CH668706A5

CH668706A5 - INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON AMOXICILLIN.

Info

Publication number: CH668706A5
Application number: CH617/87A
Authority: CH
Inventors: Abraham Dr Weber
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1986-02-20
Filing date: 1987-02-19
Publication date: 1989-01-31
Also published as: IT1202567B; ES2003687A6; EG18455A; ZA871225B; GR870278B; FR2594334B1; LU86781A1; MY101146A; NL8700416A; BE1000535A4; IT8719426A0; DE3705349A1; FR2594334A1; GB8703883D0; GB2186797A; GB2186797B

Description

DESCRIPTION DESCRIPTION

La présente invention concerne une nouvelle préparation injectable à base d'amoxicilline. The present invention relates to a new injectable preparation based on amoxicillin.

L'amoxicilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactami-nes, dont l'intérêt thérapeutique est connu depuis longtemps. Amoxicillin is an antibiotic from the beta-lactam family, whose therapeutic value has been known for a long time.

Des compositions pharmaceutiques à base d'amoxicilline pour administration orale peuvent être préparées aisément sous toutes les formes habituelles telles que, par exemple, gélules, comprimés ou autres compositions destinées à l'absorption orale. Pharmaceutical compositions based on amoxicillin for oral administration can be easily prepared in all the usual forms such as, for example, capsules, tablets or other compositions intended for oral absorption.

Contrairement à cela, les préparations injectables de telles compositions nécessitent l'emploi de dérivés solubles d'amoxicilline et d'un solvant approprié, qui peut être l'eau. Aussi les sels solubles d'amoxicilline, tels que notamment le sel sodique, ont-ils été utilisés jusqu'à présent pour la réalisation des préparations injectables. Contrary to this, the injectable preparations of such compositions require the use of soluble derivatives of amoxicillin and of an appropriate solvent, which can be water. Also the soluble salts of amoxicillin, such as in particular the sodium salt, have they been used until now for the production of injectable preparations.

Cependant, de telles solutions présentent une stabilité limitée et sont donc difficiles à préparer industriellement avec une pureté satisfaisante, car les sels sont dégradables. However, such solutions have limited stability and are therefore difficult to prepare industrially with satisfactory purity, since the salts are degradable.

De plus, l'injection par voie intramusculaire des préparations en solution aqueuse est douloureuse et irritante pour le tissu. Il s'est donc révélé nécessaire d'adjoindre à ces solutions un anesthésique. Cependant, le choix d'un anesthésique local à utiliser pour rendre l'injection supportable est très limité, notamment en raison de l'incompatibilité des sels d'amoxicilline avec certains types d'anesthési-ques. In addition, intramuscular injection of preparations in aqueous solution is painful and irritating to the tissue. It therefore proved necessary to add an anesthetic to these solutions. However, the choice of a local anesthetic to be used to make the injection bearable is very limited, in particular because of the incompatibility of amoxicillin salts with certain types of anesthetics.

C'est ainsi qu'on connaît une préparation injectable à base d'amoxicilline contenant de l'alcool benzylique en tant qu'anesthési-que local. Cette préparation doit être injectée immédiatement après la reconstitution. This is how an injectable preparation based on amoxicillin containing benzyl alcohol is known as a local anesthetic. This preparation should be injected immediately after reconstitution.

Cependant, ce produit a un titre bas et la teneur globale en produits de décomposition et impuretés est élevée et peut atteindre 10%. De plus, il faut pratiquer plusieurs injections d'antibiotique par jour pour maintenir les concentrations sériques nécessaires. However, this product has a low titer and the overall content of decomposition products and impurities is high and can reach 10%. In addition, several injections of antibiotics must be administered per day to maintain the necessary serum concentrations.

En outre, l'alcool benzylique, bien qu'efficace contre la douleur, provoque néanmoins, lors de l'injection intramusculaire, des irritations locales. In addition, benzyl alcohol, although effective against pain, nevertheless causes local irritations during intramuscular injection.

Du fait des difficultés rencontrées avec les solutions injectables connues, notamment à base de sel sodique d'amoxicilline, il fallait donc envisager une formule alternative. Due to the difficulties encountered with known injectable solutions, in particular based on sodium salt of amoxicillin, it was therefore necessary to consider an alternative formula.

La présente invention a pour objet de résoudre les problèmes précités en proposant une composition pharmaceutique qui soit facile à injecter, qui présente de bonnes pureté et stabilité dans le temps et qui lutte efficacement contre la douleur locale lors de l'injection, sans provoquer d'irritation. The object of the present invention is to solve the aforementioned problems by proposing a pharmaceutical composition which is easy to inject, which exhibits good purity and stability over time and which effectively combats local pain during injection, without causing irritation.

La solution proposée parla présente invention pour résoudre ce problème consiste en une composition pharmaceutique injectable à base d'amoxicilline, caractérisée en ce qu'elle comprend du trihydrate d'amoxicilline en suspension dans un véhicule ou milieu s liquide approprié. The solution proposed by the present invention for solving this problem consists of an injectable pharmaceutical composition based on amoxicillin, characterized in that it comprises amoxicillin trihydrate in suspension in a suitable liquid vehicle or medium.

On a en effet découvert d'une manière surprenante que la tolérance locale à l'injection d'une suspension de trihydrate d'amoxicilline était meilleure que celle d'une solution aqueuse de sel sodique d'amoxicilline. It has indeed been surprisingly discovered that the local tolerance to the injection of a suspension of amoxicillin trihydrate was better than that of an aqueous solution of sodium salt of amoxicillin.

io L'administration parentérale des suspensions rencontre une opinion a priori défavorable et est généralement réservée aux produits ne pouvant être solubilisés dans des véhicules usuels, l'objection portant sur la mauvaise tolérance locale à l'injection. C'est pourquoi, jusqu'à présent, on utilisait uniquement des dérivés solu-15 bles d'amoxicilline, et il n'y avait pas lieu pour l'homme du métier de s'orienter vers des dérivés d'amoxicilline, tels que le trihydrate, mis en suspension dans un milieu liquide. io The parenteral administration of suspensions meets an a priori unfavorable opinion and is generally reserved for products which cannot be dissolved in usual vehicles, the objection relating to poor local tolerance to injection. This is why, until now, only soluble derivatives of amoxicillin have been used, and there was no reason for a person skilled in the art to turn to amoxicillin derivatives, such as the trihydrate, suspended in a liquid medium.

Selon une caractéristique particulière de l'invention, la taille des particules du trihydrate d'amoxicilline dans la suspension est choisie 20 de façon à permettre l'injection de la composition. Avantageusement, cette taille est comprise entre environ 1 et 25 p. et est de préférence de l'ordre de 5 jj.. According to a particular characteristic of the invention, the particle size of the amoxicillin trihydrate in the suspension is chosen so as to allow the injection of the composition. Advantageously, this size is between approximately 1 and 25 p. and is preferably around 5 dd.

Selon une autre caractéristique particulière, la concentration du trihydrate d'amoxicilline dans la suspension est comprise entre 25 environ 100 et 700 mg activité/ml et est de préférence comprise entre 200 et 500 mg activité/ml. According to another particular characteristic, the concentration of amoxicillin trihydrate in the suspension is between approximately 100 and 700 mg activity / ml and is preferably between 200 and 500 mg activity / ml.

Selon encore une autre caractéristique de l'invention, le trihydrate d'amoxicilline est sous forme micronisée dans le solvant. La micronisation est particulièrement avantageuse du fait que la con-30 formation des particules obtenues est tout à fait compatible avec les contraintes de l'injection. According to yet another characteristic of the invention, the amoxicillin trihydrate is in micronized form in the solvent. Micronization is particularly advantageous since the conformation of the particles obtained is entirely compatible with the constraints of the injection.

L'invention sera mieux illustrée à la lecture de la description explicative qui va suivre, faite en référence aux expériences et observations données ci-après uniquement à titre d'exemple. The invention will be better illustrated on reading the explanatory description which follows, made with reference to the experiments and observations given below only by way of example.

35 L'algie locale après injection subplantaire chez le rat, la tolérance locale à l'injection intramusculaire chez le lapin et la biodisponibilité chez le chien d'une suspension aqueuse de trihydrate d'amoxicilline micronisée selon l'invention ont été étudiées en comparaison avec une solution aqueuse de sel sodique d'amoxicilline. Local pain after subplantar injection in rats, local tolerance to intramuscular injection in rabbits and bioavailability in dogs of an aqueous suspension of micronized amoxicillin trihydrate according to the invention were studied in comparison with an aqueous sodium salt solution of amoxicillin.

40 Le véhicule choisi pour la comparaison est l'eau qui est le milieu liquide le plus simple et également le moins coûteux. Cependant, tout autre milieu liquide usuel approprié peut être utilisé sans sortir du cadre de l'invention. 40 The vehicle chosen for the comparison is water, which is the simplest and also the least expensive liquid medium. However, any other suitable conventional liquid medium can be used without departing from the scope of the invention.

Le trihydrate d'amoxicilline a été micronisé par passage sur un 45 appareil Christo Jet Mill dans des conditions strictement définies et reproductibles. Cette technique connue est décrite par exemple par G. Boullay (colloque APGI, déc. 1984). Amoxicillin trihydrate was micronized by passage through a Christo Jet Mill 45 device under strictly defined and reproducible conditions. This known technique is described for example by G. Boullay (APGI conference, Dec. 1984).

L'analyse granulométrique de la poudre obtenue révèle la répartition suivante des tailles de particules: The particle size analysis of the powder obtained reveals the following distribution of particle sizes:

50 environ 80% des particules ont une taille inférieure à 5 |i; About 80% of the particles have a size less than 5 | i;

environ 10% des particules ont une taille comprise entre 5 et 10 |x; about 10% of the particles have a size between 5 and 10 | x;

environ 10% des particules ont ime taille comprise entre 10 et 20 (i. about 10% of the particles have a size of between 10 and 20 (i.

Comme mentionné précédemment, la micronisation du trihydrate d'amoxicilline est avantageuse, car elle permet de surmonter la 55 plupart des contraintes de l'injection de la suspension selon l'invention. Il est cependant bien entendu que d'autres techniques peuvent être utilisées, par exemple le microbroyage ou le broyage prolongé. As mentioned previously, the micronization of amoxicillin trihydrate is advantageous because it overcomes most of the constraints of the injection of the suspension according to the invention. It is however understood that other techniques can be used, for example microgrinding or prolonged grinding.

L'intégrité du principe actif après ce traitement a été vérifiée, de façon conventionnelle, par dosage et recherche des impuretés. La 60 poudre obtenue a été mise en suspension dans de l'eau par simple agitation. La suspension obtenue est homogène et facilement administrée par une seringue. The integrity of the active ingredient after this treatment has been verified, in a conventional manner, by assaying and looking for impurities. The powder obtained was suspended in water by simple stirring. The suspension obtained is homogeneous and easily administered by a syringe.

Deux suspensions distinctes ont été préparées, à des concentrations respectives de 200 mg activité/ml et 500 mg activité/ml, expri-65 mées en termes d'amoxicilline sous forme d'acide libre anhydre. Two separate suspensions were prepared, at respective concentrations of 200 mg activity / ml and 500 mg activity / ml, expressed in terms of amoxicillin in the form of anhydrous free acid.

Expérience 1: Algie à l'injection Experiment 1: Pain at injection

L'algie à l'injection a été étudiée chez le rat femelle de souche Pain at injection has been studied in female rats

3 3

668 706 668,706

OFA selon la technique de E. Celozzi, V.J. Lotti, E.O. Staplay et A.K. Miller décrite dans «J. of Pharmaceutical Methods», 1980, volume 4, p. 285 à 289. OFA according to the technique of E. Celozzi, V.J. Lotti, E.O. Staplay and A.K. Miller described in “J. of Pharmaceutical Methods ", 1980, volume 4, p. 285 to 289.

Des lots de rats pesant de 60 à 80 g ont reçu les quatre préparations suivantes: Lots of rats weighing 60 to 80 g received the following four preparations:

— amoxicilline trihydrate/eau pour préparation injectable (500 mg activité/ml); - amoxicillin trihydrate / water for injection (500 mg activity / ml);

— amoxicilline trihydrate/eau pour préparation injectable (200 mg activité/ml); - amoxicillin trihydrate / water for injection (200 mg activity / ml);

— sel sodique d'amoxicilline/eau pour préparation injectable (500 mg activité/ml); - sodium salt of amoxicillin / water for injection (500 mg activity / ml);

— sel sodique d'amoxicilline/alcool benzylique à 3% (500 mg activité/ml); - sodium salt of amoxicillin / benzyl alcohol at 3% (500 mg activity / ml);

L'alcool benzylique est ici utilisé comme anesthésique local. Benzyl alcohol is used here as a local anesthetic.

0,1 ml de chacune des solutions et suspensions précitées est injecté dans le tissu subplantaire de la patte. La douleur causée par l'injection est évaluée par le test du réflexe de léchage de la patte du rat. On compte le nombre de léchages de la patte consécutifs à l'injection, par intervalles de 3 minutes sur une durée de 15 minutés. On définit le léchage de la patte comme suit: léchage suivi du détournement de la tête ou 5 secondes de léchage ininterrompu. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 1. 0.1 ml of each of the above solutions and suspensions is injected into the subplantar tissue of the paw. The pain caused by the injection is evaluated by the rat paw licking reflex test. The number of licks of the paw following the injection are counted, in 3-minute intervals over a period of 15 minutes. We define the licking of the leg as follows: licking followed by the diversion of the head or 5 seconds of uninterrupted licking. The results obtained are presented in Table 1.

Tableau 1 Table 1

Algie locale après injection subplantaire chez le rat Local pain after subplant injection in rats

Nombre moyen de léchages pendant des intervalles de 3 minutes Average number of licks during 3 minute intervals

N NOT

0-3 0-3

3-6 3-6

6-9 6-9

9-12 9-12

12-15 12-15

0-15 0-15

Amoxicilline Na 1 g + 2 ml eau distillée Amoxicillin Na 1 g + 2 ml distilled water

25 25

15,3 15.3

7,6 7.6

1,4 1.4

1,2 1.2

0,7 0.7

26,2 26.2

Amoxicilline Na 1 g + 2 ml alcool benzylique 3% Amoxicillin Na 1 g + 2 ml benzyl alcohol 3%

9 9

0 0

0,1 0.1

0 0

0,1 0.1

Amoxicilline micronisée 1 g + 2 ml eau distillée Micronized amoxicillin 1 g + 2 ml distilled water

10 10

0,2 0.2

0,1 0.1

0 0

0,3 0.3

Amoxicilline micronisée 1 g + 5 ml eau distillée Micronized amoxicillin 1 g + 5 ml distilled water

5 5

0,2 0.2

0 0

0,4 0.4

N = Nombre d'animaux N = Number of animals

Les résultats obtenus montrent que l'injection du sel sodique d'amoxicilline en solution aqueuse est douloureuse, en particulier lors des trois premières minutes. La douleur s'atténue ensuite. Au contraire, l'injection d'amoxicilline trihydrate en suspension dans l'eau est indolore quelle que soit sa concentration, et le score obtenu est tout à fait comparable à celui obtenu avec un anesthésique local. The results obtained show that the injection of the sodium salt of amoxicillin in aqueous solution is painful, in particular during the first three minutes. The pain then subsides. On the contrary, the injection of amoxicillin trihydrate suspended in water is painless whatever its concentration, and the score obtained is completely comparable to that obtained with a local anesthetic.

Expérience 2: Tolérance à l'injection intramusculaire Experiment 2: Tolerance for intramuscular injection

. Ces expériences ont pour but d'étudier l'irritation musculaire provoquée au point d'injection et l'évolution dans le temps des lésions observées. . The purpose of these experiments is to study the muscle irritation caused at the injection site and the development over time of the lesions observed.

Le test est pratique chez 12 lapins néo-zélandais adultes (élevage Froxfield Farms Hampshire). Ces lapins sont répartis en 3 lots de 4; la région dorsolombaire est rasée, et ils subissent chacun 6 injections intramusculaires simultanées dans les muscles sacrospiraux d'un volume de 0,5 ml, des compositions suivantes: The test is practical in 12 adult New Zealand rabbits (Froxfield Farms Hampshire). These rabbits are divided into 3 lots of 4; the dorsolumbar region is shaved, and they each undergo 6 simultaneous intramuscular injections into the sacrospiral muscles with a volume of 0.5 ml, of the following compositions:

— eau pour préparation injectable (E) - water for injection (E)

— alcool benzylique à 3% (B) - 3% benzyl alcohol (B)

— amoxicilline sodique/alcool benzylique à 3% (C + B) (concentration de 200 mg activité/ml) - amoxicillin sodium / benzyl alcohol 3% (C + B) (concentration of 200 mg activity / ml)

— amoxicilline trihydrate/eau (200 mg activité/ml) (A + E) • - amoxicillin trihydrate / water (200 mg activity / ml) (A + E) •

— amoxicilline trihydrate/alcool benzylique à 3% (A + B) (200 mg activité/ml). - amoxicillin trihydrate / benzyl alcohol at 3% (A + B) (200 mg activity / ml).

Les trois groupes de lapins sont sacrifiés respectivement 2, 5 et 14 jours après les injections. The three groups of rabbits are sacrificed respectively 2, 5 and 14 days after the injections.

On procède ensuite à l'examen macroscopique des sites d'injection. Les lésions sont mesurées et reçoivent un score en fonction de leur intensité définie comme suit: A macroscopic examination of the injection sites is then carried out. Lesions are measured and given a score according to their intensity defined as follows:

0: pas de modification 1 : atteinte très légère 2: atteinte modérée 3 : atteinte marquée 0: no modification 1: very slight impairment 2: moderate impairment 3: marked impairment

Les résultats individuels de cet examen macroscopique sont rapportés dans le tableau 2. The individual results of this gross examination are reported in Table 2.

Les échantillons représentatifs de chaque site d'injection sont alors prélevés, inclus en paraffine, coupés à 5 micromètres, colorés à l'hémalun-phloxine-safran et font l'objet d'un examen histologique habituel, dont les résultats sont donnés ci-après dans le tableau comparatif 3. The representative samples of each injection site are then taken, included in paraffin, cut to 5 micrometers, stained with hemalun-phloxine-saffron and are the subject of a usual histological examination, the results of which are given below. after in comparison table 3.

Les tableaux 2 et 3 ont permis de classer les préparations, de la plus irritante à la mieux tolérée. Ce classement est le suivant: Tables 2 and 3 were used to classify the preparations, from the most irritating to the best tolerated. This classification is as follows:

— amoxicilline sodique/alcool benzylique à 3% - amoxicillin sodium / benzyl alcohol 3%

— alcool benzylique à 3% - 3% benzyl alcohol

— amoxicilline trihydrate micronisée/eau pour préparation injectable et amoxicilline trihydrate micronisée/alcool benzylique - micronized amoxicillin trihydrate / water for injection and micronized amoxicillin trihydrate / benzyl alcohol

— eau pour préparation injectable - water for injection

Le tableau 3 montre en particulier les résultats médiocres de l'alcool benzylique utilisé seul ou comme anesthésique local avec une solution d'amoxicilline sodique. Table 3 shows in particular the poor results of benzyl alcohol used alone or as a local anesthetic with a solution of amoxicillin sodium.

Expérience 3: Biodisponibilité Experiment 3: Bioavailability

On a étudié, au moyen des tests usuels, la biodisponibilité d'une suspension aqueuse de trihydrate d'amoxicilline micronisée en comparaison avec une solution aqueuse de sel sodique d'amoxicilline. The bioavailability of an aqueous suspension of micronized amoxicillin trihydrate was studied, using standard tests, in comparison with an aqueous solution of amoxicillin sodium salt.

L'étude a été conduite chez le chien en utilisant, d'une part, de l'amoxicilline sodique reconstituée avec l'alcool benzylique à 3% comme solvant et, d'autre part, la forme trihydrate en suspension dans l'eau pour préparation injectable. The study was conducted in dogs using, on the one hand, sodium amoxicillin reconstituted with benzyl alcohol at 3% as solvent and, on the other hand, the trihydrate form suspended in water for injectable preparation.

6 chiens Beagle (3 mâles — 3 femelles) d'un poids compris entre 10,8 kg et 14,5 kg ont reçu par voie intramusculaire (à la dose de 50 mg/kg) les deux préparations suivantes: 6 Beagle dogs (3 males - 3 females) weighing between 10.8 kg and 14.5 kg received intramuscularly (at a dose of 50 mg / kg) the following two preparations:

— sel sodique d'amoxicilline/alcool benzylique à 3% - sodium salt of amoxicillin / benzyl alcohol at 3%

— trihydrate d'amoxicilline/eau pour préparation injectable Les taux sériques et les éliminations urinaires ont été déterminés par voie microbiologique par la méthode des disques (souche Sorcina lutea ATCC 9341). - amoxicillin trihydrate / water for injection The serum levels and urinary elimination were determined microbiologically by the disc method (strain Sorcina lutea ATCC 9341).

Les prélèvements sanguins ont été effectués aux temps suivants: 30 min, 1 h, 1 h 30, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h, 32 h, 48 h après l'injection. The blood samples were taken at the following times: 30 min, 1 h, 1 h 30, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h, 32 h, 48 h after the injection .

Les urines ont été recueillies de 0 à 6 h, de 6 à 12 h, de 12 à 24 h. Le tableau 4 donne, pour chacune des compositions étudiées, les valeurs des taux sériques dans le temps. Urine was collected from 0 to 6 a.m., from 6 to 12 a.m., from 12 to 24 a.m. Table 4 gives, for each of the compositions studied, the values of the serum levels over time.

Le tableau 5 donne, pour chaque composition étudiée, les valeurs des excrétions urinaires dans le temps. Table 5 gives, for each composition studied, the values of urinary excretion over time.

Le tableau 6 donne, pour chaque composition étudiée, les aires sous la courbe d'évolution des taux sériques dans le temps. Table 6 gives, for each composition studied, the areas under the curve of evolution of serum levels over time.

Ces résultats montrent que les pics sériques sont plus élevés et plus précoces pour la préparation d'amoxicilline sodique en solution, tandis qu'il y a persistance des taux sériques dans la composition micronisée (voir tableau 4). These results show that the serum peaks are higher and earlier for the preparation of sodium amoxicillin in solution, while there are persistence of serum levels in the micronized composition (see Table 4).

On a défini de façon arbitraire, mais en fonction des concentrations inhibitrices habituelles de l'amoxicilline, un seuil de concentration inhibitrice minimale à 5 mcg/ml. An arbitrary minimum inhibitory concentration threshold of 5 mcg / ml has been defined arbitrarily, but as a function of the usual inhibitory concentrations of amoxicillin.

Le tableau 4 montre que la décroissance des taux sériques en dessous du seuil de 5 mcg/ml est atteinte en 5 heures pour le sel sodique d'amoxicilline et en 10 heures après administration pour la préparation micronisée. Table 4 shows that the decrease in serum levels below the threshold of 5 mcg / ml is reached in 5 hours for the sodium salt of amoxicillin and in 10 hours after administration for the micronized preparation.

Les aires sous la courbe des concentrations sériques (tableau 5) ne sont pas statistiquement différentes pour les deux préparations. The areas under the serum concentration curve (Table 5) are not statistically different for the two preparations.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

668 706 668,706

4 4

Tableau 2 Table 2

48 heures 48 hours

5 jours 5 days

14 jours 14 days

Taille des lésions (mm) Size of lesions (mm)

Intensité des lésions Intensity of lesions

Taille des lésions (mm) Size of lesions (mm)

Intensité des lésions Intensity of lesions

Taille des lésions (mm) Size of lesions (mm)

Intensité des lésions Intensity of lesions

Composition lapin 1 Rabbit composition 1

lapin 5 mort J+4 rabbit 5 dead D + 4

lapin 9 rabbit 9

A + E A + B C + B B E A + E A + B C + B B E

3x3 20 x 5 0 3x3 20 x 5 0

20 x 10 8x4 20 x 10 8x4

1 1 1 1

0 3 0 3

1 1

15 x 10 12 x 5 10 x 5 10 x 5 15 x 8 15 x 10 12 x 5 10 x 5 10 x 5 15 x 8

3 3 3 3 3 3

1 1

2 2

10 x 5 0 10 x 5 0

6x5 0 6x5 0

15 x 10 15 x 10

1 0 1 0

2 2

0 0

1 1

lapin 2 rabbit 2

lapin 6 rabbit 6

lapin 10 rabbit 10

A + E A + B C + B B E A + E A + B C + B B E

8x8 12 x 7 20 x 15 20 x 15 0 8x8 12 x 7 20 x 15 20 x 15 0

1 1

2 2

3 0 30

3x2 non mesurable 18 x 15 12 x 5 8x5 3x2 not measurable 18 x 15 12 x 5 8x5

1 1

2 2 2 2 2 2

17 x 8 non mesurable 6x3 10 x 5 10 x 5 17 x 8 not measurable 6x3 10 x 5 10 x 5

2 1 2 1

1 1

2 1 2 1

lapin 3 rabbit 3

lapin 7 rabbit 7

lapin 11 rabbit 11

A + E A + B C + B B E A + E A + B C + B B E

10 x 5 25 x 5 20 x 12 15 x 3 1 x 1 10 x 5 25 x 5 20 x 12 15 x 3 1 x 1

1 1

2 2

3 1 1 3 1 1

0 0

10 x 4 12 x 6 15 x 4 0 10 x 4 12 x 6 15 x 4 0

0 0

1 1

2 2 0 2 2 0

0 0 0 0

22 x 4 18 x 2 0 22 x 4 18 x 2 0

0 0

0 2 0 2

1 0 1 0

lapin 4 rabbit 4

lapin 8 rabbit 8

lapin 12 mort J+7 rabbit 12 dead D + 7

A + E A + B C + B B E A + E A + B C + B B E

9x4 20 x 5 15 x 9 13 x 4 10 x 1 9x4 20 x 5 15 x 9 13 x 4 10 x 1

1 3 3 1 3 3

2 1 2 1

6x3 12 x 10 8x2 15 x 13 3x2 6x3 12 x 10 8x2 15 x 13 3x2

1 1

2 2 1 2 2 1

15 x 5 25 x 3 10 x 5 15 x 5 5x4 15 x 5 25 x 3 10 x 5 15 x 5 5x4

2 2 2 2 1 2 2 2 2 1

Tableau 3 Table 3

EX AMEN HISTOLOGIQUE- Résultats comparés EX HISTOLOGICAL AMEN - Compared results

Dégénérescence Degeneration

Régénération Regeneration

Infiltrat Infiltrate

Fibrose Fibrosis

Hémorragie Haemorrhage

Total Total

Fibres musc. Musk fibers.

cellulaire cellular

Amoxicilline micronisée + eau ppi (pour préparation injectable) Micronized amoxicillin + ppi water (for injection)

(i)/(n) (iii) (i) / (n) (iii)

J+2 D + 2

4/4 (2-3) 4/4 (2-3)

0/4 0/4

4/4 (1-2) 4/4 (1-2)

0/4 0/4

J+5 D + 5

3/5 (2-4) 3/5 (2-4)

2/5 (1-2) 2/5 (1-2)

3/5 (2-3) 3/5 (2-3)

0/5 0/5

1/5 (1) 1/5 (1)

J+14 D + 14

2/3 (3) 2/3 (3)

2/3 (1-2) 2/3 (1-2)

2/3 (3) 2/3 (3)

2/3 (2-3) 2/3 (2-3)

0/3 0/3

Total Total

9/12 9/12

4/12 4/12

9/12 9/12

2/12 2/12

1/12 1/12

25 25

Amoxicilline micronisée + alcool benzylique Micronized amoxicillin + benzyl alcohol

J+2 D + 2

3/4 (3-4) 3/4 (3-4)

0/4 0/4

3/4 (2) 3/4 (2)

0/4 0/4

3/4 (1) 3/4 (1)

J+5 D + 5

4/5 (3-4) 4/5 (3-4)

3/5 (2) 3/5 (2)

4/5 (3) 4/5 (3)

0/5 0/5

J+14 D + 14

1/3 (3) 1/3 (3)

1/3 (2) 1/3 (2)

1/3 (3) 1/3 (3)

1/3 1/3

0/3 0/3

Total Total

8/12 8/12

4/12 4/12

8/12 8/12

1/12 1/12

3/12 3/12

24 24

Sel sodique + alcool benzylique Sodium salt + benzyl alcohol

J+2 D + 2

3/4 (3-4) 3/4 (3-4)

0/4 0/4

3/4 (1-2) 3/4 (1-2)

0/4 0/4

2/4 (2-3) 2/4 (2-3)

J+5 D + 5

5/5 (3-4) 5/5 (3-4)

5/5 (1-3) 5/5 (1-3)

5/5 (2-3) 5/5 (2-3)

0/5 0/5

2/5 (1-2) 2/5 (1-2)

J+14 D + 14

3/3 (2-4) 3/3 (2-4)

3/3 (2) 3/3 (2)

3/3 (3-4) 3/3 (3-4)

1/3 (3) 1/3 (3)

0/3 0/3

Total Total

11/12 12/11

8/12 8/12

11/12 12/11

1/12 1/12

4/12 4/12

35 35

Alcool benzylique Benzyl alcohol

J+2 D + 2

4/4 (3-4) 4/4 (3-4)

1/4 (1) 1/4 (1)

4/4 (2) 4/4 (2)

0/4 0/4

3/4 (1-3) 3/4 (1-3)

J+5 D + 5

4/5 (3-4) 4/5 (3-4)

3/5 (1-3) 3/5 (1-3)

4/5 (2-3) 4/5 (2-3)

0/5 0/5

1/5 (2) 1/5 (2)

J+14 D + 14

2/3 (3) 2/3 (3)

2/3 (2) 2/3 (2)

2/3 (3) 2/3 (3)

2/3 (1-3) 2/3 (1-3)

0/3 0/3

Total Total

10/12 12/10

6/12 6/12

10/12 12/10

2/12 2/12

4/12 4/12

32 32

5 5

Tableau 3 (suite) Table 3 (continued)

668 706 668,706

(i) Nombre de lapins présentant la lésion (i) Number of rabbits presenting the lesion

(ii) Nombre de lapins examinés (ii) Number of rabbits examined

(iii) Intensité de la lésion (iii) Intensity of the lesion

Tableau 4 Dose: 50 mg/kg Table 4 Dose: 50 mg / kg

Dégénérescence Fibres musc. Degeneration Musk fibers.

Régénération Fibres musc. Musk fiber regeneration.

Infiltrat cellulaire Cell infiltrate

Fibrose Fibrosis

Hémorragie Haemorrhage

Total Total

Eau ppi Ppi water

J+2 J+5 J+14 Total D + 2 D + 5 D + 14 Total

2/4 (1-2) 1/5 (3) 1/3 (1) Ain 2/4 (1-2) 1/5 (3) 1/3 (1) Ain

0/4 0/4

1/5 (3) 1/3 (1) 2/12 1/5 (3) 1/3 (1) 2/12

2/4 (1-3) 1/5 (3) 0/3 3/12 2/4 (1-3) 1/5 (3) 0/3 3/12

0/4 0/5 ' 0/3 0/12 0/4 0/5 '0/3 0/12

1/4 (3) 1/5 (2) 0/3 2/12 1/4 (3) 1/5 (2) 0/3 2/12

11 11

Composition Composition

Animal Animal

Taux sériques (mcg/ml) Serum levels (mcg / ml)

/ /

(temps en heures) (time in hours)

N° No.

Sexe (kg) Gender (kg)

Poids Weight

0,5 0.5

1 1

1,5 1.5

2 2

4 4

6 6

8 8

10 10

12 12

24 24

. 32 . 32

• 48 • 48

Sel sodique Sodium salt

1 1

M M

14,5 14.5

88,0 88.0

70,0 70.0

50,0 50.0

36,4 36.4

7,0 7.0

2,3 2.3

0,7 0.7

d'amoxicilline amoxicillin

2 2

M M

13,1 13.1

102,0 102.0

78,0 78.0

50,0 50.0

33,3 33.3

7,0 7.0

1,8 1.8

0,5 0.5

3 3

M M

14,5 14.5

83,0 83.0

88,0 88.0

53,0 53.0

34,6 34.6

7,0 7.0

1,8 1.8

0,6 0.6

4 4

F F

12,9 12.9

102,0 102.0

88,0 88.0

55,0 55.0

37,6 37.6

9,7 9.7

2,1 2.1

0,6 0.6

5 5

F F

12,7 12.7

83,0 83.0

65,0 65.0

46,0 46.0

25,1 25.1

5,0 5.0

1,1 1.1

0,4 0.4

6 6

F F

10,8 10.8

92,0 92.0

57,0 57.0

31,0 31.0

17,9 17.9

2,2 2.2

0,5 0.5

0,2 0.2

Moyenne Average

91,6 91.6

74,3 74.3

47,5 47.5

30,8 30.8

6,3 6.3

1,6 1.6

0,5 0.5

Trihydrate Trihydrate

1 1

M M

14,5 14.5

6,2 6.2

7,6 7.6

7,9 7.9

9,4 9.4

8,7 8.7

6,7 6.7

4,3 4.3

4,2 4.2

3,3 3.3

2,0 2.0

0,6 0.6

0,15 0.15

d'amoxicilline amoxicillin

2 2

M M

13,1 13.1

7,5 7.5

13,0 13.0

13,6 13.6

15,4 15.4

12,8 12.8

8,3 8.3

6,2 6.2

5,6 5.6

4,1 4.1

1,6 1.6

0,3 0.3

0,09 0.09

micronisé micronized

3 3

M M

14,5 14.5

7,3 7.3

12,0 12.0

15,4 15.4

12,8 12.8

8,3 8.3

5,9 5.9

4,9 4.9

4,0 4.0

2,2 2.2

0,4 0.4

0,12 0.12

4 4

F F

12,9 12.9

8,8 8.8

12,0 12.0

15,5 15.5

16,6 16.6

14,7 14.7

11,8 11.8

8,2 8.2

6,4 6.4

3,5 3.5

2,0 2.0

0,6 0.6

<0,10 <0.10

5 5

F F

12,7 12.7

7,3 7.3

9,2 9.2

11,5 11.5

13,6 13.6

11,2 11.2

9,4 9.4

6,4 6.4

4,2 4.2

2,6 2.6

1,6 1.6

0,4 0.4

<0,10 <0.10

6 6

F F

10,8 10.8

6,2 6.2

7,6 7.6

9,3 9.3

12,0 12.0

10,2 10.2

9,4 9.4

6,2 6.2

4,7 4.7

3,0 3.0

1,6 1.6

0,3 0.3

<0,10 <0.10

Moyenne Average

7,21 7.21

10,23 10.23

12,20 12.20

13,73 13.73

11,73 11.73

8,98 8.98

6,20 6.20

5,00 5.00

3,41 3.41

1,83 1.83

0,43 0.43

0,10 0.10

L'élimination urinaire (tableau 6) en 24 heures n'est pas statistiquement différente pour les deux préparations; pendant les six heures suivant l'administration d'antibiotique, elle est signiflcativement plus élevée pour le sel sodique; par contre, entre la sixième et la vingt-quatrième heure, elle est signiflcativement plus élevée pour l'amoxicilline trihydrate. Urinary elimination (Table 6) in 24 hours is not statistically different for the two preparations; during the six hours after antibiotic administration, it is significantly higher for sodium salt; on the other hand, between the sixth and the twenty-fourth hour, it is significantly higher for the amoxicillin trihydrate.

Toutefois, l'importante élimination de l'antibiotique dans l'intervalle 12-24 heures observée pour le trihydrate micronisé permet de prévoir la persistance des taux urinaires bien au-delà de 24 heures. However, the significant elimination of the antibiotic in the 12-24 hour interval observed for micronized trihydrate makes it possible to predict the persistence of urinary levels well beyond 24 hours.

45 45

Composition Composition

Chien N" Dog N "

0-< 0- <

5 h 5 a.m.

6-12 h 6-12 a.m.

12-24 h 12-24 h

0-24 h mg/excrétions % 0-24 h mg / excretions%

mg/excrétions % mg / excretions%

Amoxicilline Amoxicillin

1 1

408,0 408.0

56,28 56.28

48,0 48.0

5,77 5.77

15,6 15.6

2,15 2.15

465,4 465.4

64,19 64.19

sodique sodic

2 2

394,0 394.0

60,15 60.15

23,0 23.0

3,51 3.51

1,2 1.2

0,18 0.18

418,2 418.2

63,81 63.81

3 3

21,8 21.8

3,01 3.01

259,2 259.2

35,75 35.75

39,2 39.2

5,41 5.41

320,2 320.2

44,16 44.16

4 4

355,7 355.7

55,15 55.15

50,0 50.0

7,75 7.75

2,9 2.9

0,45 0.45

408,6 408.6

63,34 63.34

5 5

317,4 317.4

49,98 49.98

41,9 41.9

6,60 6.60

4,1 4.1

0,65 0.65

363,4 363.4

57,23 57.23

6 6

267,1 267.1

49,46 49.46

37,8 37.8

7,00 7.00

1,5 1.5

0,28 0.28

306,4 306.4

56,74 56.74

Moyenne Average

294,0 294.0

45,67 45.67

75,6 75.6

11,06 11.06

10,75 10.75

1,68 1.68

380,36 380.36

58,23 58.23

Trihydrate Trihydrate

1 1

66,5 66.5

9,17 9.17

142,6 142.6

19,64 19.64

68,4 68.4

9,43 9.43

277,3 277.3

38,24 38.24

d'amoxicilline amoxicillin

2 2

54,9 54.9

8,38 8.38

174,7 174.7

26,67 26.67

81,8 81.8

12,49 12.49

311,4 311.4

47,54 47.54

micronisé micronized

3 3

53,9 53.9

8,62 8.62

105,6 105.6

16,90 16.90

183,6 183.6

29,36 29.36

343,1 343.1

54,89 54.89

4 4

63,4 63.4

9,83 9.83

150,4 150.4

23,32 23.32

78,4 78.4

12,16 12.16

292,2 292.2

45,30 45.30

- 5 - 5

71,4 71.4

11,24 11.24

166,5 166.5

26,22 26.22

83,1 83.1

13,09 13.09

321,0 321.0

50,55 50.55

6 6

92,0 92.0

17,04 17.04

129,5 129.5

23,98 23.98

82,0 82.0

15,19 15.19

303,5 303.5

56,20 56.20

Moyenne Average

67,0 67.0

10,71 10.71

144,86 144.86

22,79 22.79

96,2 96.2

15,28 15.28

308,08 308.08

48,78 48.78

Tableau 6 Dose: 50 mg/kg Table 6 Dose: 50 mg / kg

668 706 668,706

6 6

Tableau 5 Aires sous les courbes (mg/ml x h) Table 5 Areas under the curves (mg / ml x h)

N° animal Animal number

Produits administrés Administered products

Sel sodique Sodium salt

Trihydrate Trihydrate

1 1

168,80 168.80

120,89 120.89

2 2

174,72 174.72

151,11 151.11

3 3

173,45 173.45

156,15 156.15

4 4

193,70 193.70

172,79 172.79

5 5

140,97 140.97

129,19 129.19

6 6

117,97 117.97

127,54 127.54

Moyenne Average

161,60 161.60

194,94 194.94

Les résultats-ci-dessus permettent donc de penser que la composition pharmaceutique selon l'invention peut également être administrée chez l'homme avec succès. A cet égard, les propriétés phar- The above results therefore suggest that the pharmaceutical composition according to the invention can also be administered to humans successfully. In this regard, the phar-

macologiques d'une telle suspension n'ont pas besoin d'être décrites ici, puisque ce sont celles du trihydrate d'amoxicilline qui est un composé dont les effets sont en soi connus depuis longtemps. The macological of such a suspension need not be described here, since they are those of amoxicillin trihydrate which is a compound whose effects have been known per se for a long time.

R R

Claims

668,706

1. Pharmaceutical composition for injection based on amoxicillin, characterized in that it comprises amoxicillin trihydrate in suspension in a suitable vehicle or liquid medium.

2. Pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the particle size of the amoxicillin trihydrate in the suspension is chosen so as to allow the injection of said composition.

2

3. Composition according to claim 2, characterized in that the particle size of the amoxicillin trihydrate is between approximately 1 and 25 and is preferably of the order of 5 p.

4. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that the concentration of amoxicillin trihydrate in suspension is between 100 mg activity / ml and 700 mg activity / ml, and preferably between 200 mg activity / ml and 500 mg activity / ml.

5. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the amoxicillin trihydrate is in a micronized form in the aforementioned vehicle or liquid medium.

6. Pharmaceutical composition according to one of claims 1 to 5, characterized in that the aforementioned vehicle is water.