FR2586682A1

FR2586682A1 - Process for the production of the 2-ketoglutarate salt of vincamine

Info

Publication number: FR2586682A1
Application number: FR8612089A
Authority: FR
Inventors: Giovanni Benardelli
Original assignee: Arysearch Arylan AG
Current assignee: Arysearch Arylan AG
Priority date: 1985-08-27
Filing date: 1986-08-26
Publication date: 1987-03-06
Anticipated expiration: 2006-08-26
Also published as: FR2586682B1; IT1197858B; IT8621449A1; ES2001266A6; CH663789A5; IT8621449A0

Abstract

Process for the production of the 2-ketoglutarate salt of vincamine in the aqueous phase. According to the invention, an aqueous suspension of vincamine base, heated to 15-50 DEG C and stirred, is prepared separately, to which there is added, rapidly and while continually stirring, an aqueous solution of 2-ketoglutaric acid, also heated to a temperature of between 15 and 50 DEG C, this addition causing first the vincamine base to dissolve and then immediate reaction between the vincamine base and the above acid, the 2-ketoglutarate salt of the vincamine dissolved in water being obtained, the above salt is left to crystallise in a few minutes in the form of a compact mass and, after cooling to a temperature between +4 and +10 DEG C to complete this crystallisation, this mass is separated completely from the aqueous medium.

Description

La présente invention concerne un procédé pour l'obtention de cétoglutarate sel de vincamine. The present invention relates to a process for obtaining vincamine salt ketoglutarate.

Le 2-cétoglutarate sel de vincamine répond à la formule suivante :

Vincamine 2-ketoglutarate salt has the following formula:

Ce sel est connu surtout comme médicament vasodilatateur cérébral et activateur du métabolisme neuronal de l'oxygène ; il présente, par rapport à la vincamine et à ses sels connus, des proprietés nettement améliorées également parce qu'il est exempt des activités cardiodépressives négatives attribuées à la vincamine seule. This salt is known mainly as a cerebral vasodilator drug and activator of neuronal oxygen metabolism; compared to vincamine and its known salts, it exhibits markedly improved properties also because it is free from the negative cardiodepressive activities attributed to vincamine alone.

En général, ce composé s'obtient par réaction de l'acide 2-cétoglutarique avec la vincamine base dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les cétones ou les derivés halogénés. In general, this compound is obtained by reaction of 2-ketoglutaric acid with vincamine base in an organic solvent chosen from alcohols, ketones or halogenated derivatives.

Mais on a constaté que le sel ainsi obtenu ne présente pas le rapport stoechiométrique dû entre anion et cation, mais bien un excès de vincamine. En effet, tandis que le rapport stoechiométrique théorique prévoit 29,2 X d'acide 2-cétoglutarique et 70,8 % de vincamine, le sel ainsi obtenu a par contre 28,4-28,5 % de
L'acide et 71,6-71,5 % de vincamine, avec la présence évidente de vincamine non salifiée.However, it has been found that the salt thus obtained does not have the stoichiometric ratio due between anion and cation, but rather an excess of vincamine. Indeed, while the theoretical stoichiometric report provides for 29.2 X of 2-ketoglutaric acid and 70.8% of vincamine, the salt thus obtained has on the other hand 28.4-28.5% of
The acid and 71.6-71.5% of vincamine, with the obvious presence of unsalted vincamine.

On a également constaté que chacun des deux réactifs, possédant des groupes fonctionnels réactifs, peut réagir avec le solvant organique utilisé, comme dans le cas des alcools ou des cétones, ce qui perturbe la réaction prévue. It has also been found that each of the two reactants, having reactive functional groups, can react with the organic solvent used, as in the case of alcohols or ketones, which disturbs the expected reaction.

Il peut aussi arriver que le 2-cétoglutarate sel de vincamine retienne de manière stable soit par un phénomène physique, soit par voie chimique, le solvant organique utilisé, surtout si ce dernier est un solvant chloré. Cette incorporation indésirable du solvant peut résister meme apres chauffage du sel au-dessus de la température d'ébullition du solvant, même sous vide. It can also happen that the 2-ketoglutarate vincamine salt retains stably either by a physical phenomenon or by chemical means, the organic solvent used, especially if the latter is a chlorinated solvent. This undesirable incorporation of the solvent can resist even after heating the salt above the boiling temperature of the solvent, even under vacuum.

On a déjà proposé d'utiliser L'eau comme solvant des deux réactifs. Tandis que l'acide 2-cétoglutarique se dissout facilement dans l'eau, la vincamine, prise comme base, n'est pas soluble dans l'eau, tandis que ses sels sont toujours insolubles dans cette dernière. Le 2-cétoglutarate sel de vincamine est lui-meme soluble dans l'eau, mais il doit être purifié à fond parce que l'utilisa- tion au départ d'un sel de La vincamine, dans la mesure où il est soluble dans l'eau, oblige à débarrasser ensuite le produit final d'impuretés propres à cette utilisation. It has already been proposed to use water as solvent for the two reactants. While 2-ketoglutaric acid dissolves easily in water, vincamine, taken as a base, is not soluble in water, while its salts are always insoluble in it. The 2-ketoglutarate vincamine salt is itself soluble in water, but it must be thoroughly purified because the use starting from a salt of vincamine, insofar as it is soluble in l water, then forces the final product to rid itself of impurities specific to this use.

Les inconvénients ci-dessus sont éliminés par la présente invention qui a pour but de réaliser un procédé direct pour obtenir le 2-cétoglutarate sel de vincamine pur et dans un rapport stoechiométrique parfait entre l'anion et le cation. The above drawbacks are eliminated by the present invention which aims to carry out a direct process for obtaining 2-ketoglutarate pure vincamine salt and in a perfect stoichiometric ratio between the anion and the cation.

Personne jusqu'à présent ne s'est posé le problème de produire avec satisfaction le 2-cétoglutarate sel de vincamine par un procédé dans lequel on associe aux avantages du milieu aqueux les avantages d'utiliser comme second réactif la vincamine base, qui toutefois est insoluble dans l'eau. Ce problème est résolu au moyen de l'invention faisant L'objet de la présente demande de brevet, qui consiste en ce que L'on prépare une suspension aqueuse de vincamine base, chauffée à une température comprise entre 15 et 500C, de préférence entre 35 et 50 C, et agitée, on ajoute à cette suspension aqueuse, rapidement et toujours en agitant, une solution aqueuse de l'acide 2-cétoglutarique, chauffée aussi à une température comprise entre 15 et 50"C, de préférence entre 35 et 500C, cette addition provoquant d'abord la dissoLution de La vincamine base, puis la réaction immédiate entre cette dernière et l'acide ci-dessus avec obtention du 2-cétoglutarate sel de vincamine dissous dans L'eau, on laisse cristalliser en queLques minutes le sel ci-dessus sous forme d'une masse compacte et, après refroidissement à une température comprise entre +4 et +10 C pour compléter cette cristallisation, on sépare totalement cette masse du milieu aqueux.Pour obtenir cette séparation, on arrête de préférence L'agitation pour pouvoir désagréger cette masse cristaL line à la main ou mécaniquement, on reprend l'agitation pendant quelques heures, on sépare cette masse du milieu aqueux par centrifugation et enfin on sèche cette dernière. No one has hitherto posed the problem of producing with satisfaction the 2-ketoglutarate vincamine salt by a process in which the advantages of the aqueous medium are combined with the advantages of using as a second reagent vincamine base, which however is insoluble in water. This problem is solved by means of the invention which is the subject of the present patent application, which consists in preparing an aqueous suspension of vincamine base, heated to a temperature between 15 and 500C, preferably between 35 and 50 C, and stirred, an aqueous solution of 2-ketoglutaric acid is added to this aqueous suspension, rapidly and still with stirring, also heated to a temperature between 15 and 50 "C, preferably between 35 and 500C, this addition first causing the dissolution of the vincamine base, then the immediate reaction between the latter and the above acid with obtaining 2-ketoglutarate vincamine salt dissolved in water, it is left to crystallize in a few minutes the above salt in the form of a compact mass and, after cooling to a temperature between +4 and +10 C. to complete this crystallization, this mass is completely separated from the aqueous medium. To obtain this separation, it is preferable to stop Stirring in order to be able to disintegrate this cristaL line mass by hand or mechanically, the stirring is resumed for a few hours, this mass is separated from the aqueous medium by centrifugation and finally the latter is dried.

L'invention est maintenant illustrée à titre d'exemple par la description détaillée qui suit. The invention is now illustrated by way of example by the detailed description which follows.

Dans un réacteur de 1 000 l en acier inoxydable, on verse 350 l d'eau désionisée qui est chauffée à la température de 400C. Into a 1000 l stainless steel reactor, pour 350 l of deionized water which is heated to the temperature of 400C.

On ajoute 70 kg de vincamine base et on agite de manière à obtenir une suspension complète de cette substance dans l'eau. 70 kg of vincamine base are added and the mixture is stirred so as to obtain a complete suspension of this substance in water.

Quand toutes les particules de vincamine sont humectées, on ajoute une solution de 35 kg d'acide 2-cétoglutarique dans 70 l d'eau, chauffée à 400C. L'addition est faite le plus rapidement possible et en agitant fortement.-On obtient ainsi la dissolution complète du 2-cétoglutarate sel de vincamine qui cristallisera en 1 ou 2 min en une masse compacte. On arrête l'agitation, on refroidit à 5"C et on désagrège la masse cristalline du sel par compression à la main ou mécaniquement. Enfin, on reprend l'agitation pendant quelques heures, après quoi on sépare Le sel cristallisé du milieu aqueux par centrifugation. Enfin, on sèche à environ 500C. Dans le sel ainsi obtenu, les deux composants sont dans un rapport stoechiomètrique correct. En outre, on ne décèle pas la présence de vincamine Libre, ni la présence d'aucune eau de cristallisation et d'eau absorbée.When all the particles of vincamine are moistened, a solution of 35 kg of 2-ketoglutaric acid in 70 l of water is added, heated to 400C. The addition is made as quickly as possible and with vigorous stirring. This gives complete dissolution of the 2-ketoglutarate vincamine salt which will crystallize in 1 or 2 min into a compact mass. The stirring is stopped, cooled to 5 ° C. and the crystalline mass of the salt is disaggregated by compression by hand or mechanically. Finally, the stirring is resumed for a few hours, after which the crystallized salt is separated from the aqueous medium by Finally, it is dried at around 500 C. In the salt thus obtained, the two components are in a correct stoichiometric ratio, in addition, the presence of free vincamine is not detected, nor the presence of any water of crystallization and of absorbed water.

Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de L'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that those skilled in the art may make modifications to it without departing from the scope of the invention.

Claims

1. Process for the production of 2-ketoglutarate vincamine salt in the aqueous phase, characterized in that an aqueous suspension of vincamine base is prepared, heated to a temperature between 15 and 500 ° C., and stirred, this is added to this aqueous suspension, rapidly and still with stirring, an aqueous solution of 2-ketoglutaric acid, also heated to a temperature between 15 and 500C, this addition first causing the dissolution of the vincamine base and then the immediate reaction between this last and The above acid, with obtaining 2-ketoglutarate vincamine salt dissolved in water, the above salt is allowed to crystallize in a few minutes in the form of a compact mass and, after cooling to a temperature comprised between +4 and +10 C to complete this crystallization, this mass is completely separated from the aqueous medium.

2. Method according to claim 1, characterized in that the aqueous suspension of vincamine base and the aqueous starting acid solution are at a temperature between 35 and 500C.

3. Method according to claim 1, characterized in that the aqueous suspension of vincamine base and the aqueous starting acid solution are at a temperature of 40 "C.

4. Method according to any one of the preceding claims, characterized in that, to obtain this separation, the stirring is stopped in order to be able to disintegrate this crystalline mass by hand or mechanically, the stirring is resumed for a few hours, it is separated this mass of the aqueous medium by centrifugation and finally the latter is dried.