CH649222A5

CH649222A5 - Composizione farmaceutica per uso terapeutico, per uso diagnostico e quale integratore alimentare.

Info

Publication number: CH649222A5
Application number: CH4268/81A
Authority: CH
Inventors: Massimo Baldacci
Original assignee: Baldacci Lab Spa
Priority date: 1980-06-30
Filing date: 1981-06-29
Publication date: 1985-05-15
Also published as: AU7233681A; GB2078516A; GB2078516B; ZA814430B; DE3115322A1; FR2485371B1; PT73286B; JPS5714530A; PT73286A; IT1131854B; FR2485371A1; AU560450B2; IT8023101A0

Description

La presente invenzione concerne una nuova composizione ad attività terapeutica, avente altresì utilità diagnostica ed impiego per l'integrazione di regimi alimentari.

Più specificamente la presente invenzione ha per oggetto un'associazione di principi attivi capace di favorire il rilascio di ormone somatotropo (G.H.) e di insulina cosicché trova impiego terapeutico per la stimolazione dell'accrescimento corporeo e dell'incremento ponderale.

Inoltre l'associazione della presente invenzione trova impiego nel controllo diagnostico della funzionalità ipofisaria.

E noto che la somministrazione intravenosa di 30 g di arginina (Floyd J.C. e coll., «Clin. Res.», 322, 1965; Merimee Thomas J. e coll., «Effect of Arginine on Serum levels of Human Growth-Hormone», in «The Lancet», 668, 1965) è seguita da un aumento dell'insulinemia e dell'ormone somatotropo.

Ricerche succesive [Penny R. e coll., «Sequential Study of Arginine Monochloride and Normal Saline as Stimuli to Growth Hormone Release», in «Metabolism», 19 (2), 165, 1970] hanno confermato che la somministrazione endovenosa di 0,5 g/kg di arginina provoca un aumento significativo di ormone somatotropo ed un rilascio di insulina.

Infine, è noto che l'ormone somatotropo e l'insulina, unitamente agli ormoni tiroidei, provvedono alla maturazione del sistema nervoso centrale (Roger Jack L., «Evidence for Thyroxine-growth Hormone Interaction during Brain Development», in «Nature», 282, 414,1979), come è dimostrato dall'aumentata sintesi delle po-liammine per cui è evidente il contributo terapeutico della presente invenzione sotto questo specifico aspetto.

Sotto il profilo diagnostico, infine, l'iniezione endovenosa di arginina è usata come test diagnostico, specialmente in pediatria per verificare la funzionalità ipofisaria.

L'arginina, come cloridrato od aspartato, associata ad altri aminoacidi e vitamine, e la lisina, associata a vitamine, sono da tempo utilizzate nella terapia del sovraffaticamento fisico e psichico di stati di anoressia e di stati di carenze proteiche.

Scopo principale della presente invenzione è quello di fornire una composizione capace, invece, di stimolare l'increzione di ormone somatotropo e di insulina.

Un altro scopo della presente invenzione è quello di realizzare siffatta composizione che sia somministrabile per via orale e sia capace di stimolare l'ormone somatotropo e l'insulinemia, sia a scopo terapeutico, sia per integrare l'alimentazione dell'uomo e degli animali domestici.

Un ulteriore scopo della presente invenzione è quello di realizzare una composizione del tipo anzidetto che trovi del pari impiego in campo diagnostico. Questi scopi vengono conseguiti con una composizione farmaceutica per uso orale, caratterizzata dal contenere, in associazione, arginina e lisina come tali o in forma di sali non tossici, farmacologicamente accettabili.

Nella forma di realizzazione preferita della composizione della presente invenzione, essa si presenta sotto forma di sciroppo a base di fruttosio contenente disciolti arginina, pirrolidon carbossilato e lisina HCl, con l'eventuale aggiunta di fattori, quali lo iodio, capaci di interagire con la funzionalità tiroidea e quindi, in ultima analisi, influire su altri fattori di sviluppo in particolare e quelli attivi sul sistema nervoso.

L'attività della composizione a base di arginina e di lisina della presente invenzione appare veramente sorprendente se si confronta con quella dei singoli componenti per quanto attiene all'effetto sul G.H. dopo somministrazione orale.

In fig. 1, nella quale sono rappresentati, in funzione del tempo dalla somministrazione, i livelli plasmatici nell'uomo di ormone somatotropo : le curve A e D si riferiscono alla somministrazione di arginina (1200 mg e rispettivamente 2400 mg), la curva B si riferisce alla somministrazione di lisina (1200 mg) e la curva C si riferisce alla somministrazione dell'associazione secondo la presente invenzione (1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina).

Dall'esame della fig. 1 appare evidente l'effetto sinergico dei due aminoacidi ai fini della stimolazione del rilascio di ormone somatotropo, mentre appare altrettanto evidente che tanto la lisina quanto e soprattutto l'arginina, alla dose di 1200 e di 2400 mg, non provocano modificazioni significative del G.H.

Per quanto riguarda la stimolazione del rilascio di insulina, la fig. 2 mostra la curva di risposta dei livelli plasmatici di insulina (metodo di dodaggio RIA) alla somministrazione di arginina 1,2-pirrolidon 5-carbossilato 1200 mg, acido L-aspartico 200 mg e L-lisina HCl 1200 mg a soggetti adulti normali (maschi e femmine).

Poiché l'insulina è, come noto, uno dei più noti fattori di crescita cellulare, la sua azione va a sommarsi a quella specifica nei confronti dell'ormone somatotropo, quest'ultimo essendo inoltre ulteriormente stimolato dalla ipoglicemia conseguente al picco unsulinemico.

Infine, la fig. 3 illustra l'attività somatomedinica del siero di soggetti dopo somministrazione orale della stessa composizione utilizzata per la prova riportata in fig. 2.

I dati ottenuti, espressi come valori assoluti Asm, indicano una buona attivazione somatomedinica plasmatica. Appare pertanto confermato che la somministrazione orale della composizione secondo l'invenzione induce la liberazione, oltre che dell'insulina reattiva immunologicamente, di una molecola somatotropinica biologicamente attiva sui componenti del sistema somatomedinico.

Anche in vitro, su un substrato di linfociti in coltura monostrato, è stato dimostrato che la presente associazione induce, da parte dell'ipofisi, la liberazione dell'ormone biologicamente attivo.

Secondo la presente invenzione ed in relazione sia all'impiego che alle modalità previste di somministrazione sono previste diverse formulazioni e diversi dosaggi quali:

a) forma granulare da sciogliere in acqua, contenente:

lisina HCl 1200 mg arginina L-2-pirrolidon carbossilato 1200 mg fruttosio 12 g b) flaconcini orali contenenti soluzione al 40% di fruttosio e 600 mg di lisina HCl ed arginina pirrolidon carbossilato per ogni dose da 15 mi.

Nel caso della formulazione b sono altresì contemplate, per l'uso umano, formulazioni nelle quali il dosaggio di pirrolidon carbossilato di arginina è maggiore, in quanto l'acido pirrolidon carbossilico appare capace di favorire il trasporto attraverso le membrane cellulari e l'utilizzazione di alcuni aminoacidi.

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Inoltre può essere presente iodio, sotto forma di ioduro di potassio per lo scopo precedentemente menzionato.

Per quest'ultima formulazione ossia flaconi da 15 mi di soluzione al 40% di fruttosio contenente:

arginina pirrolidon carbossilato 1 g lisina HCl 0,06 g ioduro di potassio 0,0005 g sono state studiate la tossicità acuta (per via orale ed i.p.) nel ratto e nel topo e la tossicità cronica nel ratto (a 180 d) e nel minipig (a 90 d).

Da questi studi è risultato che l'associazione, alla dose di 1600 mg/kg per 180 d nel ratto e per 90 d nel minipig, non ha determinato modificazioni apprezzabili del comportamento, nè ha provocato segni di sofferenza.

Ha invece stimolato l'aumento del peso corporeo così nei ratti come nei minipigs trattati.

Gli esami necroscopici ed istomorfologici, i parametri ematochimici, quelli enzimatici, ed i parametri ematologici non hanno mostrato differenze significative dai controlli e tutti sono compresi in limiti percentuali normali. La somministrazione del farmaco, prima dell'accopiamento e nel corso del periodo organogenetico della gravidanza, non influenza nel ratto la funzione riproduttiva, l'andamento della gestazione e lo sviluppo fetale e neonatale, per dosi di 1,6 g/kg.

Nel coniglio la somministrazione orale di 1,6 g/kg non influenza l'andamento della gestazione e non esplica alcun effetto teratogeno.

Per quanto concerne l'accrescimento ponderale il trattamento risulta esplicare una apprezzabile influenza stimolante sullo sviluppo corporeo degli animali già alla dose corrispondente alla dose terapeutica prevista in campo clinico.

L'azione del complesso aminoacidico è stata inoltre valutata sull'accrescimento ponderale dei ratti sottoposti a dieta carente di lisina.

Dai risultati di questi esperimenti è emerso che, nei confronti degli effetti negativi sull'accrescimento ponderale esplicati dalla dieta carente di lisina, la somministrazione del complesso lisina/argi-nina è in grado di correggere la deficenza dell'aminoacido essenziale e di incrementare lo sviluppo degli animali in misura nettamente superiore alla sola somministrazione dell'aminoacido carente.

Lo stimolo sull'increzione di G.H. e suU'insulinemia, dimostrata nell'uomo per somministrazione orale di arginina e di lisina, è capace di stimolare l'accrescimento ponderale dei ratti e dei mini-pigs.

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L'associazione di arginina e di lisina è capace, come è stato dimostrato, di stimolare il rilascio tonico e costante, dopo ogni somministrazione orale, di G.H. e di insulina ed appare essere il mezzo più vicino al fisiologico per ottenere una stimolazione ottimale dell'accrescimento staturale e dell'incremento ponderale.

E noto infatti che l'increzione degli ormoni della crescita è critica e periodica nell'arco delle 24 h.

Per quanto riguarda l'impiego diagnostico delle composizioni della presente invenzione, è evidente il vantaggio, specialmente in campo pediatrico, di poter usare una composizione somministrabile per via orale alla dose di soli 40 mg/kg (2400 mg/60 kg) dell'associazione, anziché dover ricorrere alla somministrazione di 500 mg/kg (30 g/60 kg) per via endovenosa.

Vengono ora indicati, a titolo unicamente illustrativo ma non limitativo, alcuni esempi di composizioni farmaceutiche utili a scopo terapeutico ed a scopo diagnostico e quali integratori alimentari per l'uomo e per gli animali.

Esempi di composizione a scopo diagnostico

1. Flaconi di 30 mi di sciroppo contenente disciolti 1200 mg di arginina pirrolidon carbossilato e 1200 mg di lisina HCl.

2. Buste contenenti 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina + 30 g di fruttosio e di saccarosio.

Esempi di composizioni farmaceutiche

1. Flaconi monodose di 15 mi di sciroppo contenenti:

— 600 mg di arginina pirrolidon carbossilato

— 600 mg di lisina HCl

2. Buste contenenti:

— 600 mg di arginina pirrolidon carbossilato

— 600 mg di lisina HCl

— zucchero o fruttosio q.b. a 10 g

3. Flaconi monodosi di 15 mi di sciroppo con:

— 1 g di arginina pirrolidon carbossilato

— 0,6 g di lisina HCl

— 0,0005 g di ioduro di potassio

Esempi di composizione per uso farmaceutico e diagnostico

1. Flaconi di 30 mi di soluzione di fruttosio in cui sono disciolti 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina.

2. Buste contenenti 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina e saccarosio fino a 15 g.

Resta infine inteso che, ai fini della presente invenzione, non deve escludersi la possibilità che ai due principi attivi essenziali si uniscano altri ingredienti aventi funzioni e scopi accessori o diversi.

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3 fogli disegni

Claims

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1. Composizione farmaceutica orale capace di stimolare il rilascio di ormone somatotropo e di insulina caratterizzata dal contenere arginina e lisina in associazione.

2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l'arginina è presente sotto forma di pirroli-don carbossilato od aspartato.

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RIVENDICAZIONI

3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che la lisina è presente sotto forma di cloridra-to od aspartato.

4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di contenere arginina e lisina ai dosaggi di 1200 mg.

5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, per stimolare l'accrescimento staturale e lo incremento ponderale, caratterizzata dal fatto di essere sotto forma di sciroppo in soluzione di fruttosio e contenente inoltre ioduro di potassio.

6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 ad uso diagnostico contenente 1200 mg di arginina e 1200 mg di lisina.

7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 per l'integrazione alimentare per uso umano e veterinario, caratterizzata dal comprendere, in associazione, arginina e lisina in forma libera oppure di loro sali farmacologicamente accettabili.