BE1001547A7 - Compsns. contg. amoxycillin in oily excipient - for intramuscular and subcutaneous veterinary use - Google Patents

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Abstract

Compositions contg. micronised amoxycillin trihydrate (I) suspended in an oily excipient (II) are new. Pref. at least 90% of (I) pref. has a particle size below 25 microns, (II) is a medium chain, low viscosity triglyceride, or mixt. or triglycerides or a satd. fatty acid diester of polyethylene glycol, the acid having a chain length of 8-10C atoms. Miglycol (RTM) is particularly pref. Usually the compsn. contain 60-esp. 77% (II) and 10-20% esp/ 15% (I) other materials that may be present include aluminium stearate, a wetting agent and a dispersing agent.

Description

       

  Préparation à base d'amoxicilline pour usage vétérinaire

  
L'invention concerne une composition vétérinaire, en particulier une composition vétérinaire pour administration par voie intramusculaire ou sous-cutanée d'amoxicilline.

  
L'amoxicilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactames possédant une large activité contre une

  
 <EMI ID=1.1> 

  
qui sont fréquemment rencontrés en médecine vétérinaire.

  
Différentes compositions injectables d'amoxicilline ont été proposées. Il y a cependant encore un besoin pour une formulation améliorée pour injection qui produirait un minimum d'irritation à l'endroit de l'injection et qui fournirait des concentrations thérapeutiques dans le plasma pour des durées de plusieurs jours et qui peut être facilement administrée à une variété d'animaux. petits ou grands.

  
La présente invention concerne une telle formulation.

  
Selon l'invention , on propose une préparation vétérinaire pour administration par voie sous-cutanée ou intramusculaire comprenant de l'amoxicilline sous sa forme trihydrate micronisée en suspension dans un solvant huileux.

  
L'invention sera plus facilement comprise à partir de la description qui suit fournie à titre d'exemple uniquement. 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
Amoxicilline (sous forme trihydrate)B.P. 150

  
Le Miglyol est placé dans un récipient métallique inoxydable pour procédé sous pression. Le stéarate d'aluminium est introduit avec agitation légère. Le contenu du récipient est chauffé à 150 - 160 deg C et cette température est maintenue pendant une heure afin de stériliser le contenu du récipient. Le mélange est laissé à refroidir lentement et forme une base de gel. Du Imwitor 908 stérile est ajouté sous condition aseptique au récipient et le contenu est mélangé pendant 5 à 10 minutes. Finalement le trihydrate d'amoxicilline est mis en suspension dans le gel pour former le mélange désiré qui peut alors remplir des bouteilles multidoses et stériles de 100 ml .

  
Le produit final est une suspension stable blanc cassé.

  
Le produit est utilisé pour le traitement et le contrôle des maladies du bétail, des moutons, des porcs , des chiens et des chats, maladies causés par ou associées à des organismes sensibles à l'amoxicilline.

  
Généralement le produit est administré par voie intramusculaire en quantité équivalent à 1 ml par 10 kg de poids corporel avec un dosage maximum d'environ 20 ml pour un site d'injection donné . 

  
La concentration en amoxicilline de approximativement 150 mg/ml est choisie de facon à permettre une dose thérapeutique d'amoxicilline avec des volumes convenables pour l'administration aussi bien chez les petits ou chez les grands animaux et pour obtenir et maintenir une concentration plasmatique d'amoxilline au moins pour une période de 36 à 48 heures efficace qu point de vue thérapeutique.

  
Le trihydrate d'amoxicilline n'est pas soluble dans l'eau et des recherches considérables ont été menées pour trouver un excipient qui soit stable à l'oxydation et bien toléré avec un minimum d'irritation au site d'injection intramusculaire. Après de nombreuses expérimentations on a choisi des esters d'acide gras à chaîne moyenne, aussi connus sous le nom d'huile de coprah fractionné ainsi que des triglycérides à chaîne moyenne.

  
En particulier l'excipient utilisé est le Miglyol 840 qui est un diester de propylène glycol et d'acides gras possédant une chaîne en C-8 jusqu'à C-10. Cet excipient à une viscosité basse et est donc indiqué pour l'administration par injection.

  
Le stéarate d'aluminium est présent pour assister à la libération du médicament au suite .d'injection. L'addition de stéarate d'aluminium à l'excipient et le procédé consistant à chauffer et laisser refroidir ces deux composants, fournit un gel thixotropique stable qui, remis en suspension , permet des mesures de dosage très précises. La quantité de stéarate d'aluminium utilisée est choisie de manière à permettre la formation de la suspension tout en maintenant la possibilité de mettre et de manipuler le produit en seringue.

  
Le Imwitor 980 est un glycéride partiel à chaîne moyenne, du monodicaprylate de glycérol et agit à la fois comme agent mouillant et comme agent dispersant.

  
La fourchette des dimensions des particules de trihydrate d'amoxicilline est aussi très importante. Il est important que 90% du trihydrate d'amoxicilline utilisé soit sous la forme de particules de dimension maximum inférieure à 25 microns afin que le produit ne puisse devenir compact et de faciliter la remise en suspension du produit, lors de son utilisation.

  
La tolérance des veaux aux préparations selon l'invention administrées par injection intramusculaire à une dose de
15 mg d'amoxicilline par kilo de poids corporel a été étudiée en détail. On n'a pas remarqué d'inflammation au site d'injection chez aucun des animaux testés, quel que soit le point d'observation. Tous les animaux observés mangeaient et buvaient normalement pendant les 48 heures suivant l'injection et on n'a remarqué aucun autre signe de toxicité systémique.

  
On a évalué la disponibilité biologique de l'amoxocilline lors de l'emploi de la préparation à usage vétérinaire indiquée dans l'exemple 1, en mesurant la concentration d'amoxicilline (microg) dans du plasma bovin à la suite d'une injection intramusculaire, pendant un laps de temps de 48 heures. Les résultats sont rendus dans le tableau 1 et sont portés en diagramme sur la figure 1. 

  
On remarquera que la concentration plasmatique moyenne a augmenté au cours de la première heure pour atteindre une valeur de pointe de 3,49 mg/1 après 1 heure. Le niveau est alors descendu rapidement au cours des 5 heures suivantes, mais plus lentement ce qui indique l'effet prolongé du produit.

  
On notera également que le produit possède une grande disponibilité biologique et est rapidement absorbé.

  
L'invention n'est pas limitée aux conditions d'application qui ont été décrites plus haut, lesquelles peuvent faire l'objet de modifications de détail. 

  

 <EMI ID=3.1> 
 

  
Revendications

  
1. Préparation à usage vétérinaire destinée à être administrée par voie intramusculaire et sous-cutanée, caractérisée en ce qu'elle contient du trihydrate d'amoxicilline sous forme micronisée en suspension dans un excipient huileux.



  Amoxicillin preparation for veterinary use

  
The invention relates to a veterinary composition, in particular a veterinary composition for intramuscular or subcutaneous administration of amoxicillin.

  
Amoxicillin is a beta-lactam antibiotic with broad activity against

  
 <EMI ID = 1.1>

  
which are frequently encountered in veterinary medicine.

  
Different injectable compositions of amoxicillin have been proposed. There is, however, still a need for an improved formulation for injection which would produce a minimum of irritation at the site of the injection and which would provide therapeutic concentrations in plasma for durations of several days and which could be easily administered at a variety of animals. young or old.

  
The present invention relates to such a formulation.

  
According to the invention, a veterinary preparation is proposed for administration by the subcutaneous or intramuscular route comprising amoxicillin in its micronized trihydrate form suspended in an oily solvent.

  
The invention will be more easily understood from the following description provided by way of example only.

  

 <EMI ID = 2.1>


  
Amoxicillin (in trihydrate form) B.P. 150

  
Miglyol is placed in a stainless steel container for the pressure process. The aluminum stearate is introduced with light stirring. The contents of the container are heated to 150 - 160 deg C and this temperature is maintained for one hour in order to sterilize the contents of the container. The mixture is allowed to cool slowly and forms a gel base. Sterile Imwitor 908 is aseptically added to the container and the contents are mixed for 5-10 minutes. Finally, the amoxicillin trihydrate is suspended in the gel to form the desired mixture which can then fill 100 ml multidose and sterile bottles.

  
The final product is an off-white stable suspension.

  
The product is used for the treatment and control of diseases of cattle, sheep, pigs, dogs and cats, diseases caused by or associated with organisms sensitive to amoxicillin.

  
Generally the product is administered intramuscularly in an amount equivalent to 1 ml per 10 kg of body weight with a maximum dosage of approximately 20 ml for a given injection site.

  
The amoxicillin concentration of approximately 150 mg / ml is chosen so as to allow a therapeutic dose of amoxicillin with volumes suitable for administration both in small and large animals and to obtain and maintain a plasma concentration of amoxillin at least for a period of 36 to 48 hours that is therapeutically effective.

  
Amoxicillin trihydrate is not soluble in water and considerable research has been done to find an excipient that is stable to oxidation and well tolerated with minimal irritation at the intramuscular injection site. After numerous experiments, medium chain fatty acid esters, also known as fractionated coconut oil, and medium chain triglycerides were chosen.

  
In particular, the excipient used is Miglyol 840 which is a diester of propylene glycol and fatty acids having a chain from C-8 to C-10. This excipient has a low viscosity and is therefore indicated for administration by injection.

  
Aluminum stearate is present to assist in the release of the drug following injection. The addition of aluminum stearate to the excipient and the process of heating and allowing these two components to cool provides a stable thixotropic gel which, when resuspended, allows very precise dosage measurements. The amount of aluminum stearate used is chosen so as to allow the formation of the suspension while maintaining the possibility of putting and handling the product in a syringe.

  
Imwitor 980 is a partial medium chain glyceride, glycerol monodicaprylate and acts both as a wetting agent and as a dispersing agent.

  
The range of particle sizes of amoxicillin trihydrate is also very important. It is important that 90% of the amoxicillin trihydrate used is in the form of particles with a maximum size of less than 25 microns so that the product cannot become compact and to facilitate the resuspension of the product when it is used.

  
The tolerance of calves to the preparations according to the invention administered by intramuscular injection at a dose of
15 mg of amoxicillin per pound of body weight has been studied in detail. No injection site inflammation was noted in any of the animals tested, regardless of the observation point. All animals observed ate and drank normally for 48 hours after injection and no other signs of systemic toxicity were seen.

  
The biological availability of amoxocillin was evaluated when using the veterinary preparation indicated in example 1, by measuring the concentration of amoxicillin (microg) in bovine plasma following an intramuscular injection. , for a period of 48 hours. The results are given in Table 1 and are plotted in Figure 1.

  
It should be noted that the average plasma concentration increased during the first hour to reach a peak value of 3.49 mg / 1 after 1 hour. The level then dropped rapidly over the next 5 hours, but more slowly indicating the prolonged effect of the product.

  
It should also be noted that the product has a high biological availability and is rapidly absorbed.

  
The invention is not limited to the application conditions which have been described above, which may be subject to modifications in detail.

  

 <EMI ID = 3.1>
 

  
Claims

  
1. Preparation for veterinary use intended to be administered intramuscularly and subcutaneously, characterized in that it contains amoxicillin trihydrate in micronized form in suspension in an oily excipient.

Claims (1)

2. Préparation suivant le revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient est un triglycéride de chaîne moyenne à faible viscosité ou un mélange de triglycérides de chaîne moyenne tels qu'un diester de polyéthylène-glycol d'acides gras saturés ayant une longueur de chaîne de 8 à 10 atomes de carbone, l'excipient étant de préférence celui qui est vendu sous la dénomination commerciale Miglyol, de préférence de qualité 840. 2. Preparation according to claim 1, characterized in that the excipient is a medium chain triglyceride with low viscosity or a mixture of medium chain triglycerides such as a polyethylene glycol diester of saturated fatty acids having a length of chain of 8 to 10 carbon atoms, the excipient preferably being that which is sold under the trade name Miglyol, preferably of quality 840. 3. Préparationn suivant la revendication 1 caractérisée en ce que l'excipient s'y trouve en une quantité de 60 à 85 % en poids et, de préférence, en une quantité d'environ 77 % en poids. 3. Preparation according to claim 1 characterized in that the excipient is there in an amount of 60 to 85% by weight and preferably in an amount of about 77% by weight. 4. Préparation suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'amoxicilline , sous la forme de son trihydrate, s'y trouve en une quantité de 10 à 20% et , de préférence, d'environ 15 % en poids par unité de volume. 5. Préparation suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins 90 % du trihydrate d'amoxicilline a une dimension particulaire de 25 microns. 4. Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the amoxicillin, in the form of its trihydrate, is present in an amount of 10 to 20% and, preferably, of approximately 15% in weight per unit volume. 5. Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that at least 90% of the amoxicillin trihydrate has a particle size of 25 microns. 6. Préparation suivant l'une quelconques des revendications précédentes caractérisées en ce que la formule contient un agent destiné à favoriser la libération soutenue du composant actif à l'endroit de l'injection et en ce que, de préférence, cet agent est du stéarate d'aluminium qui se trouve dans la préparation en une quantité de 1 à 3 % en poids et, de préférence, en une quantité d'environ 1,87 % en poids. 6. Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the formula contains an agent intended to promote the sustained release of the active component at the site of the injection and in that, preferably, this agent is stearate of aluminum which is present in the preparation in an amount of 1 to 3% by weight and, preferably, in an amount of about 1.87% by weight. 7. Préparation suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce qu'elle contient un agent mouillant et/ ou un agent de dispersion, et en ce que typiquement, cet agent est un triglycéride partiel à chaîne moyenne, le monodicaprylate de glycérol, tel que celui qui est vendu sous la dénomination commerciale Imwitor 90, qui se trouve dans la préparation en une quantité de 0,5 à 1 % en poids et, <EMI ID=4.1> 7. Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains a wetting agent and / or a dispersing agent, and in that typically, this agent is a partial medium chain triglyceride, glycerol monodicaprylate , such as that which is sold under the trade name Imwitor 90, which is found in the preparation in an amount of 0.5 to 1% by weight and, <EMI ID = 4.1> 8. Procédé de fabrication d'une préparation à usage vétérinaire destinée à être administrée par voie intramusculaire ou sous-cutanée suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre du trihydrate d'amoxicilline sous forme micronisée en suspension dans un excipient huileux de faible viscosité. 9. Procédé suivant la revendication 8 caractérisé en ce qu'un agent destiné à assurer la libération constante est ajouté à l'excipient, en ce que le mélange est stérilisé et laissé à refroidir de façon qu'il forme une base de gel et en ce que le trihydrate d'amoxicilline est mis en suspension dans la base de gel. 8. A method of manufacturing a preparation for veterinary use intended to be administered intramuscularly or subcutaneously according to any one of the preceding claims, characterized in that it consists in putting amoxicillin trihydrate in micronized form. suspension in an oily excipient of low viscosity. 9. Method according to claim 8 characterized in that an agent intended to ensure the constant release is added to the excipient, in that the mixture is sterilized and left to cool so that it forms a gel base and that the amoxicillin trihydrate is suspended in the gel base. 10. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9 caractérisé en ce qu'un agent à la fois mouillant et dispersant est ajouté à la base de gel avant l'apport du trihydrate d'amoxicilline. 10. A method according to either of claims 8 and 9 characterized in that an agent both wetting and dispersing is added to the gel base before the supply of amoxicillin trihydrate. 11. Préparation obtenur par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 10. 11. Preparation obtained by a process according to any one of claims 8 to 10.
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