CH642542A5

CH642542A5 - MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING A COMBINATION OF A PROLIN DERIVATIVE AND A DIURETIC.

Info

Publication number: CH642542A5
Application number: CH1273778A
Authority: CH
Inventors: Zola Phillip Horovitz; Bernard Rubin
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-14
Publication date: 1984-04-30
Also published as: SE7813277L; AU526239B2; IL56281A0; SE445173B; PT68983A; IL56281A; LU80709A1; IE782413L; IT1202811B; ZA786948B; DE2854316C3; JPS647045B2; DE2854316A1; FI783991A; AR230378A1; HK45483A; FR2413089B1; EG14178A; IE48306B1; MY8300240A

Description

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. The invention thus relates to the subject matter characterized in the claims.

Die erfindungsgemäss eingesetzten Diuretika sind Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflume-thiazid, Bendroflumethiazid, Methychlothiazid, Trichlor-methiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Etacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie Salze dieser Verbindungen. The diuretics used according to the invention are chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydrofluorothiazide, bendroflumethiazide, methychlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide or benzthiazide, as well as etacrynic acid, ticrynafen, chlorothalidon, trisanidolidone, furosanidolidyl, furosanidolide, furosanidolide, furosanidolide, furosanidolide, furosanidolide, this compound

Von den Prolinderivaten der angegebenen allgemeinen Formel sind diejenigen bevorzugt, bei denen R eine Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest, insbesondere einen Cj^-Niederalkoxyrest, Rj ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkanoylrest, insbesondere einen C2_4-Niederalkanoylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, insbesondere eine 4-Hy-droxylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, insbesondere einen C^-Niederalkylrest, sowie n die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Of the proline derivatives of the general formula given, preference is given to those in which R is a hydroxyl group or a lower alkoxy radical, in particular a C 1-4 lower alkoxy radical, R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, in particular a methyl group, R 2 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl radical, in particular a C2_4-lower alkanoyl radical , R3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, in particular a 4-hydroxyl group, R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, in particular a C 1-4 lower alkyl radical, and n is the number 0 or 1.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen R eine Hydroxlygruppe, R! ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Ace-tylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten. Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung, bei der R eine Hydroxylgruppe, R, eine Methylgruppe, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom und n die Zahl 1 bedeuten, nämlich (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-proIin. Those compounds in which R is a hydroxyl group, R! is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom or an acetyl group, R3 is a hydrogen atom, R4 is a hydrogen atom or a methyl group and n is the number 0 or 1. Particularly preferred is the compound in which R is a hydroxyl group, R, a methyl group, R2, R3 and R4 each represent a hydrogen atom and n is 1, namely (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proIin.

Als zweite Komponente in den erfindungsgemässen Kombinationen sind die Diuretika Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Furosemid, Ticrynafen und Triamteren, insbesondere Hydrochlorthiazid und Furosemid, bevorzugt. The diuretics chlorothiazide, hydrochlorothiazide, furosemide, ticrynafen and triamterene, in particular hydrochlorothiazide and furosemide, are preferred as the second component in the combinations according to the invention.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Kombinationen sind (D-3-Mercapto-2-me-thylpropanoyl)-L-prolin mit entweder Hydrochlorthiazid oder Furosemid. Particularly preferred embodiments of the combinations according to the invention are (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proline with either hydrochlorothiazide or furosemide.

Die in der erfindungsgemässen Kombination eingesetzten Prolinderivate können gemäss der US-PS 4 046 889 hergestellt werden. Die als zweite Komponente der erfindungsgemässen Kombinationen vorgesehenen Diuretika sind bekannte Verbindungen, die in bekannter Weise hergestellt werden. The proline derivatives used in the combination according to the invention can be prepared in accordance with US Pat. No. 4,046,889. The diuretics provided as the second component of the combinations according to the invention are known compounds which are prepared in a known manner.

Die erfindungsgemässe Kombination aus einem Prolinderivat der angegebenen allgemeinen Formel und einem Diuretikum kann in Tagesdosen verabreicht werden, welche bezüglich des Prolinderivats 30 bis 60 mg, vorzugsweise 30 bis 300 mg, und bezüglich des Diuretikums etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise 15 bis 200 mg betragen. Die Verabfolgung geschieht bei erhöhtem Blutdruck. Die genannten Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 2 bis 4 Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung dreimal täglich oder viermal täglich bevorzugt. Die bevorzugte Dosis beträgt etwa 10 bis 100 mg des Prolinderivats der genannten allgemeinen Formel und etwa 5 bis 75 mg des Diuretikums dreimal täglich. Insbesondere beträgt diese Dosis etwa 5 bis 125 mg des Prolinderivats und etwa 2,5 bis 50 mg des Diuretikums viermal täglich. Vorzugsweise wird das Arzneimittel oral verabreicht. The combination according to the invention of a proline derivative of the general formula given and a diuretic can be administered in daily doses which are 30 to 60 mg, preferably 30 to 300 mg with respect to the proline derivative and approximately 15 to 300 mg, preferably 15 to 200 mg with respect to the diuretic . The administration happens with increased blood pressure. The daily doses mentioned can be used in the form of a single administration of the entire amount or in the form of 2 to 4 partial doses per day. Administration three times a day or four times a day is generally preferred. The preferred dose is about 10 to 100 mg of the proline derivative of the above general formula and about 5 to 75 mg of the diuretic three times a day. In particular, this dose is about 5 to 125 mg of the proline derivative and about 2.5 to 50 mg of the diuretic four times a day. The drug is preferably administered orally.

Entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können die Arzneimittel in Form einer einzigen s Dosis zur oralen Verabfolgung formuliert werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, einer Lösung oder einer Suspension, wobei die Wirkstoffe mit entsprechenden Trägerstoffen kombiniert werden. According to a preferred embodiment of the invention, the medicaments can be formulated in the form of a single dose for oral administration, for example in the form of tablets, capsules, a solution or a suspension, the active compounds being combined with appropriate carriers.

Die als Wirkstoffe dienenden Verbindungen, d. h. die io Prolinverbindung und das Diuretikum, liegen in einer Dosiseinheit in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 2 bis etwa 12:1, vorzugsweise etwa 2,5 : 1 bis etwa 10 : 1 vor. Im allgemeinen können etwa 10 bis 200 mg der Prolinverbindung und etwa 2,5 bis 100 mg des Diuretikums leicht zum Arzla neimittel formuliert werden. The compounds serving as active ingredients, i. H. the io proline compound and the diuretic are present in a unit dose in a weight ratio of about 1: 2 to about 12: 1, preferably about 2.5: 1 to about 10: 1. In general, about 10 to 200 mg of the proline compound and about 2.5 to 100 mg of the diuretic can be easily formulated into a drug.

Es können Tabletten verschiedener Grösse hergestellt werden, beispielsweise mit einem Gesamtgewicht von etwa 50 bis 700 mg. Sie enthalten die Wirkstoffe in den vorgenannten Mengen und übliche Trägerstoffe und/oder Ver-20 dünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe. Diese Tabletten können auch zur Verabreichung von Teildosen vorgesehen sein. In entsprechender Weise können Gelatinekapseln formuliert werden. Tablets of various sizes can be produced, for example with a total weight of approximately 50 to 700 mg. They contain the active ingredients in the abovementioned quantities and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries. These tablets can also be provided for the administration of partial doses. Gelatin capsules can be formulated in a corresponding manner.

Flüssige Arzneimittelpräparate können durch Lösen 25 oder Suspendieren der erfindungsgemässen Kombination der Wirkstoffe in üblichen flüssigen Trägern hergestellt werden, wobei beispielsweise Dosen eingestellt werden, die der Menge von 1 bis 4 Teelöffel entsprechen. Liquid pharmaceutical preparations can be prepared by dissolving or suspending the combination of the active substances according to the invention in conventional liquid carriers, for example setting doses that correspond to the amount of 1 to 4 teaspoons.

Derartige Formulierungen können den Patienten in 1 bis 30 4 Dosen pro Tag verabreicht werden. Such formulations can be administered to the patient in 1 to 30 4 doses per day.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Arzneimittel werden die Wirkstoffe in den angegebenen Mengen mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen in der gewünschten Wei-35 se formuliert. For the production of the medicaments according to the invention, the active substances are formulated in the specified amounts with physiologically compatible carriers and / or diluents and / or auxiliaries in the desired manner.

Beispiele für einsetzbare Hilfsstoffe bei Tabletten sind Bindemittel, wie Tragacanth-Gummi, Acacia, Maisstärke oder Gelatine, Korrigentien, wie Dicalciumphosphat oder Cellulose, den Zerfall bewirkende Stoffe, wie Maisstärke, 40 Kartoffelstärke oder Alginsäure, Schmierstoffe, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat, Süssstoffe, wie Rohrzucker, Lactose oder Saccharin, sowie Geschmacksstoffe, wie entsprechende Stoffe für Orangen- und Pfefferminzgeschmack und Wintergrün- oder Kirschenöl. Ist die Applikationsform 45 eine Kapsel, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Stoffen einen flüssigen Träger, wie ein fettes Öl, enthalten. Verschiedene andere Stoffe können zur Beschichtung oder in anderer Weise eingesetzt werden, um die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren. Beispielsweise können so Tabletten oder Kapseln mit Shellak und/oder Zucker beschichtet sein. Ein Sirup oder Elixier kann den Wirkstoff, Wasser, Äthanol oder eine andere Verbindung als Träger, Glycerin als Löslichmacher, Rohrzucker als Süssstoff, 4-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester als Kon-55 servierungsmittel, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff, wie einen Stoff zur Einstellung eines Kirsch- oder Orangengeschmacks, enthalten. Examples of auxiliaries which can be used for tablets are binders, such as gum tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, corrigents, such as dicalcium phosphate or cellulose, substances causing disintegration, such as corn starch, 40 potato starch or alginic acid, lubricants, such as stearic acid or magnesium stearate, sweeteners, such as Cane sugar, lactose or saccharin, as well as flavorings, such as substances for orange and peppermint flavor and wintergreen or cherry oil. If the application form 45 is a capsule, it can contain a liquid carrier, such as a fatty oil, in addition to the aforementioned substances. Various other substances can be used for coating or in some other way to modify the physical form of the unit dose. For example, tablets or capsules can be coated with Shellak and / or sugar. A syrup or elixir may contain the active ingredient, water, ethanol or another compound as a carrier, glycerin as a solubilizer, cane sugar as a sweetener, 4-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as a preservative, a coloring agent and a flavoring agent such as a setting agent Cherry or orange flavored.

Viele der vorgenannten Wirkstoffe bilden bekannte und pharmazeutisch verträgliche Salze mit Alkalimetallen und 60 andere übliche basische Salze oder Säureadditionssalze. Die erfindungsgemässen Arzneimittel können die Wirkstoffe auch in Form entsprechender Salze enthalten. Many of the above-mentioned active ingredients form known and pharmaceutically acceptable salts with alkali metals and 60 other common basic salts or acid addition salts. The medicaments according to the invention can also contain the active substances in the form of corresponding salts.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

65 65

Beispiel 1 example 1

Es werden 6000 Tabletten hergestellt, von denen jede die folgende Zusammensetzung aufweist: 6000 tablets are made, each of which has the following composition:

642 542 642 542

4 4th

mg mg

(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-prolin

100 100

Avicel (mikrokristalline Cellulose) Avicel (microcrystalline cellulose)

100 100

Hydrochlorthiazid Hydrochlorothiazide

12,5 12.5

Lactose U.S.P.* Lactose U.S.P. *

113 113

Maisstärke U.S.P. Corn Starch U.S.P.

17,5 17.5

Sterainsäure U.S.P. Steric acid U.S.P.

7 7

350 350

* U.S.P.=US Pharmacopoeia * U.S.P. = US Pharmacopoeia

Dazu werden das Prolinderivat, Avicel und ein Teil der Stearinsäure unter Bildung kleiner Klumpen gemischt, die anschliessend gemahlen und gesiebt werden (Sieb Nr. 2). Das erhaltene Produkt wird mit Hydrochlorthiazid, Lactose, Maisstärke und der restlichen Stearinsäure gemischt Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu Tabletten von je 350 mg verarbeitet. Die Tabletten werden für eine mögliche Teilung in zwei Hälften eingeschnitten. To do this, the proline derivative, Avicel and part of the stearic acid are mixed to form small lumps, which are then ground and sieved (sieve no. 2). The product obtained is mixed with hydrochlorothiazide, lactose, corn starch and the remaining stearic acid. The mixture is processed in a tablet press into tablets of 350 mg each. The tablets are cut in half for possible division.

Beispiel 2 Example 2

Es werden 10 000 Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen: 10,000 tablets are produced, each with the following composition:

mg mg

(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 200 (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-prolin 200

Maisstärke U.S.P. 17,5 Corn Starch U.S.P. 17.5

Lactose U.S.P. 215,4 Lactose U.S.P. 215.4

Acacia U.S.P. 10,6 Acacia U.S.P. 10.6

Wasser (genügende Menge) (ca. 0,03 ml) Water (sufficient amount) (approx. 0.03 ml)

Hydrochlorthiazid 25 Hydrochlorothiazide 25

Maisstärke U.S.P. 17,5 Corn Starch U.S.P. 17.5

Avicel 200 Avicel 200

Stearinsäure 14 Stearic acid 14

700 700

Hierzu wird Acacia in Wasser gelöst. 17,5 mg Maisstärke, das Prolinderivat und Lactose werden gründlich gemischt. Das trockene Gemisch wird unter Verwendung der wässrigen Lösung des Acacia granuliert. Das Granulat wird nass gesiebt, bei etwa 49° getrocknet und reduziert. Das reduzierte, getrocknete Granulat wird mit dem Hydrochlorthiazid gemischt. Anschliessend werden die restlichen Korre-gentien eingemischt. Das erhaltene Produkt wird zu Tabletten von je 700 mg gepresst. For this, Acacia is dissolved in water. 17.5 mg of corn starch, the proline derivative and lactose are mixed thoroughly. The dry mixture is granulated using the aqueous solution of the Acacia. The granules are sieved wet, dried at around 49 ° and reduced. The reduced, dried granulate is mixed with the hydrochlorothiazide. The remaining corrections are then mixed in. The product obtained is pressed into tablets of 700 mg each.

Beispiel 3 Example 3

Gemäss Beispiel 2 werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt. According to Example 2, tablets of the following composition are produced.

mg mg

75 75

Maisstärke U.S.P. Corn Starch U.S.P.

8 8th

Lactose U.S.P. Lactose U.S.P.

120 120

Acacia U.S.P. Acacia U.S.P.

6 6

Wasser (genügende Menge) Water (sufficient amount)

(ca. 0,03 ml) (approx. 0.03 ml)

Chlorthiazid Chlorothiazide

50 50

Maisstärke U.S.P. Corn Starch U.S.P.

8 8th

Avicel Avicel

75 75

Stearinsäure Stearic acid

8 8th

Beispiel 4 Example 4

Es werden 1 000 Kapseln hergestellt, die jeweils folgende Zusammensetzung aufweisen. 1,000 capsules are produced, each with the following composition.

mg mg

(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 100 (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-prolin 100

Lactose U.S.P. 211,8 Lactose U.S.P. 211.8

Magnesiumstearat 3,2 Magnesium stearate 3.2

Hydrochlorthiazid 10 Hydrochlorothiazide 10

325 325

Hierzu werden die Komponenten mit Ausnahme des Magnesiumstearats in einem Hobart-Mischer gemischt und dann gesiebt (Sieb Nr. 20). Das erhaltene Gemisch wird dann zusammen mit Magnesiumstearat erneut in dem Hobart-Mischer gemischt. Das erhaltene Produkt wird in zweiteilige Gelatinekapseln (Nr. 2) gefüllt. For this purpose, the components with the exception of the magnesium stearate are mixed in a Hobart mixer and then sieved (sieve no. 20). The resulting mixture is then mixed again with magnesium stearate in the Hobart mixer. The product obtained is filled into two-part gelatin capsules (No. 2).

Beispiel 5 Example 5

Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Einsatz von 10 mg Furosemid, werden Kapseln hergestellt. Capsules are produced according to Example 4, but using 10 mg furosemide.

Beispiel 6 Example 6

Gemäss Beispiel 2, jedoch unter Einsatz von 20 mg Furosemid und 220,4 mg Lactose, werden Tabletten von je 700 mg hergestellt. According to Example 2, but using 20 mg furosemide and 220.4 mg lactose, tablets of 700 mg each are produced.

Beispiel 7 Example 7

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von 10 mg Furosemid und 115,5 mg Lactose werden Tabletten hergestellt. According to Example 1, but using 10 mg furosemide and 115.5 mg lactose, tablets are produced.

Beispiel 8 Example 8

Gemäss Beispiel 2 werden 6000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die nachfolgende Zusammensetzung aufweisen. According to Example 2, 6000 incised tablets are produced, each of which has the following composition.

mg mg

125 125

Maisstärke Cornstarch

8 8th

Lactose U.S.P. Lactose U.S.P.

95 95

Acacia Acacia

7 7

Wasser (genügende Menge) Water (sufficient amount)

(ca. 0,03 ml) (approx. 0.03 ml)

Triamteren Triamteren

50 50

Maisstärke U.S.P. Corn Starch U.S.P.

8 8th

Avicel Avicel

100 100

Stearinsäure Stearic acid

7 7

400 400

Beispiel 9 Example 9

Gemäss Beispiel 1 werden 6000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen. According to Example 1, 6000 incised tablets are produced, each of which has the following composition.

mg mg

Avicel 100 Avicel 100

Triamteren 25 Triamteren 25

Lactose U.S.P. 100 Lactose U.S.P. 100

Maisstärke U.S.P. 17 Corn Starch U.S.P. 17th

Stearinsäure 8 Stearic acid 8

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

350 350

Beispiel 10 Example 10

Gemäss Beispiel 1 werden 5000 eingeschnittene Tabletten hergestellt, die jeweils die folgende Zusammensetzung aufweisen: According to Example 1, 5000 incised tablets are produced, each of which has the following composition:

mg mg

(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin 10 (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl) -L-prolin 10

Avicel 50 Avicel 50

Hydrochlorthiazid 5 Hydrochlorothiazide 5

Lactose U.S.P. 101 Lactose U.S.P. 101

Maisstärke U.S.P. 10 Corn Starch U.S.P. 10th

Stearinsäure 4 Stearic acid 4

180 180

Beispiel 11 Example 11

Gemäss Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von Ticrynafen werden Tabletten hergestellt, die 12,5 mg Ticrynafen enthalten. According to Example 1, but using Ticrynafen, tablets are produced which contain 12.5 mg of Ticrynafen.

Repräsentative Ergebnisse, die mit erfindungsgemässen Arzneimitteln erzielt werden, sind in Untersuchungen an spontan hypertonischen Ratten und renal hypertonischen Ratten (mit zwei Nieren) erhalten worden. Representative results which are achieved with medicaments according to the invention have been obtained in studies on spontaneously hypertensive rats and renally hypertensive rats (with two kidneys).

Zur Untersuchung der spontan hypertonischen Ratten werden 10 bis 14 Wochen alte männliche spontan hypertonische Wistar-Kyoto-Ratten (190 bis 210 g) des Okamoto-Aoki-Stamms (erhalten von Taconic Farms, Germantown, N.Y.) Futter und Wasser ad libitum angeboten. Die Tiere werden gemäss der Methode von Weeks und Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Bd. 104 (1960), S. 646 bis 648, in-tubiert, um sie für die Bestimmung des Blutdrucks und der Pulszahl vorzubereiten. Dabei werden Anästhesie mit Na-triumpentobarbital abdominal aortische Verweilkatheter implantiert. To study the spontaneously hypertensive rats, 10- to 14-week-old male spontaneously hypertensive Wistar-Kyoto rats (190 to 210 g) of the Okamoto-Aoki strain (obtained from Taconic Farms, Germantown, N.Y.) were offered food and water ad libitum. The animals are treated according to the method of Weeks and Jones, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 104 (1960), pp. 646 to 648, in-tubed in order to prepare them for the determination of the blood pressure and the pulse number. Anesthesia is implanted with sodium pentobarbital abdominal aortic indwelling catheters.

3 Wochen später werden der Blutdruck und die Pulszahl nach Der Methode von Laffan, Cardiovasc. Res., Bd. 6 (1972), S. 319 bis 324, aufgezeichnet, wobei folgende Modifizierung vorgenommen wird. Das Signal vom Umformer wird in 10 bit Analog-Digital-Wandler digitalisiert und in einem PDP-11/05-Computer eingegeben. Der Computer ist so programmiert, dass er für jede Ratte 125 Proben/Sekunde misst und speichert sowie die Anzahl der Pulsschläge während 10 Sekunden jeder Messung für jede Ratte aufnimmt. Diese Parameter werden gemittelt und als mittlerer Blutdruck (MBD, Torr) sowie Pulsschlag (Schläge/min) gespeichert. Die Daten werden von jeder Ratte alle 5 Minuten erhalten. 6 Datenreihen werden gemittelt und ergeben einen Mittelwert, der einer Probe von 30 Minuten entspricht. Diese Probe wird zur nachfolgenden Analyse gespeichert. Jedesmal wird ein 48-Stunden Cyclus (oder kürzer, falls erforderlich) zu Ende geführt. Die Daten werden hintereinander in einem Hostcomputer (PDP 11/40) zur weiteren Analyse gegeben. Die Daten werden für mindestens 16 Stunden nach jeder Dosis von einem Versatec-Drucker-Zeichner ausgedruckt. 3 weeks later, the blood pressure and the pulse number are measured using the method of Laffan, Cardiovasc. Res., Vol. 6 (1972), pp. 319 to 324, with the following modification being made. The signal from the converter is digitized in a 10-bit analog-to-digital converter and entered in a PDP-11/05 computer. The computer is programmed to measure and store 125 samples / second for each rat and to record the number of heartbeats during 10 seconds of each measurement for each rat. These parameters are averaged and saved as mean blood pressure (MBD, Torr) and pulse rate (beats / min). Data are obtained from each rat every 5 minutes. 6 data series are averaged and result in an average value which corresponds to a sample of 30 minutes. This sample is saved for subsequent analysis. Each 48 hour cycle (or shorter if necessary) is completed. The data are given one after the other in a host computer (PDP 11/40) for further analysis. The data is printed by a Versatec printer drawer for at least 16 hours after each dose.

Die spontan-hypertonischen Ratten werden in 4 Gruppen von jeweils 5 Ratten (ausgenommen Gruppe 3 mit 6 Ratten) aufgeteilt. In den einzelnen Gruppen wurden folgende Präparate verabreicht: The spontaneously hypertonic rats are divided into 4 groups of 5 rats each (except group 3 with 6 rats). The following preparations were administered in the individual groups:

1. (Kontrolle) Agar — 5 ml/kg + Agar — 5 ml/kg 1. (control) agar - 5 ml / kg + agar - 5 ml / kg

2. Wasser — 5 ml/kg + Verbindung A* — 30 mg/kg 2. Water - 5 ml / kg + compound A * - 30 mg / kg

3. Verbindung F** — 50 mg/kg + Agar — 5 ml/kg 3. Compound F ** - 50 mg / kg + agar - 5 ml / kg

4. Verbindung F** — 50 mg/kg — Verbindung A* — 30 mg/kg 4. Compound F ** - 50 mg / kg - Compound A * - 30 mg / kg

* Verbindung A = (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L- * Compound A = (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-

prolin prolin

** Verbindung F = Furosemid ** Compound F = furosemide

642 542 642 542

Die Verbindung F wird in 0,25prozentigem Agar, Verbindung A in wässriger Lösung suspendiert. Alle Substanzen werden durch eine Sonde verabreicht, wobei bei den Arzneimitteln eine einstündige Unterbrechung eingehalten wird. Die Untersuchungsergebnisse werden 2 lA Stunden nach einzelnen oralen Dosen bewertet. Folgende Ergebnisse wurden erhalten: Compound F is suspended in 0.25 percent agar, Compound A in aqueous solution. All substances are administered by a probe, with the medication being kept for one hour. The test results are evaluated 2 lA hours after individual oral doses. The following results were obtained:

Tabelle I Mittlerer Blutdruck, Pa vorher 2 Vi Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis Table I Mean blood pressure, Pa previously 2 Vi hours after a single oral dose

(1) 23 065 22 531 (1) 23 065 22 531

(2) 23 331 21 065 (2) 23 331 21 065

(3) 24 530 22 931 (3) 24 530 22 931

(4) 23 598 17 065 (4) 23 598 17 065

Es zeigt sich, dass die Verbindung F allein (50 mg/kg p.o.) bei spontan hypertonischen Ratten eine Blutdrucksenkung um 9,7%, die Verbindung A allein (30 mg/kg) eine Blutdrucksenkung um 6,5% und die Kombination aus der Verbindung (30 mg/kg, 30 mg/kg, p. o.) und der Verbindung B (50 mg/kg, p. o.) eine Blutdrucksenkung von 27,7% erreichen. It is shown that compound F alone (50 mg / kg po) in spontaneously hypertensive rats has a blood pressure drop of 9.7%, compound A alone (30 mg / kg) has a blood pressure drop by 6.5% and the combination of Compound (30 mg / kg, 30 mg / kg, po) and Compound B (50 mg / kg, po) achieve a drop in blood pressure of 27.7%.

B) Für Langzeitversuche werden männliche renal hypertonische Ratten (115 bis 150 g) vom Stamm Charles River Sprague Dawley (COBS-CO) mit Diäthyläther anästheti-siert. Eine Silberklammer (0,22 mm Innendurchmesser) wird durch einen Lendeneinschnitt an die linke renale Arterie angelegt. Die kontralaterale Niere wird unverändert gelassen (Zwei-Nieren-Goldblatt-Modell: 2-K RHR). Jede Ratte wird mit einer zum Einblasen von Luft geeigneten Schwanzmanschette und einem Korotkoff-Mikrophon zur Feststellung des arteriellen Pulsschlags ausgerüstet. Ein Oscilloskop wird zur visuellen Beobachtung des Auftretens und Ver-schwindens des Pulsschlags eingesetzt. Die Blutdruckmessungen werden nach mindestens 6maligem Aufblasen mit systolischem Druck bestimmt, die an einem Narco-Physio-graph-Manometer beobachtet werden. Der Blutdruck wird anfangs unmittelbar vor der Dosierung und zweimal wöchentlich 4 Stunden nach der Dosierung gemessen. B) For long-term experiments, male renal hypertensive rats (115 to 150 g) from the Charles River Sprague Dawley strain (COBS-CO) are anesthetized with diethyl ether. A silver clip (0.22 mm inner diameter) is placed through a lumbar incision on the left renal artery. The contralateral kidney is left unchanged (two-kidney gold leaf model: 2-K RHR). Each rat is equipped with a tail cuff suitable for blowing in air and a Korotkoff microphone to determine the arterial pulse. An oscilloscope is used to visually observe the occurrence and disappearance of the pulse. The blood pressure measurements are determined after at least 6 inflation with systolic pressure, which are observed on a Narco-Physio-graph manometer. Blood pressure is initially measured immediately before dosing and twice a week 4 hours after dosing.

Je Gruppe werden 15 Ratten eingesetzt. Einzelne Tagesverabreichungen werden durchSonden mit Crossing-over-Behandlungen durchgeführt, wie in der Tabelle II angegeben ist. 15 rats are used in each group. Individual daily administrations are carried out by probes with crossing-over treatments as indicated in Table II.

Die Kontrollgruppe erhält destilliertes Wasser. Die Verbindung A wird in einer Menge von 30 mg/kg in destilliertem Wasser, die Verbindung H in 0,25% Methylcelluiose verabreicht. Der mittlere Blutdruck (in p.a.) für jede Gruppe vor der Dosierung und am Tag 119 (4 Stunden nach der Dosierung) sowie die Anzahl der überlebenden am Tag 120 sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben. The control group receives distilled water. The compound A is administered in an amount of 30 mg / kg in distilled water, the compound H in 0.25% methyl cellulose. The mean blood pressure (in p.a.) for each group before dosing and on day 119 (4 hours after dosing) and the number of survivors on day 120 are given in Table II below.

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass bei Langzeitbehandlungen die Verbindung H keine wesentliche Verminderung des Blutdrucks bewirkt. Die Verbindung A allein führt zu einer Blutdrucksenkung von etwa 10 bis 15%. Die Kombination aus der Verbindung A und der Verbindung H erreicht eine Blutdrucksenkung von etwa 30%. Darüber hinaus ist bei dieser Kombination die Überlebensrate 100%, verglichen mit den anderen Versuchen. From the table it can be seen that compound H does not cause a significant reduction in blood pressure in long-term treatments. Compound A alone leads to a reduction in blood pressure of approximately 10 to 15%. The combination of compound A and compound H achieves a reduction in blood pressure of approximately 30%. In addition, the survival rate for this combination is 100% compared to the other attempts.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

642 542 642 542

6 6

Tabelle ii Table ii

Gruppe Behandlung Crossing-over- Mittlerer Blutdruck Anzahl Group Treatment Crossing-Over Average Blood Pressure Number

. Behandlung* zu Beginn Tag 119 Über- . Treatment * at the beginning of day 119

lebende, % living%

1 1

h20 h20

h2o h2o

26 397+ 653 26 397+ 653

25 597+ 880 25 597+ 880

10 (66,7) 10 (66.7)

2 2nd

h2o h2o+a h2o h2o + a

26 397+ 653 26 397+ 653

27 464+ 693 27 464+ 693

10 (66,7) 10 (66.7)

3 3rd

h2o h2o+h h2o h2o + h

27464+1000 27464 + 1000

27 597+ 640 27 597+ 640

11 (73,3) 11 (73.3)

4 4th

a a a a

26 264+ 707 26 264+ 707

22 264+ 613 22 264+ 613

14 (93,3) 14 (93.3)

5 5

a h2o a h2o

26264+ 827 26264+ 827

23 464+ 680 23 464+ 680

14 (93,3) 14 (93.3)

6 6

a a# +h# a a # + h #

26931+ 880 26931+ 880

18 665+ 613 18 665+ 613

15(100) 15 (100)

7 7

h h h h

26 264+ 773 26 264+ 773

26 931 + 1120 26 931 + 1120

8 (53,3) 8 (53.3)

* Crossing-over wird an den Tagen 28 bis 33 und an den Tagen 91 bis 96 durchgeführt (ausser Gruppe 6; vgl. unten) * Crossing-over is carried out on days 28 to 33 and on days 91 to 96 (except group 6; see below)

# Tagesdosis jeder Komponente von Tag 119 an A =(D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-prolin H = Hydrochlorthiazid s # Daily dose of each component from day 119 on A = (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proline H = hydrochlorothiazide s

Claims

642 542

2nd

PATENT CLAIMS 1. Medicament containing a combination of a proline derivative of the general formula r-s- (ch) -2 n ch

■ co — n cor

in which R is a hydroxyl or amino group or a lower alkoxy radical, R, and R4 are identical or different and each have a hydrogen atom, a lower alkyl or phenyl-lower alkyl radical, R2 is a hydrogen atom or the radical Rs-CO, R3 is a hydrogen atom, one Hydroxyl group or a lower alkyl radical and R5 represents a phenyl group or a lower alkyl or phenyl-lower alkyl radical and n denotes the number 0, 1 or 2,

and one of the diuretics chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, amiloride, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methyclothiazide, trichloromethiazide, polythiazide, benzthiazide, etacrynic acid, ticrynafen, chlorthalidon, furosemid, bos Triamteren or spironolactone or a salt of these compounds.

2. Composition according to claim 1, characterized in that the combination contains 30 to 600 mg of the proline derivative and 15 to 300 mg of the diuretic.

3. Composition according to claim 1, characterized in that the combination contains 30 to 300 mg of the proline derivative and 15 to 200 mg of the diuretic.

4. Composition according to claim 1, characterized in that in the general formula of the proline derivative R is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, R, a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, R3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R4 is a hydrogen atom or is a lower alkyl radical and n is the number 0 or 1.

5. Composition according to claim 1, characterized in that in the general formula of proline R is a hydroxyl group, R, a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom or an acetyl group, R3 is a hydrogen atom, R4 is a hydrogen atom or a methyl group and n is the number 0 or 1 mean.

6. Composition according to claim t, characterized in that it contains chlorothiazide, hydrochlorothiazide, furosemide, ticrynafen or triamterene as diuretic.

7. Composition according to claim 1, characterized in that it contains hydrochlorothiazide or furosemide as a diuretic.

8. Composition according to claim 1, characterized in that in the general formula of the proline derivative R is a hydrogen atom or a lower alkoxy radical, R! is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, R2 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl radical, R3 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R4 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical and n is the number 0 or 1, and chlorine thiazide, hydrochlorothiazide, furosemide, ticrynafen or triamterene is present as a diuretic.

9. Composition according to claim 1, characterized in that 30 to 300 mg of a proline derivative of the general formula given, in which R is a hydroxyl group or a lower alkoxy group, Rj and R4 are each a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 is a hydrogen atom or a lower alkanoyl group, R3 Is hydrogen or a hydroxyl group and n is the number 0 or 1, and 15

up to 200 mg chlorothiazide. Hydrochlorothiazide, furosemide, ticrynafen or triamteren are present.

10. A composition according to claim 1 or 2, characterized in that it is a proline derivative (D-3-mercapto-2-me-

5 thylpropanoyl) -L-proline and as a diuretic contains hydrochlorothiazide or furosemide.

11. A composition according to claim 1, characterized in that it is 30 to 300 mg (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proline as a proline derivative and 15 to 200 mg as a diuretic

10 contains hydrochlorothiazide.

12. Composition according to claim 1, characterized in that it contains 30 to 300 mg (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proline as the proline derivative and 15 to 200 mg furosemide as the diuretic.

15. A composition according to claim 1, characterized in that it contains 5 to 125 mg (D-3-mercapto-2-me-thyIpropanoyl) -L-proline as the proline derivative and 2.5 to 50 mg of hydrochlorothiazide as the diuretic.

14. Composition according to claim I, characterized in

20 that it contains 5 to 125 mg (D-3-mercapto-2-methylpropanoyl) -L-proline as a proline derivative and 2.5 to 50 mg furosemide as a diuretic.

15. A composition according to claim 1, characterized in that it is 5 to 125 mg (D-3-mercapto-2-me-

25 thylpropanoyl) -L-prolin and as a diuretic contains 5 to 75 mg triamterene.

30th

The compounds of the general formula given in claim 1 are known to act as inhibitors against angiotensin-converting enzymes and thereby intervene in the mechanism “angiotensinogen -> renin 35 -> angiotensin I -“ angiotensin II ”. The compounds of the formula mentioned reduce the high pressure (cf. US Pat. No. 4,046,889; Science, Vol. 196 (1977), pp. 441 to 443). It has been shown that these compounds can be used in oral doses of about 0.1 to 100 mg / kg / 40 days, being most effective at daily doses of about 60 to 600 mg. Doses of this order of magnitude result in a substantial reduction in arterial blood pressure, with in most cases only a slight, if any, reduction in blood pressure as the dose is increased further. Although certain peptides, such as Teprotide (SQ20,881), have been reported to be effective against angiotensin converting enzymes, they are of no practical importance for such an indication; on the one hand, this is due to the necessary costs and, in particular, the fact that they are ineffective when administered orally (cf. J. Phar; Exper. Ther .; Vol. 204 (1978), pp. 271 to 280, and pp. 281 to 288; Brit. Med. J., Vol. 2 (6141), 1978, p. 866.

55 Hypertension is often treated by administering a diuretic. It is typical that treatment with an antihypertensive agent alone leads to compensatory retention of sodium and water, which prevents concomitant administration of a diuretic (see Drugs, Vol. 14 (1977), pp. 420 to 460). .

However, administration of a proline derivative of the general formula given in claim 1 when administered alone does not cause retention of sodium and water, but can even cause natriuresis and diuresis; see. Circulation Research, Vol. 43 (1978), I-45-I-53.

It was therefore not to be expected that a diuretic would improve the hypotensive effect of the compounds of the formula mentioned.

3rd

642 542

Surprisingly, however, it was found that the administration of a diuretic in combination with compounds of the aforementioned general formula is more effective than the administration of one of the two active ingredients. The combination of one of the diuretics specified below with one of the compounds of the general formula mentioned leads to an increase in the reduction in blood pressure beyond the value which is achieved by using these compounds alone at a still acceptable dose, even at low doses.