CH660730A5 - METHOD FOR PRODUCING 3,4,5-TRIMETHOXY-BENZONITRILE. - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING 3,4,5-TRIMETHOXY-BENZONITRILE. Download PDFInfo
- Publication number
- CH660730A5 CH660730A5 CH6072/84A CH607284A CH660730A5 CH 660730 A5 CH660730 A5 CH 660730A5 CH 6072/84 A CH6072/84 A CH 6072/84A CH 607284 A CH607284 A CH 607284A CH 660730 A5 CH660730 A5 CH 660730A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- trimethoxy
- benzonitrile
- moles
- benzoic acid
- acid
- Prior art date
Links
- OSBQUSPVORCDCU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC(OC)=C1OC OSBQUSPVORCDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical class OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGNMTJKRHHLJHH-UHFFFAOYSA-N Trimethylaethergallussaeure-amid Natural products COC1=CC(C(N)=O)=CC(OC)=C1OC GGNMTJKRHHLJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 propylene glycol) Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVZGKUBQTJBLKI-WDZFZDKYSA-N (nz)-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound COC1=CC(\C=N/O)=CC(OC)=C1OC QVZGKUBQTJBLKI-WDZFZDKYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- VRNINGUKUJWZTH-UHFFFAOYSA-L lead(2+);dithiocyanate Chemical compound [Pb+2].[S-]C#N.[S-]C#N VRNINGUKUJWZTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril. The invention relates to a new and improved process for the preparation of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile.
Das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril ist ein bekanntes Zwischenprodukt, welches in der chemischen Industrie — insbesondere in der pharmazeutischen Industrie — Verwendung finden kann. Dieses Zwischenprodukt kann u. a. bei der Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyri-midins (Trimethoprim; ein wertvolles antibakterielles Mittel und Sulfonamidpotentiator) verwendet werden. Das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril kann weiterhin zur Herstellung des 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyds verwendet werden; die letztere Verbindung ist ein schwer zugängliches Derivat, welches meistens aus 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril hergestellt wird. The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile is a known intermediate, which can be used in the chemical industry - especially in the pharmaceutical industry. This intermediate can u. a. in the preparation of 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxy-benzyl) pyrimidine (trimethoprim; a valuable antibacterial and sulfonamide potentiator). The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile can also be used to prepare the 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde; the latter compound is a difficult to obtain derivative, which is mostly made from 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile.
Zur Herstellung des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils sind mehrere Verfahren bekannt. Nach einer Gruppe dieser Verfahren wird als Ausgangsstoff 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure eingesetzt. Nach einer Methode wird 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Thionylchlorid umgesetzt, das gebildete Several processes are known for producing the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile. In one group of these processes, 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is used as the starting material. In one method, 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is reacted with thionyl chloride, which is formed
3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxyd in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureamid überführt und die letztere Verbindung durch Dehydratation mit Phosphoroxychlorid in das gewünschte 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril umgewandelt [J. Org. Chem. 24,1387 (1959)]. Dieses Verfahren ist mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Die Synthese besteht aus drei Verfahrensschritten und die Zwischenprodukte müssen isoliert werden. Die mit Thionylchlorid durchgeführte Säurechloridbildung ist ein sehr korrosiver Vorgang, welcher im Betrieb auf apparative Schwierigkeiten stösst. Die Gesamtausbeute der drei Stufen (auf 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure bezogen) ist ziemlich mittelmässig. Nach einem anderen Verfahren wird 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit der gleichen Menge von Bleirho-danid erhitzt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin, 3,4,5-trimethoxy-benzoyl chloride is converted into the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid amide by reaction with ammonium hydroxide and the latter compound is converted into the desired 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile by dehydration with phosphorus oxychloride [J. Org. Chem. 24, 1387 (1959)]. This process has several disadvantages. The synthesis consists of three process steps and the intermediates have to be isolated. The acid chloride formation carried out with thionyl chloride is a very corrosive process which encounters equipment difficulties during operation. The overall yield of the three stages (based on 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid) is fairly mediocre. In another process, 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is heated with the same amount of bleirho-danide. The disadvantage of this method is
dass die verwendete Bleiverbindung sehr toxisch ist und im Laufe der Umsetzung Schwefelwasserstoff gebildet wird. Diese Methode ist wegen der Umweltschutz- und Gesundheitsprobleme zur Verwirklichung im Betrieb ungeeignet (Berichte 38, 3635). Nach einer weiteren Methode [Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft 277,221 —233 (1934)] wird 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Bleithiocya-nat bei 200 °C erhitzt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind mit denen der obigen Methode identisch. Die toxischen Eigenschaften der Bleiverbindungen schliessen die Anwendbarkeit dieses Verfahrens im Betrieb aus. Anden zitierten Literaturstellen werden keine Ausbeuten angegeben. that the lead compound used is very toxic and that hydrogen sulfide is formed in the course of the reaction. This method is unsuitable for implementation in the company due to environmental and health problems (reports 38, 3635). According to a further method [reports of the German pharmaceutical company 277, 221-233 (1934)], 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is heated with lead thiocyanate at 200 ° C. The disadvantages of this method are identical to those of the above method. The toxic properties of the lead compounds exclude the applicability of this method in operation. No yields are given in the references cited.
Gemäss einer anderen Gruppe der Herstellungsverfahren des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils wird als Ausgangsstoff 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Nach einer Methode wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in das entsprechende Oxim überführt und das so erhaltene 3,4,5-Trimeth-oxy-benzaldoxim mit einer 10-fachen Menge von Essiganhydrid zum Sieden erhitzt. Das in Essiganhydrid durchgeführte Erhitzen ist ein wasserempfindlicher und äusserst korrosiver Vorgang und die Auswahl des kostspieligen Konstruktionsmaterials stösst im Betrieb auf Schwierigkeiten. An dieser Literaturstelle (Berichte 41,1921) wird keine Ausbeute mitgeteilt. Nach weiteren Methoden [J. Am. Chem. Soc. 83, 2203 (1961): Österr. Chemiker Zeitung 63, (6), 177—182 (1982)] wird das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in Eisessig als Medium mit Nitropropan und Diammoniumhydrogen-phosphat umgesetzt; die Ausbeute an 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril beträgt 74%. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss eine längere Zeit (16 Stunden) erhitzt. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen darin, dass das eisessige Reaktionsmedium sehr korrosiv und das Nitropropan eine äusserst explosionsgefährliche, schwer handhabende gefahrliche Substanz ist. According to another group of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile production processes, 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is used as the starting material. According to one method, 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is converted into the corresponding oxime and the 3,4,5-trimeth-oxy-benzaldoxime thus obtained is boiled with a 10-fold amount of acetic anhydride. The heating performed in acetic anhydride is a water sensitive and extremely corrosive process and the selection of the expensive construction material is difficult in operation. No yield is reported at this reference (reports 41, 1921). According to further methods [J. At the. Chem. Soc. 83, 2203 (1961): Austrian. Chemiker Zeitung 63, (6), 177-182 (1982)], the 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde is reacted in glacial acetic acid as a medium with nitropropane and diammonium hydrogen phosphate; the yield of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile is 74%. The reaction mixture is heated under reflux for a long time (16 hours). The disadvantages of this method are that the glacial reaction medium is very corrosive and the nitropropane is an extremely explosive, difficult-to-handle substance.
Ausser den obigen Nachteilen ist das von 3,4,5-Trime-thoxy-benzaldehyd ausgehende Herstellungsverfahren des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils im Betrieb auch deshalb unwirtschaftlich, weil das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd ein nur sehr schwer zugänglicher Ausgangsstoff ist. Das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril könnte in betrieblichen Massstäben wirtschaftlich aus 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure hergestellt werden. Die relevanten bekannten Verfahren können jedoch wegen der oben geschilderten Nachteile im Betrieb wirtschaftlich und günstig nicht vollzogen werden. In addition to the above disadvantages, the 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde production process for 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile is also uneconomical in operation because the 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde is only a very economical one raw material that is difficult to access. The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile could be economically produced from 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid on an industrial scale. However, the relevant known methods cannot be carried out economically and inexpensively because of the disadvantages described above in operation.
Das Ziel der Erfindung ist die Behebung der Nachteile der bekannten Methoden und die Schaffung eines auch im Betrieb wirtschaftlich durchführbaren, von 3,4,5-Trimeth-oxy-benzoesäure ausgehenden Verfahrens des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils. The aim of the invention is to eliminate the disadvantages of the known methods and to create a process of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile which can also be carried out economically in operation and is based on 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril aus 3,4,5-Trimeth-oxy-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Harnstoff und Sulfaminsäure The invention relates to a process for the preparation of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile from 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid, characterized in that 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid with urea and sulfamic acid
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
3 3rd
660 730 660 730
umsetzt und danach das erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril isoliert. implemented and then the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile obtained isolated.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass falls man 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Harnstoff und Sulfaminsäure umsetzt, das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril mit guter Ausbeute in einem einzigen Verfahrensschritt erhalten wird. The invention is based on the knowledge that if 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is reacted with urea and sulfamic acid, the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile is obtained with good yield in a single process step.
Nach dem erfmdungsgemässen Verfahren kann die Sulfaminsäure entweder an sich verwendet oder im Reaktionsgemisch in situ gebildet werden. According to the process according to the invention, the sulfamic acid can either be used per se or can be formed in situ in the reaction mixture.
Nach einer Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit 1,5—2,5 Molen Harnstoff und 1,5—3,0 Molen Sulfaminsäure umgesetzt. Auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnet können vorteilhaft 2 Mole Harnstoff und 2,0 — 2,5 Mole Sulfaminsäure eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 190 °C und 210 °C durchgeführt werden: man kann besonders vorteilhaft bei etwa 200 °C arbeiten. Die Reaktion verläuft binnen einiger Stunden: die Reaktionszeit ist im allgemeinen 3 — 5 Stunden. In one embodiment of the process according to the invention, 1 mol of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is reacted with 1.5-2.5 mols of urea and 1.5-3.0 mols of sulfamic acid. Based on 1 mol of 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid, 2 moles of urea and 2.0-2.5 moles of sulfamic acid can advantageously be used. The reaction can be carried out at a temperature between 190 ° C and 210 ° C: one can work particularly advantageously at about 200 ° C. The reaction proceeds within a few hours: the reaction time is generally 3-5 hours.
Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch als Verdünnungsmittel ein über 200 °C siedendes Lösungsmittel zuzugeben. Zu diesem Zweck können Dialkylenglykolmono- oder -dialkyläther (z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder Diä-thylenglykoldiäthyläther), Glykole (z.B. Propylenglykol), Glykoläther oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Dekalin) verwendet werden. Der Diäthylenglykolmonomethyl-äther hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. It is advantageous to add a solvent boiling above 200 ° C. to the reaction mixture as a diluent. Dialkylene glycol mono- or dialkyl ethers (e.g. diethylene glycol dimethyl ether or diethylene glycol diethyl ether), glycols (e.g. propylene glycol), glycol ethers or aromatic hydrocarbons (e.g. decalin) can be used for this purpose. The diethylene glycol monomethyl ether has proven to be particularly advantageous.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird die Sulfaminsäure durch Umsetzung von Harnstoff und Chlorsulfonsäure in situ hergestellt. Die Umsetzung von Harnstoff und Chlorsulfonsäure kann unter Erwärmen, bei einer Temperatur von etwa 100 °C durchgeführt werden. Die 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird nach Beendigung der Gasentwicklung zugegeben. Die Umsetzung wird bei 190—210 °C — vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 200 °C — vollzogen. In diesem Falle werden auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure bezogen 2,5—3,5 Mole Harnstoff und 1,5—3,0 Mole Chlorsulfonsäure verwendet. Es ist vorteilhaft 3 Mole Harnstoff und 1,5—2,5 Mol Chlorsulfonsäure — auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnet — einzusetzen. According to another embodiment of the process according to the invention, the sulfamic acid is prepared in situ by reacting urea and chlorosulfonic acid. The reaction of urea and chlorosulfonic acid can be carried out with heating at a temperature of about 100 ° C. The 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is added after the evolution of gas has ended. The reaction is carried out at 190-210 ° C - advantageously at a temperature of about 200 ° C. In this case 2.5-3.5 moles of urea and 1.5-3.0 moles of chlorosulfonic acid are used per mole of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid. It is advantageous to use 3 moles of urea and 1.5-2.5 moles of chlorosulfonic acid - based on 1 mole of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid.
Das Reaktionsgemisch kann nach verschiedenen Methoden aufgearbeitet werden. Nach einer Methode wird das Reaktionsgemisch ins Wasser gegossen und alkalisch gemacht (z. B. mit einer wässrigen Alkalimetallhydroxydlösung). Die anorganischen Salze und die unreagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gehen in die wässrige Phase über und das ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Nach einer anderen Methode wird das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol) extrahiert und das Extrakt eingedampft. The reaction mixture can be worked up by various methods. According to one method, the reaction mixture is poured into the water and made alkaline (e.g. with an aqueous alkali metal hydroxide solution). The inorganic salts and the unreacted 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid pass into the aqueous phase and the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile which has separated out can be separated off by filtration or centrifugation. In another method, the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile is extracted with a suitable solvent (e.g. toluene) and the extract is evaporated.
Das nach dem erfmdungsgemässen Verfahren erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril kann zu den weiteren Reaktionen im allgemeinen ohne Reinigung verwendet werden. Das Produkt kann jedoch nötigenfalls durch Umkristallisierung (z. B. aus Methanol) gereinigt werden. The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile obtained by the process according to the invention can generally be used for the further reactions without purification. If necessary, the product can be purified by recrystallization (e.g. from methanol).
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird die 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure durch Ansäuerung der nach Isolierung des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhaltenen wässrigen Lösung zurückgewonnen. Die wässrige Lösung kann vorteilhaft mit einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure) angesäuert werden. Die so zurückgewonnene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure kann in den Herstellungsvorgang des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils zurückgeführt werden. According to an advantageous embodiment of the process according to the invention, the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is recovered by acidifying the aqueous solution obtained after isolating the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile. The aqueous solution can advantageously be acidified with a mineral acid (e.g. hydrochloric acid). The 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid thus recovered can be returned to the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile production process.
Die Vorteile des erfmdungsgemässen Verfahrens liegen darin, dass es auch im Betrieb günstig und wirtschaftlich durchführbar ist und das gewünschte Produkt mit einer guten Ausbeute liefert. The advantages of the method according to the invention lie in the fact that it is inexpensive and economically feasible even in operation and delivers the desired product with a good yield.
Weitere Einzelheiten des erfmdungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Further details of the method according to the invention can be found in the examples below, without restricting the scope of protection to these examples.
Beispiel 1 example 1
Ein Gemisch von 125 kg (0,59 KMol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure, 71 kg ( 1,18 KMole) Harnstoff und 144 kg ( 1.48 KMole) Sulfaminsäure wird bei 140 C geschmolzen, worauf die Temperatur auf 190 CC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 90 Liter Diäthylenglykolmonomethyl-äther wird die Temperatur wieder auf 190 C erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. A mixture of 125 kg (0.59 KMol) 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid, 71 kg (1.18 KMole) urea and 144 kg (1.48 KMole) sulfamic acid is melted at 140 C, whereupon the temperature to 190 CC is increased. The reaction mixture is stirred at this temperature for 2 hours. After adding 90 liters of diethylene glycol monomethyl ether, the temperature is raised again to 190 ° C. and the reaction mixture is stirred at this temperature for a further 2 hours.
Das Reaktionsgemisch wird in 1000 Liter Wasser gegossen, worauf die sich schwach erwärmende Suspension auf 20 °C gekühlt wird. Nach Zugabe von 670 kg einer 25%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gehen die anorganischen Salze und die unreagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure in die wässrige Phase über. Die Suspension wird zentrifugiert. Es werden 95 kg des bei 90 °C schmelzenden 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten. Ausbeute 83,5%. Nach Umkristallisierung aus Methanol werden 76,5 kg des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 67,22%, F.: 94 °C. The reaction mixture is poured into 1000 liters of water, whereupon the slightly warming suspension is cooled to 20 ° C. After adding 670 kg of a 25% aqueous sodium hydroxide solution, the inorganic salts and the unreacted 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid pass into the aqueous phase. The suspension is centrifuged. 95 kg of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile melting at 90 ° C. are obtained. Yield 83.5%. After recrystallization from methanol, 76.5 kg of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile are obtained, yield 67.22%, melting point: 94 ° C.
Die nach Zentrifugieren erhaltene wässrige Mutterlauge wird auf 40—45 °C gekühlt und der pH durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die gebildete Suspension wird auf 0 — 5 °C gekühlt, die ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Wasser säurefrei gewaschen. Es werden 50 kg der zentrifugenfeuchten 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure erhalten. Dieses Produkt wird in 200 Liter Wasser suspendiert. Der Suspension werden bis zum Auflösen 25 Liter einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung zugefügt. Die unlösbare Substanz wird durch Zentrifugieren entfernt und das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert von 1 eingestellt. Die ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird zentrifugiert, säurefrei gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure (25 kg) wird in das Herstellungsverfahren des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils zurückgeführt. Die auf die reagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure bezogene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril-Konversion beträgt 84,0% (umkristallisiertes 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril). The aqueous mother liquor obtained after centrifugation is cooled to 40-45 ° C. and the pH is adjusted to 1 by adding concentrated hydrochloric acid. The suspension formed is cooled to 0-5 ° C., and the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid which has separated out is washed with water until it is acid-free. 50 kg of 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid, which is moist with centrifuges, are obtained. This product is suspended in 200 liters of water. 25 liters of an aqueous ammonium hydroxide solution are added to the suspension until dissolved. The insoluble substance is removed by centrifugation and the filtrate is adjusted to a pH of 1 by adding concentrated hydrochloric acid. The 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid which has separated out is centrifuged, washed free of acid and dried. The 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid (25 kg) obtained is returned to the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile production process. The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile conversion based on the reacted 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is 84.0% (recrystallized 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile).
Beispiel 2 Example 2
Ein Gemisch von 396 g (6,6 Mole) Harnstoff, 639 g (6,59 Mole) Sulfaminsäure und 700 g (3,30 Mole) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird 4 Stunden lang bei 190 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 1,5 Liter Wasser, 5 Liter Toluol und 100 g Kalziumcarbonat werden zugegeben. Das gebildete 3,4,5-Trimethoxy-benzoni-tril geht in die Toluolphase über. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei 100 °C erhitzt, und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zugabe von 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung und 25 g Knochenkohle wird die Lösung filtriert und das Filtrat in eine organische und eine wässrige Phase aufgeteilt. Die Toluolschicht wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 1,5 Liter Azeton aufgenommen und 25 g Knochenkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird erwärmt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter Rühren ins Wasser gegossen, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es werden 510 g des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 80%. F.: 93 C. A mixture of 396 g (6.6 moles) of urea, 639 g (6.59 moles) of sulfamic acid and 700 g (3.30 moles) of 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid is heated at 190 ° C for 4 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and 1.5 liters of water, 5 liters of toluene and 100 g of calcium carbonate are added. The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile formed passes into the toluene phase. The reaction mixture is heated at 100 ° C for 20 minutes and cooled to room temperature. After adding 200 ml of a saturated aqueous ammonium hydroxide solution and 25 g of bone carbon, the solution is filtered and the filtrate is divided into an organic and an aqueous phase. The toluene layer is concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 1.5 liters of acetone and 25 g of bone carbon are added. The mixture is heated and filtered off. The filtrate is poured into the water with stirring, the precipitated product is filtered and dried. 510 g of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile are obtained, yield 80%. F .: 93 C.
Der pH-Wert des wässrigen Filtrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wird stehen5 The pH of the aqueous filtrate is adjusted to 1 with concentrated hydrochloric acid. The mixture will stand 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
660 730 660 730
gelassen, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure (35 g) wird in die Produktion des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils zurückgeführt. Die auf die reagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnete 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril-Konversion beträgt 84,3%. left, the precipitated product filtered, washed neutral with water and dried. The 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid (35 g) thus obtained is returned to the production of the 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile. The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile conversion calculated on the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid reacted is 84.3%.
Beispiel 3 Example 3
Zu 18,0 g (0,3 Mol) Harnstoff werden unter Rühren und Wasserkühlung bei einer Temperatur unter 50 °C 20,4 g (0,18 Mol) Chlorsulfonsäure tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 100 °C erwärmt und bis Beendigung der Gasentwicklung bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 21,2 g (0,10 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei 190—200 °C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und 100 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden zugegeben. Die gebildete Suspension wird filtriert, das Produkt auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 15 g des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 77,7%, F.: 92 °C. Nach Umkristallisierung aus Methanol werden 12,5 g des bei 94 °C schmelzenden 3,4,5-Trimeth-oxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 64,7%. 20.4 g (0.18 mol) of chlorosulfonic acid are added dropwise to 18.0 g (0.3 mol) of urea with stirring and water cooling at a temperature below 50 ° C. The mixture is heated to 100 ° C. and stirred at this temperature until the evolution of gas has ended. After adding 21.2 g (0.10 mol) of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, the reaction mixture is stirred for 4 hours at 190-200 ° C., cooled to room temperature and 100 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution admitted. The suspension formed is filtered, the product is washed on the filter with water and dried. 15 g of 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile are obtained, yield 77.7%, melting point: 92 ° C. After recrystallization from methanol, 12.5 g of the 3,4,5-trimethoxybenzonitrile melting at 94 ° C. are obtained, yield 64.7%.
Die im Filtrat anwesende 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise zurückgewonnen (4,5 g). Die auf die reaierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäu-re bezogene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril-Konversion beträgt 82,2% (umkristallisiertes 3,4,5-Trimethoxy-benzoni-tril). The 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid present in the filtrate is recovered in the manner described in Example 1 (4.5 g). The 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile conversion based on the 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid reacted is 82.2% (recrystallized 3,4,5-trimethoxy-benzonitrile).
4 4th
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
Claims (10)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU834438A HU191909B (en) | 1983-12-23 | 1983-12-23 | Process for production of 3,4,5-trimetoxi-benzonitril |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH660730A5 true CH660730A5 (en) | 1987-06-15 |
Family
ID=10967960
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH6072/84A CH660730A5 (en) | 1983-12-23 | 1984-12-20 | METHOD FOR PRODUCING 3,4,5-TRIMETHOXY-BENZONITRILE. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60214767A (en) |
CN (1) | CN85101310A (en) |
BE (1) | BE901284A (en) |
CH (1) | CH660730A5 (en) |
CS (1) | CS1024484A2 (en) |
DE (1) | DE3446871A1 (en) |
ES (1) | ES8600735A1 (en) |
FI (1) | FI845107L (en) |
FR (1) | FR2557106A1 (en) |
GB (1) | GB2151626B (en) |
HU (1) | HU191909B (en) |
IT (1) | IT1178793B (en) |
NL (1) | NL8403885A (en) |
PL (1) | PL251144A1 (en) |
RO (1) | RO92934B (en) |
SE (1) | SE8406578L (en) |
SU (1) | SU1452477A3 (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103772236B (en) * | 2014-01-15 | 2016-04-13 | 华侨大学 | A kind of preparation method of benzonitrile derivative |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH494210A (en) * | 1968-03-27 | 1970-07-31 | Sandoz Ag | Process for the production of nitriles |
JPS5476544A (en) * | 1977-11-26 | 1979-06-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of p-cyanophenol |
JPS5495541A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | Production of cyanophenol |
-
1983
- 1983-12-23 HU HU834438A patent/HU191909B/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-17 BE BE1/11154A patent/BE901284A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CH CH6072/84A patent/CH660730A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 DE DE19843446871 patent/DE3446871A1/en not_active Withdrawn
- 1984-12-21 JP JP59268716A patent/JPS60214767A/en active Pending
- 1984-12-21 RO RO116816A patent/RO92934B/en unknown
- 1984-12-21 SE SE8406578A patent/SE8406578L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 CS CS8410244A patent/CS1024484A2/en unknown
- 1984-12-21 NL NL8403885A patent/NL8403885A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 FI FI845107A patent/FI845107L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 FR FR8419641A patent/FR2557106A1/en active Pending
- 1984-12-21 IT IT24230/84A patent/IT1178793B/en active
- 1984-12-21 PL PL25114484A patent/PL251144A1/en unknown
- 1984-12-21 GB GB08432498A patent/GB2151626B/en not_active Expired
- 1984-12-21 SU SU847773698A patent/SU1452477A3/en active
- 1984-12-21 ES ES538924A patent/ES8600735A1/en not_active Expired
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101310A patent/CN85101310A/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE8406578D0 (en) | 1984-12-21 |
RO92934A (en) | 1987-12-31 |
RO92934B (en) | 1988-01-01 |
FI845107L (en) | 1985-06-24 |
FR2557106A1 (en) | 1985-06-28 |
NL8403885A (en) | 1985-07-16 |
GB8432498D0 (en) | 1985-02-06 |
IT8424230A0 (en) | 1984-12-21 |
ES538924A0 (en) | 1985-11-01 |
FI845107A0 (en) | 1984-12-21 |
ES8600735A1 (en) | 1985-11-01 |
JPS60214767A (en) | 1985-10-28 |
PL251144A1 (en) | 1985-10-08 |
SU1452477A3 (en) | 1989-01-15 |
HUT36085A (en) | 1985-08-28 |
HU191909B (en) | 1987-04-28 |
IT1178793B (en) | 1987-09-16 |
CS1024484A2 (en) | 1988-07-15 |
SE8406578L (en) | 1985-06-24 |
CN85101310A (en) | 1987-01-24 |
GB2151626B (en) | 1987-04-29 |
DE3446871A1 (en) | 1985-07-11 |
BE901284A (en) | 1985-06-17 |
GB2151626A (en) | 1985-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2316377C3 (en) | Process for the preparation of 2-phenyl-amino-2-imidazoline derivatives and their salts | |
EP0086324A2 (en) | Process for preparing ascorbic acid | |
EP0048373A2 (en) | Process for preparing pyrazole | |
EP0002460B1 (en) | Process for the preparation of 3,4-methylendioxymandelic acid | |
DD239591A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2,4-DICHLOR-5-FLUORO BENZOESAEURE | |
CH660730A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3,4,5-TRIMETHOXY-BENZONITRILE. | |
DE2852975C2 (en) | 5-Cyano-1-alkylpyrrole-2-acetic acid derivatives, process for their preparation and their use | |
EP0032374B1 (en) | Process for the preparation of p-hydroxyphenylacetic acid | |
EP0134934B1 (en) | 2-keto-sulphon amides and process for their production | |
CH419169A (en) | Process for the preparation of new pharmacologically active hydroxylamines | |
EP0166214B1 (en) | Process for the preparation of dialkylsuccinylsuccinat | |
CH633279A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 2-ALKYL OR 2-CYCLOALKYL-4-METHYL-6-HYDROXYPYRIMIDINES. | |
DE2065698A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2ISOPROPYL-6-METHYL-4 (3H) -PYRIMIDONE | |
DE2558399A1 (en) | PREPARATION OF 3,6-DICHLOROPICOLIC ACID | |
DE2112778B2 (en) | Process for the preparation of 2-CyBn-S ^ Ae-IeITaChIOr- or bromobenzoic acid alkyl esters | |
DE850297C (en) | Process for the preparation of amidine salts | |
EP0115811A2 (en) | 2,4-Dichlor-5-thiazolecarboxaldehyd and a process for its preparation | |
DE3590057C1 (en) | Process for the preparation of diacyldianhydrohexites | |
AT259569B (en) | Process for the production of asymmetrically disubstituted ureas | |
AT274802B (en) | Process for the production of indole derivatives | |
AT361473B (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF NEW THIAZOLIDINE DERIVATIVES AND THEIR ACID ADDITION SALTS | |
AT230358B (en) | Process for the production of new benzoic acid derivatives | |
DE19832146B4 (en) | Process for the preparation of 3-methylpyrazole or its salts | |
CH646167A5 (en) | METHOD FOR THE PRODUCTION OF APOVINCAMINIC ACID ESTERS. | |
CH667655A5 (en) | METHOD FOR PRODUCING 4-ALKOXY-2 (5H) THIOPHENONES. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |