CH642039A5

CH642039A5 - METHOD FOR OBTAINING NATURAL TERPENES WITH ANTIPSORIATIC EFFECTIVENESS AND TERPENES MANUFACTURED ACCORDING TO THIS METHOD.

Info

Publication number: CH642039A5
Application number: CH477679A
Authority: CH
Inventors: Francisco Ramon Alvara Salgado; Blanca Zoila Ney Rivera; Antonio Horvath Dr Sumi
Original assignee: Conrad Ltd
Priority date: 1978-05-24
Filing date: 1979-05-22
Publication date: 1984-03-30
Also published as: AR226999A1; IE790974L; FR2426471B1; MA18443A1; FI791616A; EG14353A; SE7903761L; ES470204A1; AU4738179A; DE2847836C3; IT7919644A0; NO791704L; FI64892C; FI64892B; MX5537E; GB2022094B; DE2847836B2; DE2847836A1; IE48415B1; ZA792540B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung der natürlichen Terpene mit antipsoriatischer Wirksamkeit durch Extraktion aus Rhizomen und Blättern der Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgare L., Polypodium leucotomos, Phlebodium decumanum J. Smith, Polypodium decumanum, Cyathea taiwaniana, und Rhizomen von Polypodium aureum L. und Polypodium triseriale sowie die nach diesem Verfahren hergestellten Terpene. The invention relates to a process for the production of natural terpenes with antipsoriatic activity by extraction from rhizomes and leaves of Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgare L., Polypodium leucotomos, Phlebodium decumanum J. Smith, Polypodium decumanum, Cyathea taiwaniana, and rhizomes of Polypodium aureum L. and Polypodium triseriale and the terpenes produced by this process.

Psoriasis und Parapsoriasis sind pathologische Symptome, welche auf jedem beliebigen Körperoberflächenteil auftreten können und fähig sind, die gesamte Körperoberfläche zu befallen, d.h. vom Kopf bis zu den Füssen. Dies zeigt, dass die Ernsthaftigkeit dieser Krankheiten daher abhängig ist von der Ausdehnung und von der Tiefe mit welcher die Psoriasis die äusseren Hautschichten befällt. Sie kommt auf der Haut zum Ausdruck, aber jeder Dermatologe oder Allgemeinpraktiker kennt die Komplikationen der Psoriasis, welche hauptsächlich im Bereich der Gelenke und der Gewebe, wie z.B. der Leber- und Nierengewebe zum Ausdruck kommen, was dazu führt, dass Patienten, die an Psoriasis leiden, Zeichen von Diabetis, Gicht und sogar von einer Niereninsuffizienz zeigen, wenn diese Krankheit sich in einem fortgeschrittenen Stadium befindet, und eine ausgeprägte Verschlechterung des Gesundheitszustandes des Patienten vorliegt. Psoriasis and parapsoriasis are pathological symptoms that can appear on any part of the body surface and are capable of affecting the entire body surface, i.e. from head to toe. This shows that the seriousness of these diseases therefore depends on the extent and depth with which the psoriasis affects the outer layers of the skin. It is expressed on the skin, but every dermatologist or general practitioner knows the complications of psoriasis, which mainly affect the joints and tissues, e.g. liver and kidney tissues, causing psoriasis patients to show signs of diabetes, gout, and even kidney failure when the disease is at an advanced stage and a marked deterioration in the health of the patient Patient is present.

Es ist wichtig, daraufhinzuweisen, dass eine genetische Übertragung mit einem rezessiven Charakter auftritt, was ein sehr wichtiges Detail ist, da es das täglich zunehmende Auftreten beim Menschen erklärt. It is important to point out that a genetic transfer with a recessive character occurs, which is a very important detail, as it explains the increasing incidence in humans every day.

Bezüglich dieser Wirkung liegen Angaben der World Health Organization vor, gemäss welchen der Anteil an Personen, die an Psoriasis mit einer klaren Aktivität der Krankheit in ihren verschiedenen klinischen Formen leidet, auf 1% der Weltbevölkerung geschätzt werden kann. Regarding this effect, data from the World Health Organization are available, according to which the proportion of people suffering from psoriasis with a clear activity of the disease in its various clinical forms can be estimated at 1% of the world population.

Trotz bisheriger Kenntnis dieser Sachlage waren die Ergebnisse der therapeutischen Versuche zur Heilung oder Linderung dieser pathologischen Krankheit praktisch gleich Null. Gewisse Medikamente der Zytostatikagruppen haben bei der Behandlung eine gewisse beschränkte Wirksamkeit gezeigt, aber da sie sehr giftig sind, können Patienten nicht mehr als zweimal mit ihnen behandelt werden. Despite previous knowledge of this situation, the results of the therapeutic attempts to cure or alleviate this pathological disease were practically zero. Certain cytostatic group drugs have shown some limited effectiveness in treatment, but since they are very toxic, patients cannot be treated with them more than twice.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass bisher nur Palliativmittel existieren, welche zusammen mit der Tatsache, dass es als erwiesen angenommen wurde, dass Psoriasis nicht geheilt werden könne, diese Patienten mit einem sehr beschränkten Leben in ihrer täglichen Arbeit hielt. In summary it can be said that so far only palliative agents exist which, together with the fact that it has been assumed that psoriasis cannot be cured, kept these patients with a very limited life in their daily work.

Es wurde nun gefunden, dass die natürlichen Terpene, die aus Rhizomen und Blättern von Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgare L., Polypodium leucotomos, Phlebodium decumanum J. Smith, Polypodium decumanum, Cyathea taiwaniana, und Rhizomen von Polypodium aureum L. und Polypodium triseriale, isoliert wurden, eine Heilwirksamkeit bei der Behandlung von Patienten beiderlei Geschlechts und beliebigen Alters haben, die an der Psoriasis bzw. Parapsoriasis leiden. Diese Terpene umfassen auch Fernen und deren Isomere sowie auch andere Terpene. Eine Gruppe von 152 an Psoriasis leidenden Patienten wurden oral mit einer täglichen Dosis von 200 mg behandelt, was zur Folge hatte, dass bei mehr als 80% der Patienten innerhalb einem Zeitraum von 1 bis 3 Monaten das Krankheitsbild verschwunden war. Bei einer Gruppe von Patienten wurden Doppelblindversuche durchgeführt, und es zeigte sich, dass It has now been found that the natural terpenes, which consist of rhizomes and leaves of Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgare L., Polypodium leucotomos, Phlebodium decumanum J. Smith, Polypodium decumanum, Cyathea taiwaniana, and rhizomes of Polypodium aureum L. and Polypodium triseriale, have been isolated, have a healing effect in the treatment of patients of both sexes and of any age who suffer from psoriasis or parapsoriasis. These terpenes also include distants and their isomers as well as other terpenes. A group of 152 patients suffering from psoriasis were treated orally with a daily dose of 200 mg, with the result that the clinical picture disappeared in more than 80% of the patients within a period of 1 to 3 months. Double blind trials were performed in a group of patients and it was found that

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das Mittel (Fernen) im Vergleich mit dem Placebo gleicher Grösse und Gestalt wirksam ist. Fernen ist bei allen Formen der Psoriasis oder Parapsoriasis, einschliesslich der Pustular Palmarplantar Form dieser Krankheit besonders wirksam. Gemäss den Richtlinien der Food and Drug Administration of the United States (1966) und in Übereinstimmung mit «Guidelines for Reproduction Studies for Safety Evaluation of Drugs for Human use» durchgeführte Untersuchungen zeigte Fernene weder bei Ratten noch bei Mäusen eine Veränderung der Fruchtbarkeit oder irgend eine teratogene Wirkung. the means (far) is effective in comparison with the placebo of the same size and shape. Distant is particularly effective in all forms of psoriasis or parapsoriasis, including the pustular palmarplantar form of this disease. According to the guidelines of the Food and Drug Administration of the United States (1966) and in accordance with "Guidelines for Reproduction Studies for Safety Evaluation of Drugs for Human use", Fernee showed no changes in fertility or any changes in either rats or mice teratogenic effect.

Fernen zeigte keine karzinogene Wirksamkeit bei den an Ratten durchgeführten Studien, nachdem ihnen während 20 Wochen täglich eine Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht wurde, und ab der 7. Woche mit und ohne Einführung von Glasperlen in die Harnblase Untersuchungen gemacht wurden. Die bei diesen Studien angewandten Methoden sind von Juli, J.W. in Brit. J. Cancer, 5, 328 (1951), und die angewandte statische Auswertung von Arcos und Mitarbeitern in «Chemical Induction of Cancer», Seite 416, Academic Press Inc., New York (1963), beschrieben. Fernem showed no carcinogenic activity in the studies conducted in rats after oral dosing of 1 mg / kg body weight for 20 weeks and examinations from week 7 onwards with and without the introduction of glass beads into the bladder. The methods used in these studies are from Juli, J.W. in Brit. J. Cancer, 5, 328 (1951), and the static analysis used by Arcos and co-workers in "Chemical Induction of Cancer", page 416, Academic Press Inc., New York (1963).

Der Wirkungsmechanismus von Fernen beruht offenbar auf dem Zell wanddefekt, welcher die geänderte Regulation des Zellwachstums in der Epidermis bewirkt (Orfanos, C.E. und Mahrle G, Dermatologie 151, 199-215, 1976). The mechanism of action of distances is apparently based on the cell wall defect, which causes the changed regulation of cell growth in the epidermis (Orfanos, C.E. and Mahrle G, Dermatologie 151, 199-215, 1976).

Fernen weist keine entzündungshemmende oder aufbauende steroidale Wirksamkeit auf. Es ist weitgehend atoxisch bis zu 1 g/kg Körpergewicht. Distant has no anti-inflammatory or anabolic steroidal activity. It is largely non-toxic up to 1 g / kg body weight.

Reines Fernen wurde bereits früher durch Ageta, H. und Mitarbeiter (Tetrahedron Letters Nr. 22,1442-50,1963) in sehr geringen Mengen und im Laboratoriumsmassstab isoliert. Ageta, H. and co-workers (Tetrahedron Letters No. 22.1442-50.1963) have isolated pure distance in very small quantities and on a laboratory scale.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren der eingangs genannten Art zur Gewinnung natürlicher Terpene mit antipsoriatischer Wirksamkeit, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die Rhizome in Streifen zerschneidet und die Rhizomstreifen und die Blätter einem kontinuierlichen Trocknen bei einer nicht über 70°C liegenden Temperatur unterzieht; The invention now relates to a process of the type mentioned at the outset for obtaining natural terpenes with antipsoriatic activity, which is characterized in that a) the rhizomes are cut into strips and the rhizome strips and the leaves are dried continuously at a temperature not exceeding 70 ° C. Undergoes temperature;

b) das getrocknete Material, das eine Restfeuchte von weniger als 5% aufweist, mahlt, um Teilchen eines Durchmessers bis zu 2 mm und einem Schüttgewicht von mindestens annähernd 0,36 g/cm3 zu gewinnen; b) the dried material, which has a residual moisture content of less than 5%, is ground in order to obtain particles with a diameter of up to 2 mm and a bulk density of at least approximately 0.36 g / cm 3;

c) eine Extraktion dieses Materials mit einem Lösungsmittel einer Dielektrizitätskonstanten zwischen 1,890 und 35 durchführt; c) performing an extraction of this material with a solvent having a dielectric constant between 1.890 and 35;

d) das Lösungsmittel verdampft; und e) den Rückstand reinigt. d) the solvent evaporates; and e) cleans the residue.

Dabei ist es vorteilhaft, wenn man den Rückstand reinigt, indem man a) den halbverfestigten Rückstand in n-Hexan/Wasser aufnimmt, über Nacht in einem Abscheider verbleiben lässt und die wässrige Phase abtrennt; It is advantageous if the residue is purified by a) taking up the semi-solidified residue in n-hexane / water, leaving it in a separator overnight and separating the aqueous phase;

b) der n-Hexan-Lösung '/io ihres Volumens an 10 bis 20%iger KOH in Äthanol hinzufügt, gelegentlich umrührt, sie während sechs Stunden stehen lässt und durch Waschen mittels Wasser neutralisiert; b) Adding the volume of 10 to 20% KOH in ethanol to the n-hexane solution, occasionally stirring, leaving to stand for six hours and neutralized by washing with water;

c) das Lösungsmittel verdampft, den Rückstand in seinem dreifachen Volumen von heissem 96% Äthanol aufnimmt, und bis zur vollständigen Ausfällung stehen lässt; c) the solvent is evaporated, the residue is taken up in three times its volume of hot 96% ethanol and left to stand until complete precipitation;

d) die Ausfällung unter Saugeinwirkung mittels Glasfiltern filtriert, mittels einer genügenden Menge von 96% Äthanol wäscht bis es fast farblos ist und unter Vakuum über KOH oder konzentrierter Schwefelsäure trocknet; d) the precipitate is filtered under suction by means of glass filters, washed with a sufficient amount of 96% ethanol until it is almost colorless and dried under vacuum over KOH or concentrated sulfuric acid;

e) die Ausfällung in soviel n-Hexan auflöst, dass bei einer e) the precipitation in so much n-hexane that with a

Umgebungstemperatur von etwa 20°C eine 10 Gew.-%ige Lösung erhalten wird; Ambient temperature of about 20 ° C a 10 wt .-% solution is obtained;

f) diese Lösung über Silicagel für Säulenchromatographie, 0,063-0,2 mm oder über eine neutrale Ak03-Kolonne chro-matographiert und mit n-Hexan eluiert. f) this solution was chromatographed on silica gel for column chromatography, 0.063-0.2 mm or on a neutral Ak03 column and eluted with n-hexane.

g) eine Eindampfung bis zu einer Konzentration von mindestens annähernd 10% eindampft, so dass die n-Hexanic-Lösung bei Raumtemperatur kristallisieren kann, die Kristalle unter Saugeinwirkung filtriert und die Mutterflüssigkeiten erneut eindampft um eine zweite kristalline Masse zu erhalten; und h) in heissem absolutem Äthanol umkristallisiert. g) evaporating to a concentration of at least approximately 10% so that the n-hexanic solution can crystallize at room temperature, the crystals are filtered under suction and the mother liquids are evaporated again to obtain a second crystalline mass; and h) recrystallized in hot absolute ethanol.

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die industrielle Durchführung der Extraktion der aktiven Terpene aus den genannten Pflanzenteilen in ausreichenden Mengen zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate. Um eine optimale Ausbeute zu erreichen, sollten die Blätter gesammelt werden, nachdem sich bereits die jungen Sporangien entwickelt haben. The process according to the invention enables industrial extraction of the active terpenes from the plant parts mentioned in sufficient quantities for use in the production of pharmaceutical preparations. In order to achieve an optimal yield, the leaves should be collected after the young sporangia have already developed.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst beispielsweise folgende Schritte: The method according to the invention comprises the following steps, for example:

Trocknen dry

Die Rhizome werden in Streifen von 2 bis 3 cm zerschnitten; die Blätter werden, wie sie gesammelt wurden, getrocknet. Das Trocknen findet kontinuierlich statt, wobei das Material in einen üblichen Trockner eingebracht wird, z.B. in ein rotierendes metallisches Drahtgewebe von einer Breite von ca. 5 m und einer Länge von ca. 25 m, das innerhalb einer heissen Kammer bewegt wird, wobei die Temperatur nicht mehr als 80°C beträgt. Durch Einregulierung der Geschwindigkeit des rotierenden metallischen Drahtgewebes kann annähernd eine halbe Tonne feuchtes Material pro Stunde getrocknet werden. The rhizomes are cut into strips of 2 to 3 cm; the leaves are dried as they are collected. Drying takes place continuously, with the material being placed in a conventional dryer, e.g. into a rotating metallic wire mesh with a width of approx. 5 m and a length of approx. 25 m, which is moved within a hot chamber, the temperature not exceeding 80 ° C. By adjusting the speed of the rotating metallic wire mesh, almost half a ton of damp material can be dried per hour.

Mahlen Grind

Das getrocknete Material (Restfeuchtigkeit unter 5%) wird mittels einer Scheibenmühle gemahlen, die derartig eingestellt ist, dass Teilchen bis zu 2 mm Durchmesser (ASTM Sieb 10) mit einem Schüttgewicht von ungefähr 0,36 g/cm3 erhalten werden. The dried material (residual moisture below 5%) is ground using a disk mill which is set in such a way that particles up to 2 mm in diameter (ASTM sieve 10) with a bulk density of approximately 0.36 g / cm 3 are obtained.

Extraktion/Verdampfung Extraction / evaporation

Die Extraktion kann mit jedem beliebigen Lösungsmittel (Dielektrizitätskonstante 1,890 bis 35) vorzugsweise mit Methanol in einem Volumen Verhältnis von 1:4 durchgeführt werden. The extraction can be carried out with any solvent (dielectric constant 1.890 to 35), preferably with methanol in a volume ratio of 1: 4.

Reinigung cleaning

1. Der halbverfestigte Rückstand des Extraktes wird in n-Hexan/Wasser (10:4) aufgenommen, und nach Belassen in einem Abscheider über Nacht die Salze und Zucker mit der wässrigen Phase ausgeschieden. 1. The semi-solidified residue of the extract is taken up in n-hexane / water (10: 4) and, after being left in a separator overnight, the salts and sugar are eliminated with the aqueous phase.

2. Zur n-Hexan-Lösung wird '/io ihres Volumens an 10 bis 20%iger KOH in Äthanol hinzugefügt und nach gelegentlichem Umrühren während sechs Stunden stehengelassen. Die n-Hexan-Phase wird durch Waschen mittels Wasser neutralisiert. 2. To the n-hexane solution, 10/20% of its volume of 10 to 20% KOH in ethanol is added and, after occasional stirring, left to stand for six hours. The n-hexane phase is neutralized by washing with water.

3. Nach der Eindampfung wird der Rückstand in seinem dreifachen Volumen von heissem 96% Äthanol aufgenommen und bis zur vollständigen Ausfällung stehengelassen, normalerweise während 48 Stunden bei Raumtemperatur. 3. After evaporation, the residue is taken up in three times its volume of hot 96% ethanol and left until complete precipitation, normally for 48 hours at room temperature.

4. Die Ausfällung wird unter Saugeinwirkung mittels eine Durchschnittsporosität aufweisenden Glasfiltern filtriert, mit einer geeigneten Menge an 96% Äthanol gewaschen, bis es beinahe farblos ist, und unter Vakuum über KOH oder kon5 4. The precipitate is filtered under suction by means of glass filters having an average porosity, washed with a suitable amount of 96% ethanol until it is almost colorless and under vacuum over KOH or kon5

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zentrierter Schwefelsäure getrocknet. centered sulfuric acid dried.

5. Die Ausfällung wird in soviel n-Hexan aufgelöst, dass bei einer Umgebungstemperatur von etwa 20°C 10 Gew.-%ige Lösung erhalten wird. 5. The precipitation is dissolved in so much n-hexane that a 10% by weight solution is obtained at an ambient temperature of about 20 ° C.

6. Die Lösung wird in einer SI-60 Geduran-Kolonne (0,063-0,2 mm, Merck) von 5 x 100 oder 10x200 cm, abhängig von der Materialmenge (500 g bis 1 kg) chromato-graphiert, und mit n-Hexan eluiert. Das Fernen ist in der ersten 1-Liter-Fraktion (von 2 Litern) enthalten. 6. The solution is chromatographed in a SI-60 Geduran column (0.063-0.2 mm, Merck) of 5 x 100 or 10x200 cm, depending on the amount of material (500 g to 1 kg), and with n- Hexane eluted. The distance is contained in the first 1 liter fraction (of 2 liters).

7. Nach Eindampfen bis zu einer Konzentration von etwa 10% kann die n-Hexan-Lösung bei Raumtemperatur spontan kristallisieren. Die Kristalle werden unter Saugeinwirkung filtriert, und die Mutterlauge erneut eingedampft, um eine zweite kristalline Masse zu erhalten. 7. After evaporation to a concentration of about 10%, the n-hexane solution can spontaneously crystallize at room temperature. The crystals are filtered under suction and the mother liquor evaporated again to obtain a second crystalline mass.

8. Ein anderes Verfahren besteht in der Verwendung von neutralem, aktiviertem AI2O3 in Kolonnen von 5 x 100 cm. Man eluiert mit n-Hexan. In diesem Fall extrahiert das Eluat nur Fernen. 8. Another method is to use neutral, activated Al2O3 in 5 x 100 cm columns. It is eluted with n-hexane. In this case, the eluate only extracts distant.

9. Eine Rekristallisation wird in heissem absolutem Äthanol durchgeführt. 9. A recrystallization is carried out in hot absolute ethanol.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch Einarbeiten des Fernen in pharmazeutische Träger entsprechend der anerkannten pharmazeutischen Praxis in herkömmlichen Dosierformen hergestellt. Der aktive Bestandteil, d.h. das Fernen, liegt in einer ausreichenden Menge vor, um die antipsoriatische Wirksamkeit zu zeigen. The pharmaceutical compositions are prepared by incorporating the distant into pharmaceutical carriers in accordance with recognized pharmaceutical practice in conventional dosage forms. The active ingredient, i.e. the distant is present in an amount sufficient to show the antipsoriatic activity.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten den aktiven Bestandteil vorzugsweise in einem Verhältnis von 1 bis 100 mg pro Einheitsdosierung. Der pharmazeutische Träger kann z.B. fest oder flüssig sein. Beispiele von festen Trägern sind Laktose, Magnesiumstearat, Alba-Terra, Rohrzucker, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Gummiarabikum, Aerosil und dergleichen. Beispiele von flüssigen Trägern sind Alkohole wie Äthanol oder Propy-lenglykol, Wasser mit einem Gehalt an einem Löslichmacher wie Polyäthylenglykol, Erdnussöl, Olivenöl und dergleichen. Der Träger oder das Verdünnungsmittel können ein Verzögerungsmittel wie Glycerilmonostearat oder Glycerildistearat, allein oder mit einem Wachs, enthalten. The compositions according to the invention preferably contain the active ingredient in a ratio of 1 to 100 mg per unit dose. The pharmaceutical carrier can e.g. be solid or liquid. Examples of solid carriers are lactose, magnesium stearate, Alba-Terra, cane sugar, talc, stearic acid, gelatin, agar, pectin, gum arabic, aerosil and the like. Examples of liquid carriers are alcohols such as ethanol or propylene glycol, water containing a solubilizer such as polyethylene glycol, peanut oil, olive oil and the like. The carrier or diluent may contain a retardant such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate, alone or with a wax.

Ein weiter Bereich pharmazeutischer Formen kann verwendet werden. So kann, wenn ein fester Träger verwendet wird, die Zubereitung in Tabletten überführt, in harte Gelatinekapseln in Form eines Pulvers oder Körnchen eingeführt oder es kann einer Pastillen- oder Plätzchenform angepasst werden. Die Menge des festen Trägers kann in einem weiten Bereich variieren, vorzugsweise liegt sie zwischen 25 und 250 mg. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, kann die Zubereitung in Form eines Sirups, einer Emulsion, weicher Gelatinekapseln, einer Suspension oder flüssigen Lösung oder in einer sterilen, injizierbaren Form für parenterale Anwendungszwecke, z.B. in einer Ampulle, vorliegen. A wide range of pharmaceutical forms can be used. Thus, if a solid carrier is used, the preparation can be converted into tablets, introduced into hard gelatin capsules in the form of a powder or granule, or it can be adapted to a lozenge or cookie shape. The amount of solid carrier can vary within a wide range, preferably it is between 25 and 250 mg. If a liquid carrier is used, the preparation can be in the form of a syrup, an emulsion, soft gelatin capsules, a suspension or liquid solution or in a sterile, injectable form for parenteral use, e.g. in an ampoule.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Suspensionen oder flüssigen Lösungen umfassen nicht einfache Suspensionen oder flüssigen Lösungen aktiver Bestandteile in üblichen Lösungsmitteln, die zur Innenverabreichung nicht geeignet sind, um die gewünschte pharmazeutische Wirksamkeit hervorzurufen. The pharmaceutical preparations according to the invention in the form of suspensions or liquid solutions comprise non-simple suspensions or liquid solutions of active constituents in customary solvents which are not suitable for internal administration in order to produce the desired pharmaceutical effectiveness.

Es sind auch Einheitsdosierungen in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Plätzchen, flüssigen Suspensionen oder sterilen injizierbaren Flüssigkeiten für die Innenverabreichung, um antipsoriatische Wirksamkeit zu schaffen, die einen pharmazeutischen Träger und Fernen in einer ausreichenden Menge enthalten, um die genannte Wirksamkeit zu erhalten, möglich. There are also unit dosages in the form of tablets, capsules, troches, biscuits, liquid suspensions or sterile injectable liquids for internal administration to provide antipsoriatic efficacy which contain a pharmaceutical carrier and distant in an amount sufficient to maintain said efficacy. possible.

Die Verabreichung kann oral oder parenteral, vorzugsweise oral, erfolgen. Der aktive Bestandteil wird vorzugsweise in einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 10 bis Administration can be oral or parenteral, preferably oral. The active ingredient is preferably used in a daily dosage amount of about 10 to

600 mg verabreicht, wobei der Bereich von 50 bis 300 mg besonders bevorzugt wird. Es ist von Vorteil, gleiche Dosen ein- bis viermal pro Tag zu verabreichen. Wenn die Verabreichung so erfolgt, wie sie vorstehend beschrieben wurde, wird eine antipsoriatische Wirksamkeit erhalten. 600 mg administered, with the range of 50 to 300 mg being particularly preferred. It is advantageous to administer the same doses one to four times a day. When administered as described above, antipsoriatic activity is obtained.

Da es sich bei der Psoriasis um eine chronische, schleichende Erscheinung mit einer genetisch ursächlichen Krankheitsentstehung handelt, wird die Kapsel- oder Tablettenform bevorzugt, um stabile Blutkonzentrationen zu erhalten, wodurch ein kontinuierlicher Einfluss des Medikamentes gestattet wird. Zweifelsfrei kann die intravenöse Injektion oder die kontinuierliche tropfenweise Zufuhr in Serum zur Vermeidung der Krise angewandt werden, wenn ernsthafte Ausbrüche der Psoriasis, die durch andere Medikamente hervorgerufen wurden, behandelt werden, wie im Falle von Steroiden oder durch die Krankheit selbst Since psoriasis is a chronic, insidious phenomenon with a genetically causative disease, the capsule or tablet form is preferred in order to maintain stable blood concentrations, which allows the medication to have a continuous influence. Undoubtedly, intravenous injection or continuous dropwise delivery in serum to avoid the crisis can be used when treating serious psoriasis outbreaks caused by other medications, such as in the case of steroids or the disease itself

Es ist daraufhinzuweisen, dass die Tropfenform oder die Emulsion bei Kindern aus offensichtlichen Gründen verwendet werden, während im Falle von Erwachsenen, die Probleme im oberen Verdauungskanal zeigen, Zäpfchen verwendet werden können. It should be noted that the teardrop shape or emulsion is used in children for obvious reasons, while in the case of adults who have problems in the upper digestive tract, suppositories can be used.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach üblichen Verfahrenstechniken hergestellt wie durch Mischen, Granulieren und Zusammenpressen, wenn erforderlich, oder durch Mischen und Lösen der geeigneten Bestandteile für die angestrebten Zusammensetzungen. The pharmaceutical compositions are prepared by conventional processing techniques such as mixing, granulating and compressing if necessary, or by mixing and dissolving the appropriate ingredients for the desired compositions.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen noch näher erläutert. The invention is explained in more detail below with the aid of examples.

Beispiel 1 example 1

12 kg trockene Blätter, granuliert und durch ein Nr. 10 Sieb (2,5 mm) gesiebt, wurden mit 10 Liter 96%igem Äthanol bei 70°C eineinhalb Stunden extrahiert. Das Extrakt wurde in einem Filter filtriert und gewaschen mit 10 Litern 96%igem Äthanol. Das filtrierte Extrakt wurde in mässigem Vakuum (20 bis 30 mm Hg) bis zur Trockenheit eingedampft. 12 kg of dry leaves, granulated and sieved through a No. 10 sieve (2.5 mm), were extracted with 10 liters of 96% ethanol at 70 ° C for one and a half hours. The extract was filtered in a filter and washed with 10 liters of 96% ethanol. The filtered extract was evaporated to dryness in a moderate vacuum (20 to 30 mm Hg).

Nach Eindämpfung wurde der Rückstand in n-Hexan/ Wasser (15:10 Liter) aufgenommen und über Nacht in einem Ausscheider stehengelassen. Die wässrige Phase wurde ausgeschieden und die Hexan-Phase mittels einer 10%igen Lösung von KOH in 90%igem Äthanol (5 Liter) geklärt. Die derart geklärte Hexan-Phase wurde durch Waschen mittels Wasser neutralisiert und bis zur Trockenheit eingedampft. After evaporation, the residue was taken up in n-hexane / water (15:10 liters) and left overnight in a separator. The aqueous phase was eliminated and the hexane phase was clarified using a 10% solution of KOH in 90% ethanol (5 liters). The hexane phase thus clarified was neutralized by washing with water and evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde unter Erhitzen in 500 ml 96%igem Äthanol aufgelöst und die Lösung während 48 Stunden stehengelassen. Sie wurde filtriert und getrocknet (Ausbeute: etwa 50 g). The residue was dissolved in 500 ml of 96% ethanol under heating and the solution was left to stand for 48 hours. It was filtered and dried (yield: about 50 g).

Das trockene Präzipitat wurde in 1 Liter n-Hexan aufgelöst und in einer SI-60 Geduran-Kolonne (lOOx 10 cm) chroma-tographiert, eluierend mit Mengen von 1 Liter n-Hexan. The dry precipitate was dissolved in 1 liter of n-hexane and chromatographed in a SI-60 Geduran column (100 x 10 cm), eluting with amounts of 1 liter of n-hexane.

Die erste 1 Liter-Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand in heissem Hexan, Benzol oder absolutem Äthanol eingedampft (Ausbeute: 12 g). The first 1 liter fraction was evaporated and the residue was evaporated in hot hexane, benzene or absolute ethanol (yield: 12 g).

Beispiel 2 Example 2

36 kg einer trockenen Pflanze, granuliert in einer Scheibenmühle, und durch ein Nr. 10-Sieb (2,5 mm) gesiebt, wurden kontinuierlich mit n-Hexan bei Raumtemperatur extrahiert. Diese Hexanlösung wurde auf 10 Liter eingedampft und mit 1 Liter 10%igem KOH in 90%igem Äthanol über die Nacht in einem Abscheider geklärt. Die Hexan-Phase wurde durch Waschen mit Wasser neutralisiert und bis zur Trockenheit eingedampft. 36 kg of a dry plant, granulated in a disk mill, and sieved through a No. 10 sieve (2.5 mm), were continuously extracted with n-hexane at room temperature. This hexane solution was evaporated to 10 liters and clarified with 1 liter of 10% KOH in 90% ethanol overnight in a separator. The hexane phase was neutralized by washing with water and evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde in einer ausreichenden Menge in heissem Benzol aufgenommen, um eine gesättigte Lösung (etwa 1 Liter) zu bilden. Das Präzipitat wurde nach dem Äbkühlen filtriert und in heissem Benzol oder heissem absoluten Äthanol kristallisiert. The residue was taken up in hot benzene in an amount sufficient to form a saturated solution (about 1 liter). After cooling, the precipitate was filtered and crystallized in hot benzene or hot absolute ethanol.

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60 60

65 65

Das kristalline Material wurde in n-Hexan (500 ml) aufgelöst und in einer 50x50 cm SI-60 Geduran-Kolonne (Merck-Darmstadt) chromatographiert, eluiert in Mengen von l/i Liter. Diebeiden ersten x/i Liter-Fraktionen des Eluates wurden eingedampft und in heissem Hexan, heissem Benzol oder heissem absoluten Äthanol kristallisiert (Ausbeute: The crystalline material was dissolved in n-hexane (500 ml) and chromatographed in a 50x50 cm SI-60 Geduran column (Merck-Darmstadt), eluted in amounts of 1/1 liter. The first two x / i liter fractions of the eluate were evaporated and crystallized in hot hexane, hot benzene or hot absolute ethanol (yield:

38 g). 38 g).

Beispiel 3 Example 3

12 kg trockene Wurzeln, granuliert in einer Scheibenmühle, und durch ein Nr. 10-Sieb (2,5 mm) gesiebt, wurden kontinuierlich bei Raumtemperatur mit Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wurde bis zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand in 5 Liter n-Hexan aufgenommen. 12 kg of dry roots, granulated in a disk mill and sieved through a No. 10 sieve (2.5 mm), were extracted continuously at room temperature with dichloromethane. The dichloromethane was evaporated to dryness and the residue taken up in 5 liters of n-hexane.

Die Hexanlösung wurde über Nacht in einem Liter 10°/oigem KOH in 90%igem Äthanol geklärt und die Hexanphase durch Waschen mit Wasser neutralisiert und eingedampft. The hexane solution was clarified overnight in a liter of 10% KOH in 90% ethanol and the hexane phase was neutralized by washing with water and evaporated.

Der Rückstand wurde in 1 Liter n-Hexan aufgenommen und mit dem n-Hexan in einer Silicagel-60-Kolonne (lOOx 10 cm) chromatographiert. Die beiden ersten Eluat-fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand in heissem n-Hexan, heissem Benzol oder heissem Äthanol kristallisiert (Ausbeute: 25 g). The residue was taken up in 1 liter of n-hexane and chromatographed with the n-hexane in a silica gel 60 column (100 × 10 cm). The first two eluate fractions were evaporated and the residue was crystallized in hot n-hexane, hot benzene or hot ethanol (yield: 25 g).

Beispiel 4 Example 4

Unter Rückfluss während 1 Stunde wurden 12 kg einer getrockneten und granulierten (Nr. 10-Sieb, Granulatgrösse 2,5 mm) ganzen Pflanze mit 100 Liter Methanol bei 70°C extrahiert. Der Extrakt wurde mit 20 Liter Methanol in einem Filter filtriert und gewaschen. 12 kg of a dried and granulated (No. 10 sieve, granule size 2.5 mm) whole plant were extracted with 100 liters of methanol at 70 ° C. under reflux for 1 hour. The extract was filtered with 20 liters of methanol in a filter and washed.

Der Methanolextrakt wurde eingedampft und der Rückstand in n-Hexan/Wasser (3:2, d.h. 30 zu 20 Liter) aufgenommen, und über Nacht in einem Abscheider stehengelassen. Die wässrige Phase wurde eliminiert und die Hexanphase mit 10 Liter 20%igem KOH in 90%igem Äthanol geklärt, durch Waschen mit Wasser neutralisiert und bis zur Trockenheit eingedampft. The methanol extract was evaporated and the residue taken up in n-hexane / water (3: 2, i.e. 30 to 20 liters) and left in a separator overnight. The aqueous phase was eliminated and the hexane phase was clarified with 10 liters of 20% KOH in 90% ethanol, neutralized by washing with water and evaporated to dryness.

Der Rückstand wurde in 1 Liter heissem 96%igem Äthanol aufgelöst und während 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. The residue was dissolved in 1 liter of hot 96% ethanol and left to stand at room temperature for 48 hours.

Das Präzipitat wurde gefiltert und unter Vakuum über KOH getrocknet. The precipitate was filtered and dried under vacuum over KOH.

Das trockene Präzipitat wurde in 1 Liter n-Hexan aufgelöst und unter Eluieren mit n-Hexan in einer neutralen AI2O3-Kolonne (50x5 cm) chromatographiert. The dry precipitate was dissolved in 1 liter of n-hexane and chromatographed in a neutral Al2O3 column (50 × 5 cm) while eluting with n-hexane.

642039 642039

Die ersten fünf Liter wurden eingedampft und das erhaltene Material in heissem n-Hexan, heissem Cyklohexan, heissem Benzol oder heissem absoluten Äthanol eingedampft (Ausbeute: 12 bis 13 g). The first five liters were evaporated and the material obtained evaporated in hot n-hexane, hot cyclohexane, hot benzene or hot absolute ethanol (yield: 12 to 13 g).

Die folgenden Beispiele pharmazeutischer Zubereitungen sind nicht als Beschränkung, sondern als Erläuterung der Erfindung aufzufassen. The following examples of pharmaceutical preparations are not to be interpreted as a limitation, but rather as an explanation of the invention.

Beispiel la Example la

Bestandteil component

Menge amount

Fernen Distant

40 mg 40 mg

Laktose lactose

60 mg 60 mg

Die Bestandteile werden gemischt, gesiebt und in harte Gelatinekapseln eingebracht. Eine Kapsel, die entsprechend der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise hergestellt wurde, wird dreimal pro Tag verabreicht. The ingredients are mixed, sieved and placed in hard gelatin capsules. A capsule made according to the procedure described above is administered three times a day.

Beispiel 2a Example 2a

Bestandteil Menge Component quantity

Fernen 60 mg Far 60 mg

Rohrzucker 25 mg Cane sugar 25 mg

Stärke 20 mg Strength 20 mg

Talk 5 mg Talc 5 mg

Stearinsäure 5 mg Stearic acid 5 mg

Das Fernen und der Rohrzucker werden gemischt und mit einer Lösung von 10%iger Gelatine granuliert. Die Granalien werden gesiebt, getrocknet und dann mit Stärke, Talk und Stearinsäure gemischt und nach erneutem Sieben zu Tabletten umgeformt. The distant and the cane sugar are mixed and granulated with a solution of 10% gelatin. The granules are sieved, dried and then mixed with starch, talc and stearic acid and, after sieving again, converted into tablets.

Beispiel 3a Example 3a

Bestandteil component

Menge amount

Fernen Distant

50 mg 50 mg

Erdnussöl peanut oil

100 mg 100 mg

Die Bestandteile werden gemischt und in weiche Gelatinekapseln eingebracht. The ingredients are mixed and placed in soft gelatin capsules.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

B B

Claims

642039 PATENT CLAIMS

1. Process for the production of natural terpenes with antipsoriatic activity by extraction from rhizomes and leaves of Dryopteris crassirhizoma, Polypodium vulgare L., Polypodium leucotomos, Phlebodium Decumanum J. Smith, Polypodium decumanum, Cyathea taiwaniana, and rhizomes from Polypodium aureum L. and Polypodium triseriale, characterized in that a) the rhizomes are cut into strips and the rhizome strips and the leaves are subjected to continuous drying at a temperature not exceeding 70 ° C;

b) the dried material, which has a residual moisture content of less than 5%, is ground in order to obtain particles with a diameter of up to 2 mm and a bulk density of at least approximately 0.36 g / cm 3;

c) performing an extraction of this material with a solvent having a dielectric constant between 1.890 and 35;

d) the solvent evaporates; and e) cleans the residue.

2. The method according to claim 1, characterized in that one dries the rhizome strips and the leaves inside a drum dryer.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the dried material is ground by means of a disk mill.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the residue is purified by a) taking up the semi-solidified residue in n-hexane / water, leaving it in a separator and separating the aqueous phase.

b) Adding the volume of 10 to 20% KOH in ethanol to the n-hexane solution, stirring occasionally, leaving to stand for six hours and neutralized by washing with water;

c) the solvent is evaporated, the residue is taken up in three times its volume of hot 96% ethanol and left to stand until complete precipitation;

d) the precipitate is filtered by suction using glass filters, using a sufficient amount of 96%

Washes ethanol until it is almost colorless and dries under vacuum over KOH or concentrated sulfuric acid;

e) the precipitation dissolves in so much n-hexane that a solution at an ambient temperature of about 20 ° C. -10% by weight is obtained;

f) this solution was chromatographed on silica gel for column chromatography, 0.063-0.2 mm, or on a neutral AbCh column and eluted with n-hexane;

g) evaporating to a concentration of at least approximately 10% so that the n-hexane solution can crystallize at room temperature, the crystals are filtered under suction and the mother liquids are evaporated again to obtain a second crystalline mass; and h) recrystallized in hot absolute ethanol.

5. The method according to claim 4, characterized in that the semi-solidified residue is taken up in n-hexane / water, the volume ratio of the two solvents being 10: 4.

6. The method according to claim 4, characterized in that the semi-solidified residue taken up in n-hexane / water is left overnight in a separator.

7. terpenes with antipsoriatic effect, prepared according to the method of claim 1.

8. Pharmaceutical preparations, characterized by the content of terpenes of an extract according to claim 7.