CH663789A5

CH663789A5 - PROCEDURE FOR THE PRODUCTION OF VINCAMINA 2-KETOGLUTARATE SALT.

Info

Publication number: CH663789A5
Application number: CH3666/85A
Authority: CH
Inventors: Giovanni Dr Benardelli
Original assignee: Arysearch Arylan Ag
Priority date: 1985-08-27
Filing date: 1985-08-27
Publication date: 1988-01-15
Also published as: IT8621449A1; ES2001266A6; IT1197858B; FR2586682B1; FR2586682A1; IT8621449A0

Description

DESCRIZIONE La presente invenzione si riferisce ad un procedimento per l'ottenimento del sale 2-chetoglutarato di vincamina. DESCRIPTION The present invention relates to a process for obtaining the vincamine 2-ketoglutarate salt.

Il sale 2-chetoglutarato di vincamina ha la seguente formula: Vincamine 2-ketoglutarate salt has the following formula:

[hocc - co - ch2 - ch2 - cooh] [ [hocc - co - ch2 - ch2 - cooh] [

Tale sale è noto soprattutto come medicamento vasodilatatore cerebrale ed attivatore del metabolismo neuronale dell'ossigeno; essi presenta, rispetto alla vincamina ed ai suoi sali conosciuti, proprietà nettamente migliorate anche perchè è esente dalle negative attività cardiodepressive attribuite alla vincamina da sola. This salt is known above all as a cerebral vasodilator medicament and activator of neuronal oxygen metabolism; compared to vincamine and its known salts, they show markedly improved properties also because it is free from the negative cardiodepressive activities attributed to vincamine alone.

In generale tale composto si ottiene mediante reazione dell'acido 2-chetoglutarico con la vincamina base in un solvente organico scelto fra alcali, chetoni o alogeni derivati. In general, this compound is obtained by reacting the 2-ketoglutaric acid with the vincamine base in an organic solvent selected from alkalis, ketones or halogen derivatives.

Si è però constatato che il sale così ottenuto non presenta il dovuto rapporto stechiometrico tra anione e catione, bensì un contenuto in eccesso di vincamina. Infatti, mentre il rapporto stechiometrico teorico prevede il 29,2% di acido 2-chetogluta-rico e 70,8% di vincamina, il sale così ottenuto ha invece il 28,4%-28,5% dell'acido ed il 71,6%-71,5% di vincamina, con evidente presenza non salificata. However, it was found that the salt thus obtained does not have the due stoichiometric ratio between anion and cation, but an excess content of vincamine. In fact, while the theoretical stoichiometric ratio provides for 29.2% of 2-ketogluteric acid and 70.8% of vincamine, the salt thus obtained has instead 28.4% -28.5% of acid and 71 , 6% -71.5% vincamine, with evident unsalified presence.

Si è anche constatato che ciascuno dei due reagenti, possedendo gruppi funzionali reattivi, può reagire con il solvente organico impiegato, come nel caso di alcali o chetoni, disturbando la reazione prefissata. It has also been found that each of the two reactants, possessing reactive functional groups, can react with the organic solvent used, as in the case of alkalis or ketones, disturbing the predetermined reaction.

Può anche accadere che il sale 2-chetoglutarato di vincamina trattenga stabilmente, sia attraverso un fenomeno fisico sia per via chimica, il solvente organico impiegato soprattutto se quest'ultimo è un solvente clorurato. Questa indesiderata incorporazione del solvente può resistere anche dopo riscaldamento del sale al di sopra della temperatura di ebollizione del solvente anche sotto vuoto. It may also happen that the vincamine 2-ketoglutarate salt stably retains, both through physical and chemical phenomena, the organic solvent used above all if the latter is a chlorinated solvent. This undesired incorporation of the solvent can resist even after heating the salt above the boiling temperature of the solvent even under vacuum.

È stato già proposto di impiegare l'acqua come solvente dei due reagenti. Mentre l'acido 2-chetoglutarico si scioglie facilmente nell'acqua, la vincamina, intesa come prodotto base, non è solubile nell'acqua, mentre sono più o meno solubili in quest'ultima i suoi sali derivati. Il sale 2-chetoglutarato di vincamina è anch'esso solubile in acqua però necessita di essere depurato a fondo perchè l'impiego in partenza di un sale della vincamina, in quanto solubile in acqua, obbliga a liberare poi il prodotto finale da impurità inërenti a tale impiego. It has already been proposed to use water as a solvent for the two reagents. While 2-ketoglutaric acid dissolves easily in water, vincamine, understood as a base product, is not soluble in water, while its derivative salts are more or less soluble in the latter. The vincamine 2-ketoglutarate salt is also soluble in water, however it needs to be thoroughly purified because the use of a vincamine salt at the start, as it is soluble in water, obliges to free the final product from impurities inherent to such use.

I suddetti inconvenienti vengono rimossi dalla presente invenzione, che ha lo scopo di realizzare un procedimento diretto ad ottenere il sale 2-chetoglutarato di vincamina puro ed in perfetto rapporto stechiometrico tra anione e catione. The aforementioned drawbacks are removed by the present invention, which has the purpose of realizing a process aimed at obtaining the pure vincamine 2-ketoglutarate salt and in a perfect stoichiometric ratio between anion and cation.

Finora nessuno si è posto il problema di realizzare con soddisfazione il sale 2-chetoglutarato di vincamina mediante un procedimento in cui ai vantaggi dell'operare in mezzo acquoso si associno i vantaggi di impiegare come secondo reagente la vincamina base, che però è insolubile nell'acqua. Tale problema viene risolto mediante l'invenzione formante oggetto della presente domanda di brevetto, la quale consiste nel fatto che si prepara una sospensione acquosa di vincamina base, riscaldata a temperatura compresa fra i 15° e 50°C e posta sotto agitazione, si addiziona a tale sospensione acquosa, con rapidità e sempre sotto agitazione, una soluzione acquosa dell'acido 2-chetoglutarico, pure riscaldata a temperatura compresa fra 15° e 50°C, determinando con tale aggiunta dapprima lo scioglimento della vincamina base e poi l'immediata reazione tra Up to now no one has raised the problem of satisfactorily obtaining the vincamine 2-ketoglutarate salt by means of a process in which the advantages of operating in an aqueous medium are associated with the advantages of using the basic vincamine as a second reagent, which however is insoluble in the water. This problem is solved by means of the invention forming the subject of the present patent application, which consists in the fact that an aqueous suspension of vincamine base is prepared, heated to a temperature between 15 ° and 50 ° C and placed under stirring, it is added to this aqueous suspension, rapidly and always under stirring, an aqueous solution of 2-ketoglutaric acid, also heated to a temperature between 15 ° and 50 ° C, determining with this addition first the dissolution of the vincamine base and then the immediate reaction between

2 2

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3

663 789 663 789

quest'ultima ed il suddetto acido con ottenimento del sale 2-chetoglutarato di vincamina sciolto nell'acqua si lascia che nel giro di qualche minuto il suddetto sale cristallizzi sotto forma di una massa compatta e infine si separa tale massa totalmente dal mezzo acquoso. Per ottenere tale separazione, a titolo preferenziale si sospende l'agitazione per potere rammollire tale massa cristallina manualmente o meccanicamente, si riprende l'agitazione per alcune ore, si separa per centrifugazione dal mezzo acquoso tale massa e infine si essicca quest'ultima. the latter and the aforesaid acid, obtaining the 2-ketoglutarate of vincamine dissolved in the water, allow the aforesaid salt to crystallize in a few minutes in the form of a compact mass and finally separate this mass totally from the aqueous medium. To obtain this separation, agitation is suspended preferentially in order to soften this crystalline mass manually or mechanically, stirring is continued for a few hours, this mass is separated by centrifugation from the aqueous medium and finally the latter is dried.

L'invenzione viene ora illustrata attraverso la seguente descrizione particolareggiata a titolo di esempio. The invention is now illustrated through the following detailed description by way of example.

In un reattore da lt. 1000 di acciaio inossidabile sono versati lt. 350 di acqua deionizzata che viene scaldata alla temperatura di 40°C. In a reactor of lt. 1000 of stainless steel are poured lt. 350 of deionized water which is heated to a temperature of 40 ° C.

Si aggiungono kg. 70 di vincamina base e si agita in modo da ottenere una sospensione completa di tale sostanza nell'acqua. Quando tutte le particelle di vincamina risulteranno umettate, si aggiunge una soluzione di kg. 35 di acido 2-chetogluta-rico in lt. 70 di acqua, riscaldata a 40°C. L'aggiunta va fatta il 5 più rapidamente possibile e sotto forte agitazione. Si ottiene così una soluzione completa di sale 2-chetoglutarato di vincamina che nel giro di 1 o 2 minuti cristallizzerà in una massa compatta. Si sospende l'agitazione e si rammollisce la massa cristallina del sale mediante compressione manuale o meccanica. Al termi-io ne si riprende l'agitazione per alcune ore, dopo di che si separa il sale cristallizzato dal mezzo acquoso per centrifugazione. Infine si essicca a circa 50°C. Kg are added. 70 of vincamine base and is stirred so as to obtain a complete suspension of this substance in the water. When all the vincamine particles are wetted, a solution of kg is added. 35 of 2-ketogluta-rico acid in lt. 70 of water, heated to 40 ° C. The addition should be done as quickly as possible and under strong stirring. A complete solution of vincamine 2-ketoglutarate salt is thus obtained, which in 1 or 2 minutes will crystallize in a compact mass. Stirring is suspended and the crystalline mass of the salt is softened by manual or mechanical compression. At the end the stirring is resumed for a few hours, after which the crystallized salt is separated from the aqueous medium by centrifugation. Finally, it dries at about 50 ° C.

Nel sale così ottenuto i due componenti si trovano in un rapporto stechiometrico corretto. Inoltre non si rileva presenza 15 di vincamina libera nè presenza alcuna di acqua di cristallizzazione e di acqua absorbita. In the salt thus obtained the two components are in a correct stoichiometric ratio. Furthermore, there is no presence of free vincamine, nor any presence of crystallization water and absorbed water.

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Claims

663 789 CLAIMS

1. Process for the production of vincamine 2-ketoglutarate salt by operating in an aqueous phase characterized in that an aqueous suspension of vincamine base is prepared, heated to a temperature between 15 ° C and 50 ° C and placed under stirring. Adds to this aqueous suspension, rapidly and always under stirring, an aqueous solution of 2-ketoglutaric acid, also heated to a temperature between 15 ° and 50 ° C, determining with this addition first the dissolution of the vincamine base and then the immediate reaction between the latter and the aforementioned acid with the obtainment of the 2-ketoglutarate of vincamine dissolved in the water, the aforesaid salt is allowed to crystallize within a few minutes in the form of a compact mass and, finally, this mass is completely separated from the aqueous medium.

2. Process as in claim 1, characterized in that to obtain such a separation, the stirring is suspended in order to soften this crystalline mass manually or mechanically, the stirring is resumed for a few hours, the mass is separated by centrifugation from the aqueous medium and finally the latter dries.