CH672073A5

CH672073A5 -

Info

Publication number: CH672073A5
Application number: CH1546/87A
Authority: CH
Inventors: Rose-Marie-Vila Handjani; Alain Ribier; Guy Vanlerberghe
Original assignee: Oreal
Priority date: 1986-04-22
Filing date: 1987-04-22
Publication date: 1989-10-31
Also published as: BE1005481A4; GB8709532D0; IT1208396B; FR2597346B1; GB2189457A; ES2003051A6; CA1304996C; JPS6323737A; AU7186087A; JPH0547258B2; GB2189457B; FR2597346A1; DE3713492A1; DE3713492C2; IT8767336A0; NL8700957A; AU590703B2

Description

DESCRIPTION DESCRIPTION

La présente invention concerne les dispersions aqueuses de niosomes, ces dispersions étant utilisables dans le domaine cosmétique, pharmaceutique et alimentaire. Elle a plus précisément pour objet un procédé pour faciliter la formation de ces niosomes et pour améliorer simultanément leur stabilité dans les dispersions aqueuses, ainsi que leur taux d'encapsulation. The present invention relates to aqueous dispersions of niosomes, these dispersions being usable in the cosmetic, pharmaceutical and food fields. More specifically, it relates to a process for facilitating the formation of these niosomes and for simultaneously improving their stability in aqueous dispersions, as well as their rate of encapsulation.

On sait que certains lipides possèdent la propriété de former, en présence d'eau, des phases mésomorphes dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide. Parmi les lipides qui donnent naissance à des phases mésomorphes, il a déjà été indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueuse pour former des sphérules dispersées dans le milieu aqueux, ces sphérules étant constituées par des couches multimoléculaires et de préférence des couches bimoléculaires. It is known that certain lipids have the property of forming, in the presence of water, mesomorphic phases whose state of organization is intermediate between the crystalline state and the liquid state. Among the lipids which give rise to mesomorphic phases, it has already been indicated that some can swell in aqueous solution to form spherules dispersed in the aqueous medium, these spherules being constituted by multimolecular layers and preferably bimolecular layers.

Dans le brevet français N° 2 315 991, on a déjà décrit des dispersions de sphérules lipidiques; ces sphérules sont caractérisées par leur structure en feuillets constituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse; elles peuvent ainsi servir à encapsuler, dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques, des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmétiques, et à les protéger des conditions extérieures. Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non ioniques, auquel cas on obtient des niosomes. In French Patent No. 2,315,991, dispersions of lipid spherules have already been described; these spherules are characterized by their sheet structure consisting of two or more lipid layers separated from each other by layers of aqueous phase; they can thus serve to encapsulate, in the aqueous compartments comprised between the lipid layers, water-soluble active substances, for example pharmaceutical or cosmetic, and to protect them from external conditions. The lipid compounds which can be used to constitute such spherules can be ionic compounds, in which case liposomes are obtained, or nonionic compounds, in which case niosomes are obtained.

La présente invention est limitée à la mise en œuvre de niosomes. The present invention is limited to the use of niosomes.

Lorsque l'on prépare des niosomes, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques non ioniques, en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. On a cité, à cet égard, un certain nombre de ces additifs dans les brevets français Nos 2315991, 2485921 et 2490504. On sait ainsi que, lorsque l'on veut diminuer la perméabilité des vésicules, on peut ajouter, aux composés lipidiques, des stérols, notamment des cholestérols, ces stérols augmentant la rigidité des multicouches. When preparing niosomes, various additives can be combined with the nonionic lipid compounds, in order to modify the permeability or the surface charge of the spherules. In this regard, a number of these additives have been cited in French patents Nos. 2315991, 2485921 and 2490504. It is thus known that, when it is desired to reduce the permeability of the vesicles, it is possible to add, to the lipid compounds, sterols, in particular cholesterols, these sterols increasing the rigidity of the multilayers.

On sait également que l'incorporation de molécules à charges électriques dans les parois des niosomes affecte les propriétés de ces multicouches. Le rôle des lipides chargés, tels que le dicétylphos-phate, l'acide phosphatidique, les aminés ou ammoniums quaternaires à longues chaînes hydrocarbonées, est d'améliorer la stabilité des vésicules en prévenant leur floculation et, de ce fait, leur fusion, même en présence d'électrolytes, et de permettre l'augmentation du taux d'encapsulation de substances hydrosolubles en accroissant l'épaisseur des feuillets aqueux qui séparent les multicouches lipidiques. It is also known that the incorporation of electrically charged molecules into the walls of niosomes affects the properties of these multilayers. The role of charged lipids, such as diketylphos-phate, phosphatidic acid, amines or quaternary ammoniums with long hydrocarbon chains, is to improve the stability of the vesicles by preventing their flocculation and, consequently, their fusion, even in the presence of electrolytes, and to allow the increase in the rate of encapsulation of water-soluble substances by increasing the thickness of the aqueous sheets which separate the lipid multilayers.

Pour les liposomes, il a, en outre, été mis en évidence, par A. Co-lombat et al., «Biochimie» (1981), 63, 795-798, que le cholestérol-phosphate, c'est-à-dire un ester hydrophile du cholestérol, combine, d'une part, les effets d'un amphiphile chargé, à savoir d'augmenter la stabilité des liposomes et leur taux d'encapsulation et, d'autre part, l'effet du cholestérol, à savoir de diminuer la perméabilité des liposomes. On observe cependant que l'introduction de plus de 5% en poids de lipides chargés dans la membrane vésiculaire entraîne soit une perméabilité forte aux solutés, soit une recristallisation du lipide chargé. L'homme de métier connaissait donc des liposomes dont les feuillets lipidiques contenaient du cholestérol-phosphate, mais savait que l'usage de cet additif entraînerait des inconvénients. For liposomes, it has also been demonstrated, by A. Co-lombat et al., "Biochemistry" (1981), 63, 795-798, that cholesterol phosphate, that is to say to say a hydrophilic ester of cholesterol, combines, on the one hand, the effects of a charged amphiphilic, namely to increase the stability of the liposomes and their encapsulation rate and, on the other hand, the effect of cholesterol, namely to decrease the permeability of liposomes. However, it is observed that the introduction of more than 5% by weight of loaded lipids into the vesicular membrane causes either a high permeability to solutes, or a recrystallization of the loaded lipid. Those skilled in the art therefore knew liposomes whose lipid sheets contained cholesterol-phosphate, but knew that the use of this additive would cause drawbacks.

La société titulaire a maintenant découvert que, d'une façon surprenante, les cholestérol-phosphates ne présentaient pas les inconvénients précités lorsqu'ils sont associés à des niosomes et se distinguaient des autres lipides chargés par le fait que l'on peut en introduire jusqu'à 40% en poids dans la membrane lipidique sans constater de recristallisation, et qu'à des pourcentages déjà élevés dans la membrane (10% en poids) ils n'induisent qu'une faible perméabilité. The titular company has now discovered that, surprisingly, the cholesterol-phosphates did not have the aforementioned drawbacks when they are associated with niosomes and were distinguished from other loaded lipids by the fact that they can be introduced up to 'at 40% by weight in the lipid membrane without finding recrystallization, and that at already high percentages in the membrane (10% by weight) they only induce low permeability.

La présente invention a donc pour objet un procédé pour faciliter la formation de niosomes en dispersion dans un milieu aqueux D, et pour améliorer simultanément la stabilité et le taux d'encapsulation desdits niosomes, ceux-ci étant constitués chacun d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit ou lesdits feuillets encapsulant une phase aqueuse E, caractérisé par le fait qu'avant la formation desdits niosomes, on ajoute au(x) lipide(s) non ionique(s) destiné(s) à constituer les feuillets des niosomes au moins un cholestérol-phosphate sous forme acide libre ou neutralisé par un cation ammonium, alcalin ou alcalinoterreux, à raison de 1 à 40% en poids par rapport au poids total de la phase lipidique. A subject of the present invention is therefore a process for facilitating the formation of niosomes in dispersion in an aqueous medium D, and for simultaneously improving the stability and the encapsulation rate of said niosomes, the latter each consisting of a lipid sheet or of several substantially concentric lipid sheets, said sheet or sheets encapsulating an aqueous phase E, characterized in that before the formation of said niosomes, the nonionic lipid (s) intended to constitute is added the niosome sheets at least one cholesterol-phosphate in free acid form or neutralized by an ammonium, alkaline or alkaline-earth cation, at a rate of 1 to 40% by weight relative to the total weight of the lipid phase.

En pratique, le seuil maximal est fonction de la nature du lipide utilisé et peut se situer entre 10 et 40% en poids dans la phase lipidique des niosomes. In practice, the maximum threshold depends on the nature of the lipid used and may be between 10 and 40% by weight in the lipid phase of the niosomes.

On utilise, de préférence, un cholestérol-phosphate acide d'ammonium, substitué ou non, de sodium ou de potassium. Preferably, sodium or potassium ammonium acid cholesterol phosphate, substituted or unsubstituted, is used.

Pour réaliser la dispersion dans la phase aqueuse D des niosomes, on peut utiliser n'importe lequel des procédés antérieurement connus et décrits. To carry out the dispersion in the aqueous phase D of the niosomes, any of the methods previously known and described can be used.

On peut, par exemple, utiliser le procédé, qui consiste à dissoudre les lipides dans un solvant volatil, à former un film mince de lipides sur les parois d'un flacon par évaporation du solvant, à introduire dans ledit flacon la phase aqueuse E à encapsuler et à agiter le mélange mécaniquement jusqu'à l'obtention de la dispersion de niosomes à la taille désirée; dans ce cas, les phases aqueuses D et E sont nécessairement identiques. One can, for example, use the process, which consists in dissolving the lipids in a volatile solvent, in forming a thin film of lipids on the walls of a bottle by evaporation of the solvent, in introducing into said bottle the aqueous phase E to encapsulate and agitate the mixture mechanically until the dispersion of niosomes at the desired size is obtained; in this case, the aqueous phases D and E are necessarily identical.

On peut aussi utiliser le procédé décrit dans le brevet français N° 2 315 991, qui consiste à former une phase lamellaire plane par introduction de la phase aqueuse à encapsuler E dans le(s) lipide(s) non ionique(s) liquide(s), à une température légèrement supérieure à la température de fusion des lipides, à ajouter ensuite à la phase lamellaire obtenue une phase aqueuse de dispersion D, qui peut être identique ou non à la phase aqueuse E, et à agiter énergiquement, par exemple mécaniquement, pour obtenir le passage de la phase lamellaire plane à une dispersion, dans la phase aqueuse D, de niosomes encapsulant la phase aqueuse E. Selon les moyens utilisés pour réaliser la dispersion (ultradisperseur, homogénéiseur et/ou ultrasons) et selon le temps d'agitation (de 15 minutes à quelques heures), on obtient des niosomes dont le diamètre moyen varie de 0,025 à 5 microns environ. It is also possible to use the process described in French Patent No. 2,315,991, which consists in forming a planar lamellar phase by introducing the aqueous phase to be encapsulated E in the liquid nonionic lipid (s) ( s), at a temperature slightly above the melting temperature of the lipids, then adding to the obtained lamellar phase an aqueous phase of dispersion D, which may or may not be identical to the aqueous phase E, and stirring vigorously, for example mechanically, in order to obtain the transition from the planar lamellar phase to a dispersion, in the aqueous phase D, of niosomes encapsulating the aqueous phase E. According to the means used to carry out the dispersion (ultradisperser, homogenizer and / or ultrasound) and over time stirring (from 15 minutes to a few hours), niosomes are obtained whose average diameter varies from 0.025 to 5 microns approximately.

Le procédé sus-indiqué convient particulièrement bien lorsque l'on souhaite utiliser des niosomes multilamellaires. Dans le cas où l'on désire des niosomes unilamellaires, on peut utiliser, pour leur préparation, le procédé décrit dans le brevet français N° 2 543 018 ; selon ce procédé, on solubilise les lipides destinés à former le feuillet des niosomes dans au moins un solvant insoluble dans l'eau; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient, à une pression P, et à une température Q1 ; on conditionne la phase aqueuse à encapsuler E à une pression P2 et à une température 02, et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le(s) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'ils) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à la pression Pj et à la tension de vapeur du ou des solvants dans lesdites gouttelettes à la température 02. The above process is particularly suitable when it is desired to use multilamellar niosomes. If unilamellar niosomes are desired, the process described in French Patent No. 2,543,018 can be used for their preparation; according to this method, the lipids intended to form the niosome sheet are dissolved in at least one solvent insoluble in water; the lipid solution is conditioned in the liquid state, in a container, at a pressure P, and at a temperature Q1; the aqueous phase to be encapsulated E is conditioned at a pressure P2 and at a temperature 02, and the lipid solution is injected into the aqueous phase so that the solvent (s) of the lipid solution vaporizes (s) when 'ils) arrives (s) in contact with said aqueous phase, said injection being carried out with a reduced flow rate to initially form droplets, the pressure P2 being lower than the pressure Pj and the vapor pressure of the solvent (s) in said droplets at temperature 02.

Comme indiqué ci-dessus, le cholestérol-phosphate est ajouté à n'importe quel moment avant la formation d'une phase lamellaire, soit avant la préparation de ladite phase lamellaire, soit après. As indicated above, the cholesterol phosphate is added at any time before the formation of a lamellar phase, either before the preparation of said lamellar phase, or after.

Les lipides utilisés pour la préparation des sphérules sont des amphiphiles non ioniques d'origine naturelle ou synthétique, comportant, par molécule, une ou plusieurs longues chaînes hydrocarbonées saturées ou insaturées, linéaires ou ramifiées, ayant notamment The lipids used for the preparation of the spherules are nonionic amphiphiles of natural or synthetic origin, comprising, per molecule, one or more long saturated or unsaturated, linear or branched hydrocarbon chains, having in particular

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

672 073 672,073

4 4

de 8 à 30 atomes de carbone, comme les chaînes oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphé-nyle, et un ou plusieurs groupements hydrophiles. from 8 to 30 carbon atoms, such as the oleic, lanolic, tetradecylic, hexadecylic, isostearyl, lauric or alkylphenyl chains, and one or more hydrophilic groups.

Pour ces amphiphiles non ioniques, on préfère que les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés ou polyglycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyêthylénés ou non ou encore des dérivés d'hydroxyamides. Avantageusement, ces composés lipidiques non ioniques sont choisis dans le groupe formé par: For these nonionic amphiphiles, it is preferred that the hydrophilic groups are polyoxyethylenated or polyglycerolated groups, or groups deriving from esters of oxyethylenated polyols or not or alternatively derivatives of hydroxyamides. Advantageously, these nonionic lipid compounds are chosen from the group formed by:

— les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, de formules respectives: - polyglycerol ethers, linear or branched, of respective formulas:

R - (OCH2 - CH - CH2 -)tOH I R - (OCH2 - CH - CH2 -) tOH I

OH OH

et and

RO - CH2 - CH-^OH CH2OH RO - CH2 - CH- ^ OH CH2OH

n étant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des a-diols à longue chaîne; n being an average statistical value between 1 and 6, R being a linear or branched, saturated or unsaturated aliphatic chain, comprising from 12 to 30 carbon atoms, the hydrocarbon radicals of lanolin alcohols, the 2-hydroxy-alkyl radicals of the a - long chain logs;

— les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés, comportant deux chaînes grasses; - polyglycerol ethers, linear or branched, comprising two fatty chains;

— les alcools gras polyoxyéthylénés; - polyoxyethylenated fatty alcohols;

— les éthers de polyols; - polyol ethers;

— les stérols polyoxyéthylénés; - polyoxyethylenated sterols;

— les esters de polyols oxyêthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés; - esters of polyols which are oxyethylenated or not and, in particular, polyoxyethylenated sorbitol esters;

— les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple les cérébrosides; - glycolipids of natural or synthetic origin, for example cerebrosides;

— les hydroxyamides tels que ceux qui sont décrits dans la demande de brevet français N° 2 588 256 et qui sont représentés par la formule: - hydroxyamides such as those described in French patent application No. 2,588,256 and which are represented by the formula:

ri - choh - ch - coa I ri - choh - ch - coa I

R2-CONH R2-CONH

formule dans laquelle: formula in which:

— Rî désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21 ; - Ri denotes a C7-C21 alkyl or alkenyl radical;

— R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, en c7-c3, ; - R2 denotes a hydrocarbon radical, saturated or unsaturated, in c7-c3,;

— COA désigne un groupement choisi parmi les deux groupements suivants: - COA designates a group chosen from the following two groups:

— un reste CON—B - a CON — B remainder

I I

R3 R3

B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono- ou polyhydroxylées et R3 désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle; B being a radical derived from primary or secondary, mono- or polyhydroxylated amines and R3 denoting a hydrogen atom or a methyl, ethyl or hydroxyethyl radical;

— COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7. - COOZ, Z representing the remainder of a C3-C7 polyol.

De façon connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. On citera, à cet égard, l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exemple le cholestérol et le p-sitostérol, des aminés à longue chaîne, des hydroxyal-kylamines, des aminés grasses polyoxyéthylénées, des esters d'ami-noalcools à longue chaîne, de leurs sels, des esters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétylphosphate de sodium et des al-kylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium, des dérivés ioniques des stérols autres que les cholestérol-phosphates. In known manner, various additives can be combined with the lipid compounds in order to modify the permeability or the surface charge of the spherules. In this regard, mention may be made of the possible addition of long-chain alcohols and diols, sterols, for example cholesterol and p-sitosterol, long-chain amines, hydroxyalkylamines, fatty polyoxyethylenated amines, esters long-chain amino alcohols, their salts, phosphoric esters of fatty alcohols, for example sodium diketylphosphate and al-kylsulfates, for example sodium cetylsulfate, ionic derivatives of sterols other than cholesterol- phosphates.

Avantageusement, on peut utiliser, pour constituer la dispersion de niosomes, de 0,5 à 25% en poids d'amphiphile(s) non ionique(s) par rapport au poids total de la dispersion de niosomes à obtenir. Advantageously, it is possible to use, to constitute the dispersion of niosomes, from 0.5 to 25% by weight of non-ionic amphiphile (s) relative to the total weight of the dispersion of niosomes to be obtained.

On peut prévoir que les parois des sphérules renferment au moins une substance liposoluble active telle que, par exemple, un agent kératolytique comme l'acide rétinoïque, un agent anti-inflammatoire comme le 17-valérate de ß-methasone, ou un antioxydant comme la vitamine E et son acétate ou le palmitate d'ascorbyle, ce qui est particulièrement intéressant lorsqu'on envisage des applications topiques. It can be expected that the walls of the spherules contain at least one active lipid-soluble substance such as, for example, a keratolytic agent such as retinoic acid, an anti-inflammatory agent such as β-methasone 17-valerate, or an antioxidant such as vitamin E and its acetate or ascorbyl palmitate, which is particularly interesting when considering topical applications.

5 On peut aussi prévoir que la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préférence iso-osmotique par rapport à la phase D de la dispersion. Les phases D et E peuvent être identiques. It can also be provided that the aqueous phase E to be encapsulated in the spherules is an aqueous solution of active substance, preferably iso-osmotic with respect to phase D of the dispersion. Phases D and E can be identical.

Pour une composition cosmétique, la phase aqueuse E encapsu-10 lée dans les niosomes peut contenir, par exemple, au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolido-necarboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel, tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les y-dialdéhy-15 des, tels que l'aldéhyde tartrique, éventuellement associés à des colorants; des agents antisolaires hydrosolubles; des antiperspirants; des déodorants; des astringents; des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des extraits de tissus d'animaux ou végétaux; des eaux parfumées; des colorants hydrosolu-20 bles; des agents antipelliculaires; des agents antiséborrhéiques; des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels. For a cosmetic composition, the aqueous phase E encapsulated in the niosomes may contain, for example, at least one product taken from the group formed by humectants, such as glycerin, sorbitol, pentaerythritol, inositol, pyrrolido-necarboxylic acid and its salts; artificial browning agents, such as dihydroxyacetone, erythrulose, glyceraldehyde, γ-dialdehydes, such as tartaric aldehyde, optionally combined with dyes; water-soluble sunscreen agents; antiperspirants; deodorants; astringents; refreshing, toning, healing, keratolytic, depilatory products; extracts of animal or plant tissue; scented waters; water-soluble dyes; dandruff agents; antiseborrheic agents; oxidants such as hydrogen peroxide and reducing agents such as thioglycolic acid and its salts.

Dans le cas d'une composition utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les niosomes contient, de préférence, au 25 moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides. In the case of a composition which can be used in pharmacy, the aqueous phase E encapsulated in the niosomes preferably contains at least one product taken from the group formed by vitamins, hormones, enzymes, such as superoxide dismutase, vaccines, anti-inflammatory drugs, such as hydrocortisone, antibiotics and bactericides.

On peut également prévoir que la phase aqueuse D entourant les 30 niosomes contienne au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D. Cette phase liquide non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogènes, les po-lysiloxanes, les esters d'acides organiques, les éthers et polyéthers. 35 Avantageusement, la quantité de phase liquide non miscible à l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre 2 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutifs) des niosomes par rapport à la ou aux phases liquides non miscibles à l'eau, 40 dispersées, étant comprise entre 0,02/1 et 10/1. It is also possible to provide that the aqueous phase D surrounding the niosomes contains at least one liquid phase immiscible with water dispersed in said aqueous phase D. This liquid phase immiscible with water can be an oil or a constituent taken from the group formed by hydrocarbons, halogenated carbides, po-lysiloxanes, esters of organic acids, ethers and polyethers. Advantageously, the quantity of liquid phase immiscible with water, dispersed in the aqueous phase D, is between 2 and 70% by weight relative to the total weight of the composition, the relative weight proportion of amphiphilic lipid (s) (s) constituting) of the niosomes relative to the liquid phase (s) immiscible with water, 40 dispersed, being between 0.02 / 1 and 10/1.

L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R4—COOR5, formule 45 dans laquelle R4 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone. Dans un tel cas, si l'huile est un ester d'acides gras et de polyols, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de 50 tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de jojoba, de sésame, d'amandes douces et le tricaprocaprylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acides gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin. The oil used to be dispersed in the aqueous phase D is advantageously taken from the group formed by esters of fatty acids and of polyols, in particular liquid triglycerides, and esters of fatty acids and branched alcohols of formula R4 —COOR5, formula 45 in which R4 represents the remainder of a higher fatty acid containing from 7 to 19 carbon atoms and R5 represents a branched hydrocarbon chain containing from 3 to 20 carbon atoms. In such a case, if the oil is an ester of fatty acids and of polyols, it is preferable for it to be chosen from the group formed by oils of sunflower, corn, soybean, squash, seeds grapes, jojoba, sesame, sweet almonds and glycerol tricaprocaprylate; if, on the contrary, the oil is an ester of higher fatty acids and of branched alcohol, it is preferred that said oil is Purcellin oil.

Pour constituer la phase liquide non miscible à l'eau, on peut 55 encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluorotributylamine, le perfluorodécahydro-naphtalène et l'huile de silicone volatile. To constitute the liquid phase immiscible with water, it is still more advantageous to choose hexadecane, paraffin oil, perhydrosqualene, perfluorotributylamine, perfluorodecahydro-naphthalene and volatile silicone oil.

On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les niosomes, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe 60 formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres antisolaires et les colorants, ceux de ces adjuvants qui sont li-posolubles pouvant être dissous dans la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D, au cas où on utilise une telle dispersion. It is also possible to provide that the aqueous phase D, which surrounds the niosomes, contains at least one adjuvant taken from group 60 formed by opacifiers, gelling agents, flavors, perfumes, sunscreen filters and dyes, those of these adjuvants which are li-posolubles can be dissolved in the liquid phase immiscible with water dispersed in the aqueous phase D, in case such a dispersion is used.

65 Si le liquide non miscible à l'eau dispersé rajouté dans la phase aqueuse continue, qui entoure les niosomes, doit contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la dispersion. 65 If the dispersed water-immiscible liquid added to the continuous aqueous phase, which surrounds the niosomes, must contain dissolved adjuvants, these adjuvants are dissolved before dispersing.

5 5

672 073 672,073

De tels adjuvants peuvent être, par exemple, des filtres antisolaires, tels que le paradiméthylaminobenzoate de 2-éthylhexyle, ou des substances destinées à améliorer l'état des peaux sèches ou séniles, en particulier des insaponifiables tels que des insaponifiables de soja, d'avocat, des tocophérols, des vitamines E, F, des antioxydants. Such adjuvants can be, for example, sunscreen filters, such as 2-ethylhexyl paradimethylaminobenzoate, or substances intended to improve the condition of dry or senile skin, in particular unsaponifiables such as soybean unsaponifiables, avocado, tocopherols, vitamins E, F, antioxidants.

La dispersion d'huile dans l'eau qui constitue le milieu externe de la dispersion de niosomes peut contenir au moins un additif, notamment un gélifiant ou un parfum. L'additif est ajouté à la dispersion en même temps que l'huile. Le gélifiant peut être introduit à une concentration variant entre 0,1 et 2%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose; les dérivés d'algues; les acides polyacryliques réticulés; les gommes naturelles. On préfère utiliser, à titre de gélifiants, l'hydroxyêthylcellulose, The dispersion of oil in water which constitutes the external medium of the dispersion of niosomes can contain at least one additive, in particular a gelling agent or a perfume. The additive is added to the dispersion at the same time as the oil. The gelling agent can be introduced at a concentration varying between 0.1 and 2%, these percentages being expressed by weight relative to the total weight of the composition. Among the gelling agents which can be used, mention may be made of cellulose derivatives; algae derivatives; crosslinked polyacrylic acids; natural gums. It is preferred to use, as gelling agents, hydroxyethylcellulose,

l'acide polyacrylique réticulé vendu par la société Goodrich sous la dénomination commerciale «Carbopol 940», le satiagum ou encore l'adragante. crosslinked polyacrylic acid sold by the company Goodrich under the trade name “Carbopol 940”, satiagum or even the tragacanth.

Quand on réalise une composition comportant une dispersion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant. When a composition is produced comprising a dispersion of liquid (s) immiscible with water, it is found that this dispersion is stable without the use of an emulsifier.

La présente invention a donc également pour objet une dispersion de niosomes dans un milieu aqueux D, lesdits niosomes étant constitués chacun d'un feuillet lipidique ou de plusieurs feuillets lipidiques sensiblement concentriques, ledit ou lesdits feuillets encapsulant une phase aqueuse E, caractérisée par le fait qu'elle est obtenue par le procédé tel que ci-dessus défini. The present invention therefore therefore also relates to a dispersion of niosomes in an aqueous medium D, said niosomes each consisting of a lipid sheet or of several substantially concentric lipid sheets, said sheet or sheets encapsulating an aqueous phase E, characterized by the fact that it is obtained by the process as defined above.

La dispersion selon l'invention peut comporter, dans le milieu aqueux D, des sphérules de plusieurs types; dans ce cas, on peut préparer séparément chaque type de sphérules et mélanger ensuite les différentes dispersions obtenues. On peut ainsi ajouter, à une dispersion de niosomes obtenue par le procédé selon l'invention, une dispersion de liposomes d'un quelconque type connu dans l'état de la technique. The dispersion according to the invention may comprise, in the aqueous medium D, spherules of several types; in this case, each type of spherule can be prepared separately and then the various dispersions obtained are mixed. It is thus possible to add, to a dispersion of niosomes obtained by the process according to the invention, a dispersion of liposomes of any type known in the state of the art.

On va donner ci-après quelques exemples de préparation mettant en œuvre l'invention et quelques exemples de formulation illustrant l'utilisation des dispersions de sphérules selon l'invention. We will give below some examples of preparation implementing the invention and some examples of formulation illustrating the use of the spherule dispersions according to the invention.

La préparation des formules cosmétiques ou pharmaceutiques données dans les exemples ci-dessous s'effectue en une ou deux phases. The cosmetic or pharmaceutical formulas given in the examples below are prepared in one or two phases.

Dans une première phase, on fabrique une dispersion aqueuse selon le procédé décrit dans le brevet français N° 2 315 991 (exemples 1 à 3). La dispersion aqueuse de sphérules lipidiques est préparée à partir: In a first phase, an aqueous dispersion is produced according to the process described in French patent No. 2,315,991 (examples 1 to 3). The aqueous dispersion of lipid spherules is prepared from:

— d'un lipide amphiphile non ionique, - a nonionic amphiphilic lipid,

— du cholestérol-phosphate, utilisé seul ou associé au cholestérol, - cholesterol phosphate, used alone or in combination with cholesterol,

— de substances cosmétiques actives de nature liposoluble et/ou hydrosoluble et d'eau déminéralisée. - active cosmetic substances of a liposoluble and / or water-soluble nature and demineralized water.

Dans une deuxième phase facultative, selon le caractère cosmétique ou pharmaceutique de la formulation, on pourra ajouter de l'huile dans le milieu externe, de façon à former un système huile-dans-eau selon le procédé décrit dans les brevets français Nos2485921 et2532191. On pourra également ajouter différents additifs cosmétiques ou pharmaceutiques. In a second optional phase, depending on the cosmetic or pharmaceutical nature of the formulation, oil can be added to the external medium, so as to form an oil-in-water system according to the method described in French patents Nos 2485921 and 2532191. We can also add different cosmetic or pharmaceutical additives.

Exemple 1 Example 1

Crème de soins pour peaux sèches l'e phase: Care cream for dry skin e phase:

Dans un becher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants: The following products are weighed in a stainless steel beaker:

— lipide amphiphile non ionique de formule - nonionic amphiphilic lipid of formula

R-(-OCH2-CH^OH CH2OH R - (- OCH2-CH ^ OH CH2OH

dans laquelle R est un radical hexadécyle et n a une valeur statistique moyenne égale à 3 4,00 g in which R is a hexadecyl radical and n has a mean statistical value equal to 3 4.00 g

— cholestérol 2,00 g - cholesterol 2.00 g

On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de 110° C sous atmosphère d'azote. Puis on ramène la température du mélange fondu à 90° C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obtenu à la température de 90° C. The two products are mixed by melting at a temperature of 110 ° C. under a nitrogen atmosphere. Then the temperature of the molten mixture is brought back to 90 ° C. 20 g of demineralized water are added and the mixture obtained is homogenized at the temperature of 90 ° C.

A cette même température, on ajoute 2 g de cholestérol-phosphate (forme acide) et l'on homogénéise le mélange jusqu'à la disparition totale des cristaux lipidiques non associés, que l'on contrôle par examen au microscope optique en lumière polarisée. At this same temperature, 2 g of cholesterol phosphate (acid form) are added and the mixture is homogenized until the total disappearance of the non-associated lipid crystals, which are checked by examination under an optical microscope in polarized light.

On ajoute alors: We then add:

— parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) 0,30 g - methyl parahydroxybenzoate (stabilizer) 0.30 g

— glycérine 5,00 g - glycerin 5.00 g

— eau déminéralisée 25,50 g - demineralized water 25.50 g

A la température de 70° C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,5 micron. At a temperature of 70 ° C., the mixture is homogenized using an ultradisperser of the "Virtis" type until the average size of the vesicles obtained is 0.5 micron.

2e phase: 2nd phase:

On ajoute au mélange ci-dessus les produits suivants: The following products are added to the above mixture:

— huile d'amandes douces 5,00 g - sweet almond oil 5.00 g

— Cétiol LC commercialisé par la société Henkel (mélange d'esters d'acides C8-C10 et d'alcools gras C^-Q 8) 10,00 g - Cetiol LC marketed by the company Henkel (mixture of C8-C10 acid esters and C ^ -Q 8 fatty alcohols) 10.00 g

On soumet le tout à l'action d'un ultradisperseur «Virtis» We subject everything to the action of an ultradisperser "Virtis"

jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron. until the oil globules have an average diameter of about 1 micron.

On ajoute enfin les additifs suivants: Finally, the following additives are added:

— parfum 0,40 g - perfume 0.40 g

— acide polyacrylique réticulé vendu par la société Goodrich sous la dénomination commerciale «Carbopol 940» 0,40 g - crosslinked polyacrylic acid sold by the company Goodrich under the trade name “Carbopol 940” 0.40 g

— triéthanolamine 0,40 g - triethanolamine 0.40 g

— eau déminéralisée 25,00 g - demineralized water 25.00 g

Il est à noter que cette composition reste stable pendant un délai supérieur à 2 ans. It should be noted that this composition remains stable for a period of more than 2 years.

Cette crème, appliquée en utilisation topique une fois par jour sur des sujets à peau sèche, donne des résultats satisfaisants après 20 jours d'application. This cream, applied topically once a day on subjects with dry skin, gives satisfactory results after 20 days of application.

Exemple 2 Example 2

Concentré pour peaux irritées Concentrate for irritated skin

R-^OCH2-CH-^OH CH2OH R- ^ OCH2-CH- ^ OH CH2OH

dans laquelle R est un radical hexadécyle et n a une valeur statistique moyenne égale à 3 7,60 g in which R is a hexadecyl radical and n has a mean statistical value equal to 3 7.60 g

— cholestérol 7,60 g - cholesterol 7.60 g

On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de 110° C sous atmosphère d'azote, puis on ramène la température du mélange fondu à 90" C. The two products are mixed by melting at a temperature of 110 ° C. under a nitrogen atmosphere, then the temperature of the molten mixture is reduced to 90 ° C.

On ajoute 40 g d'eau déminéralisée et 5 g de glycérine. On homogénéise le mélange obtenu à la température de 90" C et on ajoute 0,8 g de cholestérol-phosphate (forme acide). 40 g of demineralized water and 5 g of glycerin are added. The mixture obtained is homogenized at a temperature of 90 ° C. and 0.8 g of cholesterol phosphate (acid form) is added.

On homogénéise le mélange jusqu'à disparition totale des cristaux lipidiques non associés, que l'on contrôle par examen au microscope optique en lumière polarisée. The mixture is homogenized until total disappearance of the non-associated lipid crystals, which are checked by examination under an optical microscope in polarized light.

On ajoute alors les produits suivants: The following products are then added:

— eau déminéralisée 38,70 g - demineralized water 38.70 g

A la température de 70° C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit d'environ 0,3 micron. At the temperature of 70 ° C., the mixture is homogenized using an ultradisperser of the "Virtis" type until the average size of the vesicles obtained is approximately 0.3 microns.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

672 073 672,073

6 6

Cette crème, utilisée en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau acnéique irritée, diminue l'irritation après une à deux semaines d'application. This cream, used topically twice a day on subjects with irritated acne skin, reduces irritation after one to two weeks of application.

Exemple 3 Example 3

Lait pour le soin des peaux irritées l'e phase de préparation: Milk for the care of irritated skin e the preparation phase:

— lipide amphiphile non ionique de formule: - nonionic amphiphilic lipid of formula:

R-O R-O

! !

ch2 I ch2 I

R'-CH-O-bCHj-CH-O-^H CH2OH R'-CH-O-bCHj-CH-O- ^ H CH2OH

— glycérine 5,0 g - glycerin 5.0 g

— eau déminéralisée 36,7 g - demineralized water 36.7 g

A 40" C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron. At 40 ° C., the mixture is homogenized using an “Virtis” type ultradisperser until the average size of the spherules obtained is 0.2 micron.

dans laquelle R est un radical dodécyle; in which R is a dodecyl radical;

R' est un mélange équimolaire des radicaux tétradécyle et hexadécyle, et n a une valeur statistique moyenne déterminée par résonance magnétique nucléaire comme étant égale à 5,5 3,8 g R 'is an equimolar mixture of the tetradecyl and hexadecyl radicals, and n has an average statistical value determined by nuclear magnetic resonance as being equal to 5.5 3.8 g

— cholestérol-phosphate (forme acide) 0,2 g - cholesterol phosphate (acid form) 0.2 g

On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à 90° C. On ajoute 10 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obtenu à 90° C. The two products are mixed by melting at 90 ° C. 10 g of demineralized water are added and the mixture obtained is homogenized at 90 ° C.

On ajoute alors les produits suivants: The following products are then added:

— glycérine 5,00 g - glycerin 5.00 g

— eau déminéralisée 50,70 g - demineralized water 50.70 g

A 40° C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit de 0,2 micron. At 40 ° C., the mixture is homogenized using an ultradisperser of the "Virtis" type until the average size of the spherules obtained is 0.2 microns.

2e phase de préparation: 2nd preparation phase:

On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g d'huile de sésame. On soumet le tout à l'action de l'ultradisperseur «Virtis» jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron. 15 g of sesame oil are added to the above aqueous dispersion obtained. The whole is subjected to the action of the "Virtis" ultradisperser until the oil globules have an average diameter of approximately 1 micron.

On ajoute enfin les substances suivantes: Finally, the following substances are added:

— parfum 0,40 g - perfume 0.40 g

— triêthanolamine 0,40 g - triethanolamine 0.40 g

— eau déminéralisée 13,8 g Ce lait, utilisé en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau irritée, diminue l'irritation après deux semaines d'application. - demineralized water 13.8 g This milk, used topically twice a day on subjects with irritated skin, reduces irritation after two weeks of application.

Exemple 4 Example 4

Lait pour le traitement des peaux sèches Milk for the treatment of dry skin

1" phase de préparation: 1 "preparation phase:

— lipide amphiphile non ionique utilisé à l'exemple 3 4,8 g - nonionic amphiphilic lipid used in Example 3 4.8 g

— cholestérol-phosphate (forme acide) 3,2 g - cholesterol phosphate (acid form) 3.2 g

On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à 95° C. On ajoute 20 g d'eau déminéralisée. On homogénéise le mélange obtenu à 90° C. The two products are mixed by melting at 95 ° C. 20 g of demineralized water are added. The mixture obtained is homogenized at 90 ° C.

On ajoute alors les produits suivants: The following products are then added:

— parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) 0,3 g - methyl parahydroxybenzoate (stabilizer) 0.3 g

2" phase de préparation: 2 "preparation phase:

On ajoute à la dispersion aqueuse ci-dessus obtenue 15 g d'huile de sésame. On soumet le tout à l'action de l'ultradisperseur «Virtis» io jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron. 15 g of sesame oil are added to the above aqueous dispersion obtained. The whole is subjected to the action of the "Virtis" io ultradisperser until the oil globules have an average diameter of approximately 1 micron.

— parfum 0,40 g - perfume 0.40 g

— acide polyacrylique réticulé vendu par la 15 société Goodrich sous la dénomination commerciale «Carbopol 940» 0,40 g - crosslinked polyacrylic acid sold by the company Goodrich under the trade name “Carbopol 940” 0.40 g

— triêthanolamine 0,40 g - triethanolamine 0.40 g

— eau déminéralisée 13,80 g - demineralized water 13.80 g

20 Ce lait, utilisé en application topique une fois par jour sur des sujets ayant une peau sèche, permet d'obtenir une amélioration sensible de l'état de la peau après deux semaines d'application. This milk, used topically once a day on subjects with dry skin, makes it possible to obtain a significant improvement in the condition of the skin after two weeks of application.

Exemple'5 Example'5

Crème de soins pour peaux aenêiques Care cream for aene skin

Toute la; préparation de cette crème a été effectuée à la lumière jaune d'une lampe à vapeur de sodium. All the; Preparation of this cream was carried out in the yellow light of a sodium vapor lamp.

I" phase de préparation: I "preparation phase:

M Dans un ballon de I litre, on dissout, dans. 200 ml d'un mélange solvant (cMoroforme/ms&arial dans le rapport I/I), les produits suivants: M In a 1 liter flask, dissolve in. 200 ml of a solvent mixture (cMoroform / ms & arial in the I / I ratio), the following products:

— lipide non ïonîqûe de formule - nonunique lipid of formula

35 35

R-f-0-CHz-CH-)r0H R-f-0-CHz-CH-) r0H

CH,OH CH, OH

dans: laquelle R est un radical' hexadécyle et na une ■ valeur statistique moyenne égaie à 3 3,8 g in which R is a hexadecyl radical and has a mean statistical value equal to 3 3.8 g

4Q — cholestérol 3,8 g 4Q - cholesterol 3.8 g

— cholestérol-phosphate (forme acide) 0,4 g - cholesterol phosphate (acid form) 0.4 g

— acide rétinoïque commercialisé par la société Roche sous la dénomination commerciale «Tretinoine» 0,025 g - retinoic acid marketed by Roche under the trade name "Tretinoine" 0.025 g

45 On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure. 45 The solvent is evaporated using a rotary evaporator and the last traces of solvent are removed by passage through the vane pump for 1 hour.

On met en contact l'association de lipides obtenue avec 20 g d'eau déminéralisée mélangée à 3 g de glycérine. On homogénéise à 50 80° C le mélange obtenu. The association of lipids obtained is brought into contact with 20 g of demineralized water mixed with 3 g of glycerin. The mixture obtained is homogenized at 50 to 80 ° C.

On ajoute alors 0,3 g de parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) dissous dans 38,675 g d'eau déminéralisée. 0.3 g of methyl parahydroxybenzoate (stabilizer) dissolved in 38.675 g of demineralized water is then added.

A 60° C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des sphérules obtenues soit 55 d'environ 0,3 micron. At 60 ° C., the mixture is homogenized using a “Virtis” ultradisperser until the average size of the spherules obtained is approximately 0.3 micron.

2e phase de préparation: 2nd preparation phase:

On ajoute alors 15 g de tricaprocaprylate de glycérol. On soumet le tout à l'action de l'ultradisperseur «Virtis» de façon que la phase 60 externe de la dispersion d'huile présente des globules dont le diamètre moyen est d'environ 1 micron. 15 g of glycerol tricaprocaprylate are then added. The whole is subjected to the action of the “Virtis” ultradisperser so that the external phase 60 of the oil dispersion has globules whose average diameter is approximately 1 micron.

— parfum 0,4 g - perfume 0.4 g

— acide polyacrylique réticulé vendu par la 65 société Goodrich sous la dénomination commerciale «Carbopol 940» 0,4 g - crosslinked polyacrylic acid sold by the 65 company Goodrich under the trade name “Carbopol 940” 0.4 g

— triêthanolamine 0,4 g - triethanolamine 0.4 g

— eau déminéralisée 13,8g - demineralized water 13.8g

7 7

672 073 672,073

Cette crème, utilisée en application topique une ou deux fois par jour sur des sujets à peau acnéique, permet de constater une amélioration sensible après deux semaines d'application. This cream, used topically once or twice a day on subjects with acne skin, shows a significant improvement after two weeks of application.

5 5

Exemple 6 Example 6

Préparation vésiculaire de corticoïdes Corticosteroid vesicular preparation

10 10

— lipide amphiphile non ionique utilisé dans l'exemple 3 7,6 g - nonionic amphiphilic lipid used in Example 3 7.6 g

— 17-valérate de p-méthasone (produit commercialisé par la société Larks) 0,08 g - p-methasone 17-valerate (product sold by the company Larks) 0.08 g

On réalise le mélange de ces trois produits par fusion à 90° C. On is ajoute 20 g d'eau déminéralisée. On homogénéise le mélange obtenu à 90° C. The three products are mixed by melting at 90 ° C. 20 g of demineralized water are added. The mixture obtained is homogenized at 90 ° C.

On ajoute alors les produits suivants: The following products are then added:

— parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) 0,3 g 20 - methyl parahydroxybenzoate (stabilizer) 0.3 g 20

— glycérine 5,0 g - glycerin 5.0 g

— eau déminéralisée 52,02 g - demineralized water 52.02 g

A 40° C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur du type «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obte- 2J nues soit de 0,2 micron. At 40 ° C., the mixture is homogenized using an ultradisperser of the "Virtis" type until the average size of the naked vesicles is 2 micron.

On ajoute enfin les produits suivants : Finally, the following products are added:

— acide polyacrylique réticulé vendu par la société - crosslinked polyacrylic acid sold by the company

Goodrich sous la dénomination: commerciale 30 Goodrich under the name: commerciale 30

«Carbopol 940» 0,4 g "Carbopol 940" 0.4 g

— triêthanolamine 0,4 g - triethanolamine 0.4 g

— eau déminéralisée 13,8 g - demineralized water 13.8 g

Cette préparation, utilisée- en application topique- deux fins par jour sur des sujets présentant une dermatose, permet de constater une amélioration sensible après quelques jours d'application. This preparation, used - in topical application - two endings per day on subjects with dermatosis, shows a significant improvement after a few days of application.

Exemple 7 Example 7

Dispersion aqueuse de vésicules lipidiques Aqueous dispersion of lipid vesicles

Dans un ballon rond de I litre, on dissout, dans 200 ml de solvant (chloroforme/méthanol dans le rapport 1/1), les produits suivants: In a 1 liter round flask, the following products are dissolved in 200 ml of solvent (chloroform / methanol in the ratio 1/1):

— lipide amphiphile non ionique utilisé dans l'exemple 3 - nonionic amphiphilic lipid used in Example 3

7,6 g 7.6 g

— cholestérol-phosphate (forme acide) - cholesterol phosphate (acid form)

0,4 g 0.4 g

— acétate d'a-tocophérol (produit commercialisé - a-tocopherol acetate (marketed product

par la société Roche) by Roche)

0,2 g 0.2g

— a-tocophérol (produit commercialisé par - a-tocopherol (product marketed by

la société Roche) Roche)

0,2 g 0.2g

— palmitate d'ascorbyle (produit commercialisé - ascorbyle palmitate (product sold

par la société Roche) by Roche)

0,4 g 0.4 g

On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de solvant par passage à la pompe à palettes pendant 1 heure. The solvent is evaporated using a rotary evaporator and the last traces of solvent are removed by passage through the vane pump for 1 hour.

On met en contact l'association de lipides obtenue avec 20 g d'eau déminéralisée et on homogénéise le mélange obtenu à 90° C. The combination of lipids obtained is brought into contact with 20 g of demineralized water and the mixture obtained is homogenized at 90 ° C.

On ajoute alors les produits suivants: The following products are then added:

— glycérine 5,0 g - glycerin 5.0 g

— eau déminéralisée 51,3g - demineralized water 51.3g

A 40° C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur «Virtis» jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,2 micron. At 40 ° C., the mixture is homogenized using a “Virtis” ultradisperser until the average size of the vesicles obtained is 0.2 microns.

On ajoute enfin les produits suivants: Finally, the following products are added:

— Acide polyacrylique réticulé vendu par la société Goodrich sous la dénomination commerciale - Crosslinked polyacrylic acid sold by the company Goodrich under the trade name

« Carbopol 940 » 0,4 g "Carbopol 940" 0.4 g

— triêthanolamine 0,4 g - triethanolamine 0.4 g

— eau déminéralisée 13,8g - demineralized water 13.8g

Cette dispersion, utilisée en application topique une fois par jour sur des sujets ayant une peau présentant certains signes de vieillissement, donne des résultats satisfaisants après quatre semaines d'application. This dispersion, used topically once a day on subjects with skin showing certain signs of aging, gives satisfactory results after four weeks of application.

35 35

R R

Claims

672073

2

1. Method for facilitating the formation of niosomes in dispersion in an aqueous medium D, and for simultaneously improving the stability and the encapsulation rate of said niosomes, these each consisting of a lipid sheet, or of several lipid sheets substantially concentric, said sheet or sheets encapsulating an aqueous phase E, characterized in that before the formation of said niosomes, the non-ionic lipid (s) intended to constitute the sheets of niosomes are added to the minus a cholesterol phosphate in free acid form or neutralized by an ammonium, alkaline or alkaline earth cation, at a rate of 1 to 40% by weight relative to the total weight of the lipid phase.

2. Method according to claim 1, characterized in that a cholesterol phosphate is used in the form of free acid or substituted or unsubstituted ammonium salt, sodium or potassium.

3. Method according to one of claims 1 and 2, characterized in that, to obtain a dispersion of niosomes in the aqueous phase D, a plane lamellar phase is formed by introduction of the aqueous phase E into the liquid nonionic lipid , the aqueous phase D is then added and the mixture is stirred vigorously to produce the desired dispersion of niosomes.

4. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that, as lipid (s) intended (s) to constitute the sheets of niosomes, at least one non-ionic amphiphile, of natural or synthetic origin, is chosen , comprising per molecule one or more long hydrocarbon chains and one or more hydrophilic groups.

5. Method according to claim 4, characterized in that, as non-ionic amphiphile, at least one compound chosen from the group formed by:

- polyglycerol ethers, linear or branched, of respective formulas:

r - (0ch2 - ch - ch2 -) - toh oh and r- ^ o-ch2-ch- ^ oh

I "

ch2oh n being a mean statistical value between 1 and 6, R representing a linear or branched aliphatic chain, saturated or unsaturated, containing 12 to 30 carbon atoms, hydrocarbon radicals of lanolin alcohols or the 2-hydroxy-alkyl radicals of the a - long chain logs;

- polyglycerol ethers, linear or branched, comprising two fatty chains;

- polyoxyethylenated fatty alcohols or polyoxyethylenated sterols;

- polyol ethers,

- polyol esters, oxyethylenated or not;

- glycolipids of natural or synthetic origin;

- the hydroxyamides represented by the formula:

ri-choh-ch-coa

I

r2-conh formula in which:

- Ri denotes a C7-Q1 alkyl or alkenyl radical;

- R2 denotes a C7-C31 saturated or unsaturated hydrocarbon radical;

- COA designates a group chosen from the following two groups:

- a CON — B remainder

I

Rs

B being a radical derived from primary or secondary amines,

mono- or polyhydroxy and R3 denoting a hydrogen atom or a methyl, ethyl or hydroxyethyl radical;

- COOZ, Z representing the remainder of a C3-C7 polyol.

6. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that one adds to the amphiphiles intended to form the niosomes at least one additive taken from the group formed by long chain alcohols and diols, sterols, long-chain amines, hy-droxyalkylamines, polyoxyethylenated fatty amines, esters of long-chain amino alcohols and their salts, phosphoric esters of fatty alcohols, alkylsulphates and ionic derivatives of sterols other than cholesterol-phosphates .

7. Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that one uses, to constitute the dispersion of spherules, from 0.5 to 25% by weight of non-ionic amphiphile (s) relative to the total weight of the dispersion of niosomes to be obtained.

8. Method according to one of claims 1 to 7, characterized in that one adds to the amphiphiles intended to form the spherules at least one liposoluble active substance such as kerato-lytic agents, anti-inflammatory agents and antioxidants.

9. Method according to one of claims 1 to 8, characterized in that the aqueous phase E encapsulated in the niosomes is an aqueous solution of active substance (s), preferably iso-osmotic with respect to the phase D which surrounds the niosomes.

10. Method according to claim 9, characterized in that the aqueous phases D and E are identical.

IL Method according to one of claims 9 or 10, leading to a composition usable in cosmetics, characterized in that there is introduced into the aqueous phase E at least one product taken from the group formed by humectants, artificial browning, water-soluble sunscreen agents, antiperspirant agents, deodorants, astringents, refreshing products, tonic products, healing products, keratolytic products, depilatory products, scented waters, water-soluble dyes , dandruff agents, antiseborrhoeic agents, oxidants, reducers and extracts from animal or plant tissues.

12. Method according to one of claims 9 or 10, leading to a composition usable in pharmacy, characterized in that one introduces into the aqueous phase E at least one product taken from the group formed by vitamins, hormones , enzymes, vaccines, anti-inflammatories, antibiotics and bactericides.

13. Method according to one of claims 1 to 12, characterized in that the dispersion of niosomes is mixed with at least one liquid phase L immiscible with water, intended to be dispersed in the aqueous phase D.

14. The method of claim 13, characterized in that one introduces an amount of liquid phase immiscible with water of between 2 and 70% by weight relative to the total weight of the composition, the relative weight proportion of amphiphilic lipid (s) constituting the niosomes with respect to the liquid phase immiscible with dispersed water being between 0.02 / 1 and 10/1.

15. Method according to one of claims 13 or 14, characterized in that the liquid phase immiscible with water dispersed in the aqueous phase D is chosen from the group consisting of oils such as esters of fatty acids and branched alcohols of formula R4 — COOR5, formula in which R4 represents the remainder of a higher fatty acid containing from 7 to 19 carbon atoms and R5 represents a branched hydrocarbon chain containing from 3 to 20 carbon atoms, hydrocarbons such as hexadecane, paraffin oil, perhydrosqualene; halogenated carbides such as perfluorodecahydronaphthalene; perfluorotributylamine; polysiloxanes; esters of organic acids; ethers and polyethers.

16. Method according to one of claims 1 to 15, characterized in that there is introduced into the aqueous phase D at least one adjuvant taken from the group formed by opacifiers, gelling agents, flavors, perfumes, sun filters and dyes.

17. Dispersion of niosomes in an aqueous medium D, said

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

672,073

niosomes each consisting of a lipid sheet or of several substantially concentric lipid sheets, said sheet or sheets encapsulating an aqueous phase E, characterized in that it is obtained by the process according to one of claims 1 to 16.