III

2 3 waarin R en R de bovengenoemde betekenis hebben, in aanwezigheid van een inert oplosmiddel, met het kenmerk, dat de acylhalogenide-reactiecomponent voorverwarmd wordt in het inerte oplosmiddel voordat reactie plaatsvindt.2 wherein R and R have the above meanings, in the presence of an inert solvent, characterized in that the acyl halide reactant is preheated in the inert solvent before reaction takes place.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel dat de reactie niet stoort, en waarvan het kookpunt gelijk is aan of hoger dan de ontledingstemperatuur van het als tussenprodukt gevormde morfoliniumhalogenide IV.The process of the invention is preferably carried out in an inert solvent which does not interfere with the reaction, the boiling point of which is equal to or higher than the decomposition temperature of the intermediate morpholinium halide IV.

Het oplosmiddel kan een koolwaterstof-oplosmiddel zijn, bijvoorbeeld tolueen, xyleen, mesityleen, een hoogkokende ether, bijvoorbeeld dioxaan, of oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide.The solvent can be a hydrocarbon solvent, for example toluene, xylene, mesitylene, a high boiling ether, for example dioxane, or solvents such as dimethyl sulfoxide.

Het voorverwarmen van de acylhalogenide-reactiecomponent vindt bij voorkeur plaats bij een temperatuur in het traject van 50° tot 100°C, bijvoorbeeld 70°C.Preheating of the acyl halide reactant preferably takes place at a temperature in the range of from 50 ° to 100 ° C, for example 70 ° C.

De hoeveelheid van het inerte oplosmiddel dat wordt toe-gepast is bij voorkeur drie tot zes maal zoveel als de hoeveelheid van de lagerkokende component.The amount of the inert solvent used is preferably three to six times the amount of the lower boiling component.

De werkwijze is in het bijzonder nuttig in het geval waarbij 1 2 3 R methyl is, X chloor is, en R en R beide waterstof zijn.The process is particularly useful in the case where 1 2 3 R is methyl, X is chlorine, and R and R are both hydrogen.

De molaire verhouding tussen de reactiecomponenten kan 1:1 zijn, maar een overmaat van de lagerkokende component geniet de voorkeur, zodat de molaire verhouding bij voorkeur ligt in het gebied van 1:1,25 tot 1,25:1.The molar ratio between the reactants may be 1: 1, but an excess of the lower boiling component is preferred, so that the molar ratio is preferably in the range of 1: 1.25 to 1.25: 1.

Volgens de reactiviteit van de componenten wordt de reactie-temperatuur aangehouden in het gebied van het kookpunt van de lagerkokende component tot 20° C boven de degradatietemperatuur van het respectieve morfoliniumhalogenide IV. Bij voorkeur is hij hoger dan de degradatietemperatuur van het morfoliniumhalogenide.According to the reactivity of the components, the reaction temperature is maintained in the range from the boiling point of the lower boiling component to 20 ° C above the degradation temperature of the respective morpholinium halide IV. Preferably it is higher than the degradation temperature of the morpholinium halide.

De werkwijze verschaft een duidelijk verbeterde methode voor het eenvoudig en goedkoop bereiden van lagere acylmorfoliden in hoge opbrengsten (80%-90%), en wel zodanig dat thans slechts een kleine overmaat, bijvoorbeeld een overmaat van 1,1, van de lagerkokende component geschikt is en waarbij de produkten bijna 100% zuiver zijn, terwijl daarentegen de uit de bestaande techniek bekende methoden zoals beschreven in Komori e.a., J. Chem. Soc. Japan Ind. Chem. Sect. 62, 220 (1959), Medard, Buil. Soc. Chim. France 3, 1343 (1936), en De Benneville e.a., J. Org. Chem. 21, 1072 (1956) ingewikkelder en/of duurder zijn. Bovendien is de reactietijd van de werkwijze volgens de uitvinding aanzienlijk korter dan die van methoden waarbij geen voorverwarmingsstap wordt toegepast.The method provides a clearly improved method for the simple and inexpensive preparation of lower acylmorpholides in high yields (80% -90%), such that only a small excess, for example an excess of 1.1, of the lower boiling component is now suitable. and wherein the products are nearly 100% pure, whereas the methods known from the prior art as described in Komori et al., J. Chem. Soc. Japan Ind. Chem. Sect. 62, 220 (1959), Medard, Bull. Soc. Chim. France 3, 1343 (1936), and De Benneville et al., J. Org. Chem. 21, 1072 (1956) are more complicated and / or more expensive. Moreover, the reaction time of the method according to the invention is considerably shorter than that of methods in which no preheating step is used.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden.The method according to the invention is further elucidated by means of the following examples.

Voorbeeld 1Example 1

Bereiding van N-acetylmorfolinePreparation of N-acetylmorpholine

Een oplossing van acetylchloride (103,6 g, 1,32 mol) in tolueen (400 ml) werd eerst verhit tot 70°C en daarna werd gedurende een periode van 45 minuten morfoline (104,6 g, 1,20 mol) toegevoegd. De temperatuur van het reactiemengsel liep op tot 90-95°C en een grote hoeveelheid morfolinewaterstof-chloride sloeg neer. De aldus verkregen slurry werd onder terugvloeikoelend koken geroerd en het daarbij ontwikkelde waterstofchloride werd geabsorbeerd in 10% waterige natronloog. Toen het kookpunt van het reactiemengsel was opgelopen tot 110-115°C, werd druppelsgewijs meer acetylchloride (10,4 g, 0,132 mol) toegevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd gedurende nog een periode van twee uur onder terugvloeikoelend koken geroerd. Toen de reactie voltooid was, werd het mengsel gekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Tolueen en kleine hoeveelheden morfoline werden verdampt en de overblijvende roodbruine olie werd gezuiverd door gefractioneerde destillatie. De voorloop omvatte ongeveer 75% N-acetylmorfoline en 25% morfoline, terwijl de hoofdfractie (kookpunt^ 115-117°C) het gewenste produkt bevatte.A solution of acetyl chloride (103.6 g, 1.32 mol) in toluene (400 ml) was first heated to 70 ° C and then morpholine (104.6 g, 1.20 mol) was added over a 45 minute period. . The temperature of the reaction mixture rose to 90-95 ° C and a large amount of morpholine hydrochloride precipitated. The slurry thus obtained was stirred under reflux and the resulting hydrochloric acid was absorbed in 10% aqueous sodium hydroxide. When the boiling point of the reaction mixture had risen to 110-115 ° C, more acetyl chloride (10.4 g, 0.132 mol) was added dropwise. The mixture thus obtained was stirred under reflux for a further two hours. When the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature and filtered. Toluene and small amounts of morpholine were evaporated and the residual reddish brown oil was purified by fractional distillation. The precursor comprised about 75% N-acetylmorpholine and 25% morpholine, while the main fraction (boiling point 115-117 ° C) contained the desired product.

Opbrengst: 89% n^ - 1,4825 (ref. 1,4827)Yield: 89% n ^ - 1.4825 (ref. 1.4827)

Voorbeelden 2 tot 6Examples 2 to 6

De werkwijze van Voorbeeld 1 werd herhaald, waarbij andere concentraties aan acetylchloride in tolueen werden toegepast. De resultaten zijn hieronder vermeld.The procedure of Example 1 was repeated, using other concentrations of acetyl chloride in toluene. The results are reported below.

Vergelijkend VoorbeeldComparative Example

Bereiding van N-acetylmorfollne zonder de voorverwarmingsstapPreparation of N-acetylmorfollne without the pre-heating step

Aeetylchloride (0,266 mol) en morfoline (0,266 mol) werden bij kamertemperatuur gemengd in tolueen (100 ml). Het mengsel werd daarna verhit tot het onder terugvloeikoeling ging koken en de reactie werd uitgevoerd volgens de methode van Voorbeeld 1.Aetyl chloride (0.266 mol) and morpholine (0.266 mol) were mixed in toluene (100 ml) at room temperature. The mixture was then heated to reflux and the reaction was carried out according to the method of Example 1.

De reactie verliep tamelijk langzaam en duurde 13 uur voordat hij was voltooid. De opbrengst was 75% óf, wanneer meer acetylchloride (0,1 mol) werd toegevoegd, 83% van de theoretische waarde.The reaction was rather slow and took 13 hours to complete. The yield was 75% or, when more acetyl chloride (0.1 mol) was added, 83% of the theoretical value.

Het blijkt dat de voorverwarmingsstap een aanzienlijk voordeel oplevert, in die zin dat de reactietijd ingrijpend wordt verminderd terwijl de opbrengst op een hoog niveau wordt gehouden of zelfs wordt verhoogd.It has been found that the preheating step provides a significant advantage in that the reaction time is drastically reduced while the yield is kept at a high level or even increased.

Claims

1. Process for the preparation of an acylmorpholide of formula I.

wherein R 1 - or methyl or ethyl; 2 R - hydrogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and R 1 - hydrogen or C 1 alkyl, by reacting an acyl halide of the formula II R 1 - CO - X (II) in which R * has the above meaning, and X is chlorine or bromine, with a morpholine of the formula III

2 wherein R and R have the above meanings, in the presence of an inert solvent, characterized in that the acyl halide reactant is preheated in the inert solvent before reaction takes place.

2. Process according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in an inert solvent whose boiling point is equal to or higher than the decomposition temperature of the intermediate morpholinium halide IV

2 3 in which R, R and X have the above meanings, if

Process according to claim 1 or 2, characterized in that the acyl halide reactant is preheated to a temperature in the range of 50 ° to 100 ° C.

4. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that R and R are both hydrogen.

Process according to any one of the preceding claims, characterized in that the molar ratio between the acyl halide (II) and the morpholine (III) is in the range from 1: 1.25 to 1.25: 1.

Process according to any one of claims 2 to 5, characterized in that the reaction temperature is in the range from the boiling point of the lower boiling component to 20 ° C above the decomposition temperature of the morpholinium halide IV.