CH630348A5 - Process for the preparation of N2-arylsulphonyl-L-argininamides and their salts. - Google Patents

Process for the preparation of N2-arylsulphonyl-L-argininamides and their salts. Download PDF

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CH630348A5
CH630348A5 CH1545876A CH1545876A CH630348A5 CH 630348 A5 CH630348 A5 CH 630348A5 CH 1545876 A CH1545876 A CH 1545876A CH 1545876 A CH1545876 A CH 1545876A CH 630348 A5 CH630348 A5 CH 630348A5
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sep
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alkyl
group
naphthylsulfonyl
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CH1545876A
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German (de)
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Shosuke Okamoto
Ryoji Kikumoto
Yoshikuni Tamao
Kazuo Ohkubo
Tohru Tezuka
Shinji Tonomura
Akiko Hijikata
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Mitsubishi Chem Ind
Shosuke Okamoto
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Abstract

The compounds of formula I, in which R and Ar have the meaning given in the patent claim, are highly specific thrombin inhibitors, are suitable for the prophylaxis and therapy of thromboses and are distinguished by low toxicity. They are prepared by subjecting a compound of formula XX, in which R' and R'' represent a hydrogen atom or a nitro group and at least one of the radicals R' and R'' denotes a nitro group, to hydrogenolysis. <IMAGE>

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 eine Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe, einen   C1-Clo-Al-    kyl- oder Alkoxyrest oder eine C2-C20-Dialkylaminogruppe substituierte Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe, einen   Cl-Clo-Alkyl-    oder Alkoxyrest oder eine C2-C20-Dialkylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, einen   CrC12-Aralkylrest,    eine Gruppe der Formel
EMI2.1     
 wobei die Benzolkerne gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-C5-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituiert sind und in der R12 ein Wasserstoffatom, einen   C1-Clo-Alkyl-    oder Alkoxyrest darstellt, und ihren Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man ein   NG-substituiertes    N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 in der R und Ar die vorstehende Bedeutung haben und R' und R" ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellen und mindestens einer der Reste R' und R" eine Nitrogruppe bedeutet, der Hydrogenolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.



   Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, Arzneistoffe zur Prophylaxe und zur Therapie von Thrombosen zu entwickeln. Aus der US-PS 3 622 615 sind N2-(p -Tolylsulfonyl)-L-argininester bekannt, die Thrombin-Inhibitoren darstellen. Schliesslich sind in der DT-OS 2 438 851 N2-Dansyl-L-argininester und -amide beschrieben, die Throm   bin4nhibitoren    darstellen und sich zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eignen.



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N2-Arylsulfonyl-L-argininamide zu schaffen, die hochspezifische Thrombin-Inhibitoren darstellen und sich zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eignen und die sich durch eine niedrige Toxizität auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.



   Gegenstand der Erfindung sind somit N2-Arylsulfonyl -L-argininamide der allgemeinen Formel
EMI2.3     
 und ihre Salze mit Säuren oder Basen, in der R folgende Bedeutung hat: entweder  (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI2.4     
 in der R1 einen   C2-C10-Alkylrest,    einen   C3-C10-Alkenylrest,    einen   C3-C10-Alkinylrest,    einen   C2-C10-Alkoxyalkylrest,    einen   C2-C,0-Alkylthioalkylrest,    einen   C2-Cl0-Alkylsulfinylalkylrest,    einen   C1-C10-Hydroxyalkylrest,    einen   C2-clo-carboxyalkyl-    rest, einen   C3-C10-Alkoxycarbonylalkylrest,    einen   C3-Clo-Al-    kylcarbonylalkylrest,

   einen   C1-C10-Halogenalkylrest,    einen   CrC15-Aralkylrest,    einen   C8-Cl5-x-Carboxyaralkylrest,    einen   C3-C10-Cycloalkylrest,    einen   C4-C10-Cycloalkylalkylrest,    einen Furfurylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydrofurfurylrest, einen 3-Furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-3-furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2(3- oder 4)-pyranylmethyl- oder 1 ,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylrest, einen 2-Thenyl- oder 3-Thenylrest,

   einen gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2-thenyl- oder Tetrahydro-3-thenylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen   C1-Cl0-Alkylrest,    einen   C6-C10-Aryl-    rest, einen   C7-Cl2-Aralkylrest    oder einen 5-Indanylrest bedeutet und n den Wert 1, 2 oder 3 hat; oder  (b) eine Gruppe der allgemeinen Formel  
EMI3.1     




  in der R3 ein Wasserstoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    einen C3-C,0-Alkenylrest, einen   C3-C10-Alkinylrest,    einen C2-C10 -Alkoxyalkylrest, einen   C2-C10-Alkylthioalkylrest,    einen C2 -C10-Alkylsulfinylalkylrest, einen C1-C10-Hydroxyalkylrest, einen   C2-C10-Carboxyalkylrest,    einen C3-C10-Alkoxycarbonyl- alkylrest, einen   C3-C30-Alkylcarbonylalkylrest,    einen   C1-C,0-    -Halogenalkylrest, einen   C7-Cls-Aralkylrest,    einen   C8-Cls-a-    -Carboxyaralkylrest, einen   C3-C10-Cycloalkylrest,    einen   C4-C1O-Cycloalkylalkylrest,    eine Furfurylgruppe,

   eine   gege    benenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierte Tetrahydrofurfurylgruppe, eine 3-Furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens einen   C1-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituierte Tetrahydro-3-furylmethylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituierte Tetrahydro-2-(3-oder 4)-pyranylmethyl- oder 1,4-Dioxa-2 -cyclohexylmethylgruppe, eine 2-Thenyl- oder 3 -Thenylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-    -Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierte Tetrahydro-2-thenyl- oder Tetrahydro-3-thenylgruppe, R4 einen   C1-Clo-Alkyl-    rest, eine Carboxylgruppe, einen   C2-C10-Alkoxycarbonylrest.   



  eine gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe, einen C7-C12-Aralkylrest oder eine durch einen C1-C5-Alkyl-oder -Alkoxyrest kernsubstituierte Benzylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    einen   C6-Cl0-Arylrest,    einen   C3-C12-Aralkylrest    oder eine 5-Indanylgruppe bedeutet und m den Wert 0, 1 oder 2 hat;

   oder  (c) eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.2     
 in der R6 eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR8 darstellt, in der R8 ein Wasserstoffatom, einen   Cl-Cl0-Alkylrest,    einen   C6-CI0-Arylrest,    einen C7-C12-Aralkylrest oder eine 5-Indanylgruppe bedeutet, und (R7)p ein Wassertoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    eine Phenyl-, C1-C5-Alkoxy- oder Carboxylgruppe darstellt und p den Wert 1 bis 5 hat und R6 in der 2- oder 3-Stellung und (R7)p in der 2-, 3-, 4-, 5oder 6-Stellung steht;

   oder (d) eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.3     
 die gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkylund/oder Alkoxyrest substituiert ist und in der R9 ein Wasserstoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    einen   C6-C10-Arylrest,    einen   C7-Cl2-Aralkylrest    oder eine 5-Indanylgruppe bedeutet und r den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; oder  (e) eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.4     
 in der   Rlo    ein Wasserstoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    einen   C6-C10-Arylrest,    einen C7-C12-Aralkylrest oder eine 5-Indanylgruppe und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet und q den Wert 0 oder 1 hat;

   oder  (f) eine Gruppe der allgemeinen Formel
EMI3.5     
 in der   Rll    ein Wasserstoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    einen   C6-C10-Arylrest,    einen   C7-Cl2-Aralkylrest    oder eine 5-Indanylgruppe bedeutet, i den Wert 0, 1 oder 2 und j den Wert 0, 1 oder 2 hat und die Summe von i + j den Wert 1 oder 2 hat.

 

   Der Rest Ar bedeutet eine Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierte   5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl-,    eine durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-,   C1-Clo-Alkyl-,      C1-Clo-Alkoxy-    oder C2-C20-Dialkylaminogruppe substituierte Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, C1-C10-Alkyl-, C1-C10-Alkoxyoder C2-C20-Dialkylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, einen C7-C12-Aralkylrest oder eine Gruppe der Formel
EMI3.6     
  wobei die Benzolkerne gegebenenfalls durchmindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituiert sind und R12 ein Wasserstoffatom,

   einen   C1-Clo-Alkyl-    oder   Cl-Clo-Alk-    oxyrest darstellt.



   Spezielle Beispiele für den Rest   Rl    sind die Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Der Alkenylrest R1 enthält vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Der Alkinylrest   R    enthält vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die 2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 3-Butinylgruppe. Der Alkoxyalkylrest R1 enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-,   2-Äthoxyäthyl-,    2-Propoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Äthoxypropyl-, 3-Propoxypropyl-, 4-Methoxybutyl-, 4-Äthoxybutyl-, 4-Butoxybutyl- und 5-Butoxypentylgruppe. Der Alkylthioalkylrest R1 enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome.

  Spezielle Beispiele sind die Methylthiomethyl-,   Äthylthiomethyi-,    Propylthiomethyl-, 2-Methylthioäthyl-,   2-Äthylthioäthyl-,    2-Propylthioäthyl-, 3-Methylthiopropyl-, 2-Methylthiopropyl-,   3-Äthylthiopropyl-,    3 Propylthiopropyl-, 4-Methylthiobutyl-, 4-Äthylthiobutyl-, 4-Butylthiobutyl- und 5-Butylthiopentylgruppe. Der Alkylsulfinylalkylrest R1 enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methylsulfinylmethyl-, Äthylsulfinylmethyl-, Propylsulfinylmethyl-, 2-Methylsulfinyläthyl-, 2-Äthylsulfinyläthyl-, 2-Propylsulfinyl äthyl-, 3-Methylsulfinylpropyl- und 3-Äthylsulfinylpropylgruppe. Der Hydroxyalkylrest R1 enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

  Spezielle Beispiele sind die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl- und 5-Hydroxypentylgruppe. Der Carboxyalkylrest R1 enthält vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Carboxymethyl-, 2-Carboxyäthyl-, 2-Carboxypropyl-, 3-Carboxypropyl-, 1-Carboxybutyl-, 2-Carboxybutyl- und 4-Carboxybutylgruppe. Der Alkoxycarbonylalkylrest R1 enthält vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxycarbonylmethyl-,   2-Athoxycarbonyl-    äthyl-, 2-Äthoxycarbonylpropyl-,   3 -Methoxycarbonylpropyl-,    1-Methoxycarbonylbutyl-,   2-Athoxycarbonylbutyl-    und 4-Methoxycarbonylbutylgruppe. Spezielles Beispiel für den   Cl-Cl0-Alkylcarbonylrest    R1 ist die Methylcarbonyläthylgruppe.



   Der Halogenalkylrest R1 enthält vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 2-Chlorbutyl- und 4-Chlorbutylgruppe. Der Aralkylrest   R    enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, 1-Phenyläthyl- und 2-Phenylpropylgruppe. Der   a-Carboxyaralkylrest    R1 enthält vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die   a-Carboxybenzyl-    und a-Carboxyphenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für den   C3-C10-Cycloalkylrest    R1 sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclododecylgruppe.



  Spezielle Beispiele für den   C4-C10-Cycloalkylalkylrest    R1 sind die Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyläthyl- und Cyclooctylmethylgruppe. Spezielle Beispiele für den   Cl-Cl0-Alkylrest    R2 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Spezielle Beispiele für den   CG-Cl0-Arylrest    R2 sind die Phenyl-, m-Tolyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest R2 enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den   C1-C10-Alkylrest    R3 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Der Alkenylrest   R2    enthält vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl- und 2-Pentenylgruppe. Der Alkinylrest R3 enthält vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die 2-Propinyl-, 2-Butinylund 3-Butinylgruppe. Der Alkoxyalkylrest R3 enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Propoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Äthoxypropyl-, 3-Propoxypropyl-, 4-Methoxybutyl-, 4-Äthoxybutyl-, 4-Butoxybutylund 5-Butoxypentylgruppe. Der Alkylthioalkylrest R3 enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome.

  Spezielle Beispiele sind die Methylthiomethyl-, Äthylthiomethyl-, Propylthiomethyl-, 2-Methylthioäthyl-, 2-Äthylthioäthyl-, 2-Propylthioäthyl-,   3 -Methylthiopropyl-,    2-Methylthiopropyl-,   3-Äthylthiopropyl-,    3-Propylthiopropyl-, 4-Methylthiobutyl-,   4-Äthylthiobutyl-,    4-Butylthiobutyl- und 5-Butylthiopentylgruppe. Der Alkylsulfinylalkylrest R3 enthält vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methylsulfinylmethyl-, Äthylsulfinylmethyl-, Propylsulfinylmethyl-, 2-Methylsulfinyläthyl-, 2-Äthylsulfinyläthyl-, 2-Propylsulfinyläthyl-, 3-Methylsulfinylpropyl- und 3-Äthylsulfinylpropylgruppe. Der Hydroxyalkylrest R3 enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

  Spezielle Beispiele sind die Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl- und 5-Hydroxypentylgruppe. Der Carboxyalkylrest R3 enthält vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Carboxymethyl-, 2-Carboxyäthyl-, 2-Carboxypropyl-, 3-Carboxypropyl-, 1-Carboxybutyl-, 2-Carboxybutyl- und 4-Carboxybutylgruppe. Der Alkoxycarbonylalkylrest R3 enthält vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxycarbonylmethyl-, 2-Methoxycarbonyläthyl-, 2-Äthoxycarbonylpropyl-, 3-Methoxycarbonylpropyl-, 1-Methoxycarbonylbutyl-,   2-Athoxycarbonylbutyl-    und   4-Methoxycarbonylbutylgruppe.    Spezielles Beispiel für den   C1-Cl0-Alkylcarbonylalkylrest    R3 ist die Methylcarbonyl äthylgruppe.

  Der Halogenalkylrest R3 enthält vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Chlormethyl-, 2-Chloräthyl-, 2-Bromäthyl-, 2-Chlorpropyl-, 3-Chlorpropyl-, 2-Chlorbutyl- und 4-Chlorbutylgruppe. Der Aralkylrest   Rs    enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl-, Phenäthyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, 1-Phenyl äthyl- und 2-Phenylpropylgruppe. Der   a-Carboxyaralkylrest    R3 enthält vorzugsweise 8 bis 12 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die   a-Carboxybenzyl-    und   a-Carboxy-    phenäthylgruppe. Spezielle Beispiele für den   C3-C10-Cyclo-    alkylrest R3 sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononylund Cyclodecylgruppe. 

  Spezielle Beispiele für den   C4-C10-      Cydoalkyl alkylrest    sind die Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyläthyl- und Cyclooctylmethylgruppe.



   Der Alkylrest R4 enthält vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und Pentylgruppe. Der Alkoxycarbonylrest R4 enthält vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- und Propoxycarbonylgruppe.



  Der Aralkylrest R4 enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phen äthylgruppe. Die kernsubstituierte Benzylgruppe ist vorzugsweise durch einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Alkoxyrest kernsubstituiert.  



   Spezielle Beispiele für den Alkylrest R5 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Spezielle Beispiele für den C6-C10-Arylrest   R5    sind die Phenyl-, m-Tolyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest R5 enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome.



  Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Alkylrest R8 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Spezielle Beispiele für den   C6-C10-Arylrest      R8    sind die Phenyl-, m-Tolyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest   R8    enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome.



  Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.



  Der Alkylrest   (RT)P    enthält vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Alkylrest R9 sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Spezielle Beispiele für den C6 bis   C10-Arylrest    R, sind die Phenyl-, m-Tolyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest   R9    enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome.



  Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Alkylrest   R10    sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylgruppe. Spezielle Beispiele für den   C6-CI0-Arylrest      R10    sind die Phenyl-, m-Tolyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest R10 enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome.



  Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenäthylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Alkylrest   R11    sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Octyl- und De- cylgruppe. Spezielle Beispiele für den   C6-Cl0-Arylrest      R1l    sind die Phenyl-, m-Tolyl- und Naphthylgruppe. Der Aralkylrest   Rll    enthält vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatome.



  Spezielle Beispiele sind die Benzyl- und Phenyläthylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Rest Ar sind die 1-Naphthylund 2-Naphthylgruppe, die   5,6,7, 8-Tetrahydro- 1-naphthyl-    und 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylgruppe oder eine durch mindestens ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe, einen   Cl-Cs-Alkyl-    oder -Alkoxyrest, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Methoxy-,   Athoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy- oder Pentyloxygruppe, oder eine Dialkylaminogruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe. Spezielle Beispiele für die Dialkylaminogruppe sind die Dimethylamino-, Diäthylamino- und N-Methyl-N-äthylaminogruppe.



  Ar kann ferner folgende Bedeutung haben:
Eine Phenylgruppe, eine durch mindestens ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminogruppe mit vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, einen Aralkylrest mit vorzugsweise 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl- oder Phenäthylgruppe, eine Gruppe der Formel
EMI5.1     
 wobei die Benzolkerne gegebenenfalls durch mindestens einen   Cl-Cs-Alkyl-    und/oder Alkoxyrest substituiert sind und   R12    die vorstehende Bedeutung hat. Der Alkyl- oder Alkoxyrest   R12    enthält vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R1 also beispielsweise einen   C1-C10-Alkyfrest    wie die Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- und Octylgruppe, einen   C3-C6-Alkenylrest,    wie Allylgruppe, einen   C3-C6-Alkinylrest,    wie die 2-Propinylgruppe, einen C2-C6-Alkoxyalkylrest, wie die 2-Methoxyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Äthoxyäthyl- und 3-Methoxypropylgruppe, einen   C2-C6-Alkylthioalkylrest,    wie die 2-Äthylthioäthyl- und 2-Methylthioäthylgruppe, einen C2-C6-Alkylsulfinylalkylrest, wie die 2-Methylsulfinyläthyl gruppe, einen   C 1-C6-Hydroxyalkylrest,    wie die 2-Hydroxy  äthyl- und 3-Hydroxybutylgruppe, einen   C2-C7-Carboxy-    alkylrest, wie die 1-Carboxybutylgruppe,

   einen   C3-C6-alkoxy-    carbonylalkylrest, wie die 2-Äthoxycarbonyläthylgruppe, einen   C7-Cl0-Aralkylrest,    wie die Benzyl- und Phenäthylgruppe, einen   C1-C12-z-Carboxyaralkylrest,    wie die   z-Carb-    oxyphenäthylgruppe, einen   C3-Cl0-Cycloalkylrest,    wie die
Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe, einen   C4-C10-Cycloalkylalkylrest,    wie die Cyclohexylmethylgruppe, eine Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, 3-Furylmethyl-, Tetra  hydro-3-furylmethyl-, 2-Thenyl-, 3-Thenyl-, Tetrahydro-2 -thenyl- und Tetrahydro-3-thenylgruppe.



   Der Rest R3 in den Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet beispielsweise ein Wasserstoffatom, einen   C1-C10-Alkylrest,    wie die Methyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl- und Octylgruppe, einen C3-C6-Alkenylrest, wie Allylgruppe, einen C3-C6-Alkinylrest, wie die 2-Propinylgruppe, einen C2-C6-Alkoxyalkylrest, wie die 2-Methoxy äthyl-, 2-Methoxypropyl-, 2-Äthoxyäthyl- und 3 -Methoxypropylgruppe, einen   C2- C6-Alkylthioalkylrest,    wie die 2-Äthylthioäthyl- und 2-Methylthioäthylgruppe, einen   Q-C,-Alkyl-    sulfinylalkylrest, wie die 2-Methylsulfinyläthylgruppe, einen   Cl-C6-Hydroxyalkylrest,    wie die 2-Hydroxyäthyl- und 3-Hydroxybutylgruppe, einen   C2-C7-Carboxyalkylrest,    wie die 1-Carboxybutylgruppe, einen C3-C8-Alkoxycarbonylalkylrest,

   wie die   2-Äthoxycarbonyläthylgruppe;    einen   C7-Cl0-Ar-    alkylrest, wie die Benzyl- und Phenäthylgruppe, einen   C3-      -C12-a-Carboxyaralkylrest,    wie die a-Carboxyphenäthylgruppe, einen   C3-Cl0-Cycloalkylrest,    wie die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe, einen   C4-C10-Cycloalkyl-    alkylrest, wie die Cyclohexylmethylgruppe, eine Furfuryl-, Tetrahydrofurfuryl-, 3-Furylmethyl-, Tetarhydro-3-furylmethyl-, 2-Thenyl-, 3 -Thenyl-, Tetrahydro-2-thenyl- und Tetrahydro-3-thenylgruppe.



   Der Rest R4 in den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    beispielsweise ein   C1-C5-Alkylrest,    wie die Methylund Propylgruppe, eine Carboxylgruppe, ein   C2-Cs-Alkoxy-    carbonylrest, wie die Äthoxycarbonylgruppe, ein   C7-Cl0-Ar-    alkylrest, wie die Benzylgruppe, oder eine im Kern durch einen   C1-C3-Alkoxyrest    substituierte Benzylgruppe, wie die 4-Methoxybenzylgruppe. Der Rest   R7,    der vorzugsweise in der 2-, 4- oder 6-Stellung steht, ist beispielsweise ein Wasserstoffatom, ein   Cl-C6-Alkylrest,    wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe, eine Phenyl- oder Carboxylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Rest der allgemeinen Formel
EMI6.1     
 sind die 3-Carboxy-4-morpholino-, 3-Carboxy-4-thiamorpholino-, 1-Oxo-3-carboxy-4-thiamorpholino- und 4-Carboxy-3 -thiazolidinylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Rest der allgemeinen Formel
EMI6.2     
 sind die   2-Carboxy-1 ,2,3,4-tetrahydro- 1-chinolyl-,    3-Carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl-, 1-Carboxy-1,2,3,4 -tetrahydro-2-isochinolyl-,   2-Carboxy-1-indolinyl-    und 1 -Carboxy-2-isoindolinylgruppe.



   Spezielle Beispiele für die Reste R2,   R5,      R3,      R1,      Rlo    und   Rll    sind Wasserstoffatome,   CrCio-Alkylreste,    wie die Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- und Octylgruppe,   C8-C10-Arylreste,    wie die Phenyl- und m-Tolylgruppe,   C7-Cl0-Aralkylreste,    wie die Benzylgruppe, und die 5-Indanylgruppe.



   Spezielle Beispiele für den Rest Ar sind die 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 5,6,7,8-Tetrahydro- 1-naphthyl- und 5,6,7,8 -Tetrahydro-2-naphthylgruppe, eine durch mindestens ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxylgruppe, einen   C1-Cs,    insbesondere C1-C3-Alkyl- oder -Alkoxyrest, oder einen C2-C10-, insbesondere C2-C4-Dialkylaminorest substituierte Naphthylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine durch mindestens ein Chloratom, einen   C1-C5-,    vorzugsweise C1-C3- und insbesondere   C1-Alkyl-    oder -Alkoxyrest substituierte Phenylgruppe, einen   C7-C,0-Aralkylrest,    wie die Phenäthylgruppe, eine Gruppe der Formel
EMI6.3     

Die bevorzugten Reste Ar sind die 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-,   5,6,7,8-Tetrahydro- 1-naphthyl-,    5,6,7,8-Tetrahydro -2-naphthyl-, 5-Chlor- 1-naphthyl-,

   6-Chlor-2-naphthyl-, 6-Brom- 1-naphthyl-,   5-Hydroxy-1-naphthyl-,    7-Hydroxy-2 -naphthyl-, 6-Methyl-2-naphthyl-,   6-Methyl- 1-naphthyl,      7-Methyl- 1 -naphthyl-,    7-Methyl-2-naphthyl-, 6-Äthyl-2naphthyl-, 6,7-Dimethyl- 1-naphthyl-, 6,7-Dimethyl-2-naphthyl-, 6-Isopropyl-2-naphthyl-, 5-Methoxy- 1-naphthyl-, 6-Methoxy-2-naphthyl-, 7-Methoxy-2-naphthyl-, 4,6-Dimethoxy-2-naphthyl-, 6,7-Dimethoxy-2-naphthyl-, 6,7-Di äthoxy-2-naphthyl-, 5-Dimethylamino-1-naphthyl-,   5-Dime-    thylamino-2-naphthyl-,   5-Diäthylamino- 1-naphthyl-,    6-Di   methylamino- 1-naphthyl-,    6-Dimethylamino-2-naphthyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4,5-Trichlorphenyl-, p-Tolyl-, Anisyl-, 

   3,4-Dimethoxyphenyl- und 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe sowie die Gruppe
EMI6.4     

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind: Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-propyl glycin,   N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-propyl-    glycin-tert.-butylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin, N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin-tert.-butylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-iso butylglycin,
N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-pentyl glycin, N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-hexyl glycin, N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-octyl glycin, N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin, N2-(6,7-Diäthoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin,  

    Nê-(6,7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin, Nê-(5-Methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-propyl glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-pentyl glycin, Nê-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin, Nê-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinäthylester, Nê-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycinbenzylester, Nê-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-ss-alanin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  -butylglycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  -pentylglycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  

   -butyl-ss-alanin, Nê-(6-Brom-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglyciny, Nê-(6-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-pentylglycin, Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin, Nê-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  -butylglycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-allyl glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2-propi nyl-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2-meth oxyäthyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycinäthylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2-meth oxyäthyl)-glycinoctylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycinbenzylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycin-3-methylphenylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2  

   -methoxyäthyl)-glycin-5-indanylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-ss-alanin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Larginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-ss-alaninäthylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-N-(2-methoxy  äthyl)-N-(3-carboxypropyl)-L-argininamid, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-N-(2-methoxyäthyl)  -N-(3-tert-butoxycarbonylpropyl)-L-argininamid, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3  -methoxypropyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -äthoxyäthyl)-ss-alain, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -methoxypropyl)-glycin, Nê-(6,7-Diäthoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth oxyäthyl)-glycin, Nê-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycin, Nê-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  

   -methoxyäthyl)-glycinäthylester, Nê-(6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycin, Nê-(5-Methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycinäthylester, Nê-(5-Methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-ss-alanin, Nê-(1-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycin, Nê-(5-Chlor-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycin, Nê-(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycin, Nê-(7-Methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)glycin, Nê-(6,7-Dimethyl-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth 

   oxyäthyl)-glycin, Nê-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycin, Nê-(7-Hydroxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy  äthyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -äthylthioäthyl)-glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methyl thioäthyl)-glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methyl sulfinyläthyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -hydroxyäthyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-hy droxybutyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(1  -carboxybutyl)-glycin, N3-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -äthoxycarbonyläthyl)-glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl 

   glycin-tert-butylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phen  äthylflycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl  -ss-alanin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl  -ss-alanin-tert.-butylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phen  äthyl-ss-alanin, Nê-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenäthyl glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl-ss  -alanin, Nê-(6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-carboxy propyl)-L-argininamid, Nê-(6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-tert.  -butoxycarbonylpropyl)-L-argininamid, Nê-(5-Methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl 

   glycin, Nê-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl-ss-alanin, Nê-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylglycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  -phenäthylglycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  -benzylglycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  -benzyl-ss-alanin,   Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenäth glycin,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(&alpha;

  ;-carh oxyphenäthyl)-glycin,   
Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl hexylmethylglycin,
Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cy    hexylmethylglycin-tert.-butylester,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl heptylglycin,
Nê-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclo    hexylglycin,    Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohex glycin, Nê-(6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexy methylglycin, Nê-(5-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexy    methyl-ss-alanin,    Nê-(5-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexy    methyl-ss-alanin-tert.-butylester,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cy    hexylglyÅan,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyc 

   hexyl-ss-alanin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginy    hexyl-ss-alanin-tert.    -butylester,   N-Cyclopropyl-N-(3    -carboxypropyl)-N2-(6,7-dimethoxy-2  -naphthylsulfonyl)-L-argininamid, Nê-(1-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohex N2-(5,6,7,8-Tetrahydro- 1   -naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-     -cyclohexylglycin, Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N    -cyclohexylmethylglycin,    Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexy  -methylglycin, Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-furfuryl glycin, Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahy furfurylglycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-furfury glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-furfuryl glycin-tert.-butylester, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydro 

   furfurylglycin, Nê-(5-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)    -tetrahydrofurfurylglycin,    Nê-(5-Chlor-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydr furfurylglycin, Nê-(1-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfuryl glycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetra hydrofurfurylglycin,   N2-(5,    6,7,   8 -Tetrahydro-    1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetra- hydrofurfurylglycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tet hydrofurfurylglycin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-b     -oc-alanin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-&alpha;

  ;     -alanin-tet.-butylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-pentyl    -a-alanin,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-ben    -x-alanin,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phe    äthyl-os-alanin,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N    hexylza-alanin,    Nê-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyc    hexylmethyl-&alpha;-alanin,    Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-propyl  -alanin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2    -methoxyäthyl)-&alpha;

  ;-alanin,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylnorvalin, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl  -asparaginsäure, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl asparaginsäurediäthylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-ben asparaginsäure, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzyl asparaginsäurediäthylester, Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-meth    -ss-phenylalanin,    Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-me  -ss-(4-methoxyphenyl)-alanin, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-2  -piperidincarbonsäure, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperi dincarbonsäureäthylester, 1-[Nê-(6-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidin carbonsäure, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4  -methyl-2-piperidincarbonsäure,

   1-[Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl  -2-piperidincarbonsäure, 1-[Nê-(5-Methoxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl     -2-piperidincarbonsäure, 1- CN2-(5-Methoxy-l -naphthylsulfonyl)-L-arginyl] 4-methyl-  -2-piperidincarbonsäureäthylester, 1-IN2-(4, 6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-l-arginy -4-me-    thyl-2-piperidincarbonsäure, 1-[Nê(6,7-Diäthoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl  -2-piperidincarbousäure, 1-[Nê-(6,7,-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-äthyl    -2-piperidincarbonsäure,    1-[Nê(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-äthyl-2  -piperidincarbonsäure, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4  -propyl-2-piperidincarbonsäure, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-iso propyl-2-piperidincarbonsäure,

   1-[Nê-(6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-6  -methyl-2-piperidincarbonsäure, 1-[N-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-2-methyl    -2-piperidincarbonsäure,    1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-3  -piperidincarbonsäure, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-3  -piperidincarbonsäuremethylester, 1-[Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-3-piperi dincarbonsäure, 1-[Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-2,6-piperi dindicarbonsäure, 1-[Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginy  -phenyl-2-piperidincarbonsäure,    1- -Naphthylsulfnyl)-L-arginyl] -4-methyl-2-piperidin-    carbonsäure, 1-[Nê-(1-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidin carbonsäureäthylester, 

   1-   N2-(2-Naphthylsulfonyl)-l-arginyl]      -4-isopropyl-2-piperi-    dincarbonsäure,     1 -[N2-(2-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-isopropyl-2-piperi-    dincarbonsäureäthylester,    1 -[N2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylj-     -4-methyl-2-piperidincarbonsäure,   1- [N2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -     -4-methyl-2-piperidincarbonsäureäthylester,   1 -      [N2-(6-Chlor-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylj    -4-isopropyl  -2-piperidincarbonsäure,   1- [N2-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-L-arginylj-2-     -piperidincarbonsäure,   1 -[N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl-     -2-piperidincarbonsäure,   l -    

   [N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -4-äthyl-2  -piperidincarbonsäure,   1-[N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -4-isopropyl-     -2-piperidincarbonsäure,   1 - [N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -4-isopropyl-     -2-piperidincarbonsäureäthylester, 1 -[N2-(6-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -4-isopropyl  -2-piperidincarbonsäure,   l -      [N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylj    -2-hexa methylenimincarbonsäure, 4-   [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]    -3-thia morpholincarbonsäure, 4-   [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]    -3-carb    oxythiamorpholin- 1    -oxid, 4-   [N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]    -3-mor pholincarbonsäure,

   4-   [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylj-3-mor-    pholincarbonsäure,   3- [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -4-thiazoli-    dincarbonsäure,   2-[N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-1,2,3,4-     -tetrahydroisochinolin-3 -carbonsäure,   2-[N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -iso-    indolin- 1 -carbonsäure, N2-(4-Chlorphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin, N2-(2   ,4,5-Trichlorphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin,    N2-Tosyl-L-arginyl-N-butylglycin,   N2-(4-Methoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-benzylglycin,    N2-(3   ,4-Dimethoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy-     äthyl)-glycin, N2-(3   ,4,5-Trimethoxyphenylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth-    oxyäthyl)-glycin,  

     N2-Phenäthylsulfonyl-L-arginyl-N-furfurylglycin, Nt(1,4-Benzodioxan-6-sulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy-     äthyl)-glycin,   N2-(6,7-Äthylendioxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-     -methoxyäthyl)-glycin und 1-   [N2-(2-Dibenzofuranyl)-L-arginylj-2-piperidincarbonsäure.   



   Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel 1:   N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butyl-    glycin,   N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-butylglycin, N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-meth-    oxyäthyl)-glycin,   N2-(6,

   7-Dimethoxy-2-naphthyisulfonyl)-L-arginyi-N-(2-     -methoxyäthyl)-glycinäthylester,   N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-     -methoxyäthyl)-glycin,   N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2-methoxy-     äthyl)-glycin, [Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(2  -methoxyäthyl)-glycin,    N2- (7-Methoxy-2-naphthylsulfonyWL-arginyl-N-tetrahydro-    furfurylglycin,   N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydro-    furfurylglycin,    N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetra-    hydrofurfurylglycin, 1-   [N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-Uarginylj    -4-me thyl-2-piperidincarbonsäure,

   1- [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-4-methyl  -2-piperidincarbonsäure und 1-   [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginylj    -4-äthyl-2  -piperidincarbonsäure und ihre Salze mit Säuren oder
Basen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, an das die Carbonsäure- oder Carbonsäureestergruppe gebunden ist. Somit können die Verbindungen in Form der Racemate und als Diastereomeren in der D- und L-Form vorliegen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die in Form von Diastereomeren vorliegen können, sind in der D-Form aktiver als in der L-Form.



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch folgendes Reaktionschema erläutert:
EMI9.1     
 R und Ar haben die vorstehend angegebene Bedeutung, R' und R" bedeuten Wasserstoffatome oder Nitrogruppen, und mindestens einer der Reste R' und R" ist eine Nitrogruppe.



   Die Abspaltung des NG-Substituenten aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XX erfolgt durch Hydrogenolyse.



  Gleichzeitig wird der Benzylesterrest, der als Rest R vorliegen kann, durch Hydrogenolyse abgespalten unter Bildung der freien Carboxylgruppe. Die Hydrogenolyse wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Raney-Nickel, Palladium oder Platin, in Wasserstoffatmosphäre bei Temperaturen von 0 C bis zum Siede  punkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 2 bis 120 Stunden durchgeführt. Der Wasserstoffdruck ist nicht kritisch. Es genügt Atmosphärendruck.



  Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Die erhaltenen N2-Arylsulfonyl-L-argininamide der allgemeinen Formel I können beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Methanol oder Wasser und Methanol, oder durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden.



   Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XX können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI10.1     

R, Ar, R' und R" haben die vorstehend angegebene Be deutung, X ist ein Halogenatom, R"' eine Aminoschutzgruppe, beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder tert. Butoxycarbonylgruppe.

 

   Die eingesetzten L-Argininamide der allgemeinen Formel V können durch Schutz der Guanidino- und a-Aminogruppe von L-Arginin der Formel II durch Umsetzung mit Salpetersäure und mit Essigsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Trifluoressigsäure, p-Methoxybenzyloxycarbonylchlorid, Benzoesäure, Benzyloxycarbonylchlorid, tert. -Butoxycarbonylchlorid oder Tritylchlorid, und anschliessende Kondensation des entstandenen NG-nitrierten-N2-substituierten L-Arginins der allgemeinen Formel III mit dem entsprechenden Aminosäurederivat der allgemeinen Formel IV nach üblichen Methoden, beispielsweise der Säurechlorid-, Azid-, gemischten Anhydrid-, aktivierten Ester- oder Carbodiimid Methode hergestellt werden.



   Die eingesetzten Aminosäurederivate zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch folgende allgemeine Formeln wiedergegeben:  
EMI11.1     

R1, R2, R3, R4,   R5,    R6,   R7,      Rg,      Rlo,      R11,    Z, n, m, p, r, q, i und j haben die vorstehende Bedeutung.



   Die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel VIII und IX können durch Kondensation einer Halogenessigsäure-, 3-Halogenpropionsäure- oder 4-Halogenbuttersäureverbindung mit dem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel   RlNH2    oder R3NH2 hergestellt werden; vgl. J. Org.



  Chem., Bd. 25 (1960), S. 728 bis 732. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol oder Diäthyläther, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, bei Temperaturen von 0 bis   80"C    während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 20 Stunden durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene Aminosäurederivat nach üblichen Methoden abgetrennt, beispielsweise mit einem Lösungsmittel extrahiert, oder das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.



   Von den Aminosäurederivaten sind die Aminosäure-tert. -butylester bevorzugt, weil sie sich durch Acidolyse in Gegenwart des entsprechenden Alkohols unter Verwendung einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, glatt in andere Ester überführen lassen.



  Anhand der Herstellung der 2-Piperidincarbonsäurederivate der allgemeinen Formel X wird das Verfahren durch folgendes Reaktionsschema erläutert:
EMI11.2     

In der ersten Stufe des vorstehend wiedergegebenen Re aktionsschemas wird ein entsprechend substituiertes Piperi din der allgemeinen Formel XIV mit einer wässrigen Natriumhypochloritlösung bei Temperaturen von -5 bis   0 C    behandelt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XV wird durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, isoliert und sodann mit Kaliumhydroxid in einem niederen aliphatischen Alkohol als Lösungsmittel um gesetzt. Es wird das entsprechende 1,2-Dehydropiperidin der allgemeinen Formel XVI erhalten.

  Durch Behandlung dieser Verbindung mit einer Cyanierungsmittel, wie Cyan wasserstoff oder Kaliumcyanid wird die entsprechende
2-Cyanoverbindung der allgemeinen Formel XVII erhalten, die durch Usmetzung mit einer anorganischen Säure, wie   Salzsäure oder Schwefelsäure, zur 2-Piperidincarbonsäure der allgemeinen Formel XVIII hydrolysiert wird.



   Die eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XX werden durch selektive Abspaltung des N2-Substituenten aus der Verbindung der allgemeinen Formel V durch katalytische Hydrierung oder Acidolyse und anschliessende Kondensation der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel XIX mit einem Arylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel VII, vorzugsweise dem Chlorid, in Gegenwart einer Base und in einem Lösungmittel hergestellt.



   Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart überschüssiger Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder einer Lösung einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, bei Temperaturen von   0 C    bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 15 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Gemisch von Benzol und Diäthyläther, Diäthyläther und Wasser oder Dioxan und Wasser verwendet. Nach beendeter Umsetzung wird das entstandene Salz mit Wasser extrahiert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.

  Es hinterbleibt die Verbindung der allgemeinen Formel XX die beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie einem Gemisch von Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Methanol oder Wasser und Methanol, oder durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden kann.



   Die eingesetzten Arylsulfonylhalogenide der allgemeinen Formel VII können durch Halogenierung der entsprechenden Arylsulfonsäure oder ihrer Salze, wie beispielsweise der Natriumsalze, hergestellt werden. In der Praxis wird die Halogenierung entweder in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Kohlenwasserstoffs oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid, bei Temperaturen von - 10 bis   200"C    während eines Zeitraums von 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Benzol, Äthylacetat oder Chloroform, extrahiert.

  Das erhaltene Arylsulfonylhalogenid kann durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Hexan oder Benzol, gereinigt werden.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2,   Ra,      Re,      Re,      Rlo    oder R1, ein Wasserstoffatom bedeuten und die eine freie Carboxylgruppe enthalten, bilden mit den verschiedensten anorganischen oder organischen Basen Salze. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Glukonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure.

  Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Basen sind Natrium-, Kalium- und Ammoniumhydroxid, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin und N-Äthylpiperidin. Durch Behandlung der Salze mit einer Base bzw. Säure werden die freien Amide regeneriert.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind wertvolle Arzneistoffe aufgrund ihrer spezifischen Thrombin-Hemmung und ihrer niedrigen Toxizität. Sie können daher zur Bestimmung von Thrombin im Blut sowie zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner wertvolle Inhibitoren der Thrombozytenaggregation.



   Die Thrombinhemmung der Verbindungen der Erfindung wird mit der Wirksamkeit des aus der US-PS 3 622 615 bekannten Thrombininhibitors N2-(p-Tolylsulfonyl)-L-argininmethylesters durch Ermittlung der Fibrinogen-Koagulationszeit verglichen.



   Die Messung wurde folgendermassen durchgeführt:
Es wird eine Fibrinogenlösung durch Auflösen von 150 mg Rinder-Fibrinogen (Cohn-Fraktion I) in 40 ml eines Borat-Kochsalzpuffers (pH 7,4) hergestellt. Zur Herstellung einer Blindprobe werden 0,8 ml dieser Fibrinogenlösung mit 0,1 ml eines Borat-Kochsalz-Puffers (pH 7,4) versetzt. Weitere 0,8 ml der ursprünglichen Fibrinogenlösung werden mit 0,1 ml einer Probelösung im selben Puffer versetzt. Schliesslich werden diese beiden Lösungen in einem Eisbad mit jeweils 0,1 ml einer Thrombinlösung (5 Einheiten/ml) versetzt. Nach erfolgter Zugabe werden die Reaktionsgemische sofort aus dem Eisbad genommen und in ein bei   25"C    thermostatisiertes Bad verbracht.

  Die Koagulationszeit ist die Zeitspanne, die zwischen dem Einbringen in das auf   25"C    erwärmte Bad und dem Zeitpunkt des ersten Auftretens von Fibrinfäden verstreicht. In den Fällen, in denen keine Probezugabe erfolgte, beträgt die Koagulationszeit 50 bis 55 Sekunden.



   Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst. Der Ausdruck  zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration  bedeutet die Konzentration des Wirkstoffs, die erforderlich ist, um die normale Koagulationszeit von 50 bis 55 Sekunden auf 100 bis 110 Sekunden zu verdoppeln. Die zur Verdoppelung der Koagulationszeit erforderliche Konzentration beträgt bei Verwendung von N2-(p -Tolylsulfonyl)-L-arginin-methylester 1100 Mikromol.



   Die in Tabelle I angegebenen Inhibitoren der allgemeinen Formel I werden durch die Reste R und Ar gekennzeichnet.



  Ferner ist die zur Salzbildung verwendete Verbindung angegeben.



   Bei intravenöser Verabfolgung einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an Tiere bleibt die Thrombininhibierung im Blutkreislauf 1 bis 3 Stunden erhalten. Die Halbwertszeit der Verbindungen im Blutkreislauf beträgt etwa 60 Minuten. Die physiologischen Bedingungen der Versuchtstiere (Ratten, Kaninchen, Hunde und Schimpansen) werden gut beibehalten. Die durch Thrombin-Infusion verursachte experimentelle Fibrinogenabnahme bei Tieren wird mit gutem Erfolg durch die gleichzeitig erfolgte Infusion der Verbindungen der Erfindung unter Kontrolle gehalten.

 

   Die akute Toxizität   (LD,0)    wird 24 Stunden nach intraperitonealer Verabfolgung der Verbindungen der allgemeinen Formel I an männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 20 g bestimmt. Sie beträgt etwa 1000 bis 10 000 mg/kg Körpergewicht.



   Repräsentative   LDs0-Werte    für Verbindungen der Erfindung sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst: Verbindung   LDeo    (mg/kg) N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-butylglycin  >  1500 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin 1900-2400 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L   -arginyl-N-(2-äthoxyäthyl)-ss-alanin    660-1000 N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin 660-1000   Verbindung   LDso    (mg/kg) N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L   -arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin    2000   N2-(5,6,7,

   8-Tetrahydro- 1 -naphthylsulfonyl)-    -L-arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin  >  1500 N2-(6,7-Dimethyl-   -naphthylsulfonyl)-L-    -arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycin  >  1500 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L   -arginyl-N-(2-äthylthioäthyl)-glycin     >  1000 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-benzylglycin  >  1000 N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-benzylglycin  >  1000 N2-(5-Methoxy-   -naphthylsulfonyl)-L-    -arginyl-N-benzylglycin  >  1000 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-phenäthylglycin  >  1500 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-cyclohexylglycin  >  1500 N--(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L   -arginyl-N-cyclohexylmethylglycin     >  1500 N2-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin 

   600 Nê(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycin 620 N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-butylalanin  >  1500 N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L   -arginyl-N-cyclohexylmethylalanin     >  1500   1 -    [N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)   -L-arginylj -2-piperidincarbonsäure    1500    1 - [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-    -arginyl]   -4-methyl-2-piperidincarbonsäure-    äthylester 670-1000 1   -[N2-(4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-    -L-arginyl]-4-methyl-2-pipcridincarbonsäure 670-1000 1-[N2-(1-Naphthylsulfonyl)-L-arginyl] -4 -methyl-2-piperidincarbonsäure 700-1000   1- [N2-(5-Dimethylamino- 1-naphthylsulfo-    nyl)-L-arginyl] -2-piperidincarbonsäure 700-1000  <RTI  

    ID=13.15> 4- [N2-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-      -arginyl]-3-morpholincarbonsäure     >  1000 2-[N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3 -carbonsäure  >  1000 2- [N2-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)   -L-arginyl] -1 -isoindolincarbonsäure     >  1000
Die   LD > 0-Werte    für N2-Dansyl-N-butyl-L-argininamid und N2-Dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamid betragen 75 bzw. 70 mg/kg unter den gleichen Bedingungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form üblicher Arzneipräparate parenteral, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan, oder oral verabfolgt werden.



  Die Arzneipräparate enthalten neben dem Wirkstoff übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.



   Die Beispiele erläutern die Erfindung.



   Beispiel 1  (A)   NG-Nitro-N2-{tert.-butoxyearbonylJ-L-arginyl-N-(2-      -methoxyäthyl)-glycinäthylester.   



   Eine Lösung von 28,3 g NG-Nitro-N2-(tert.-butoxycarbonyl)-L-arginin in 450 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird   bei -5"C    unter Rühren mit 12,4 ml Triäthylamin und 12,4 ml Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 14,2 g N-(2-Methoxyäthyl) -glycinäthylester versetzt und 15 Minuten   bei -5"C    gerührt.



  Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand in 400 ml Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit 200 ml Wasser, 100 ml Sprozentiger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml   10prozentiger    Citronensäurelösung und 200 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst und die Lösung auf eine mit Chloroform eingeschlämmte Kieselgelsäule einer Länge von 80 cm und mit einem Durchmesser von 6 cm gegeben. Das Produkt wird zunächst mit Chloroform und sodann mit einem Gemisch von   3 %    Methanol und Chloroform eluiert. Die mit   3 %    Methanol und Chloroform eluierte Fraktion wird zur Trockene eingedampft. Ausbeute 25,8 g (63 % d.Th.) der Titelverbindung in Form eines Sirups.



   IR-Absorptionsspektrum (als Kaliumbromid-Pressling): 3300, 1740 und 1690   cm-1.   



   (B)   NG-Nitro-L-argìnyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycinäthyl-    ester-hydrochlorind.



   Eine Lösung von 29,8 g der in (A) erhaltenen Verbindung in 50 ml Äthylacetat wird bei 0 C unter Rühren mit 80 ml einer 10prozentigen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt. Nach 3 Stunden wird die Lösung mit 200 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Hierbei fällt ein viskoses öliges Produkt aus. Das Produkt wird abfiltriert und mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen. Ausbeute 24,1 g der Titelverbindung als amorpher Feststoff.



   (C) NG-Nitro-N2-((6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L -arginyl-N-(2-methoxyäthyl)-glycinäthylester.



   Eine Lösung von 4,0 g der in (B) erhaltenen Verbindung in 20 ml Wasser und 20 ml Dioxan wird mit 2,5 g Natriumbicarbonat und sodann bei 5 C unter Rühren mit einer Lösung von 3,5 g 6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid in 30 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in 40 ml Chloroform gelöst und mit 10 ml 1 n Salzsäure und 20 ml Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird   an 50    g mit Chloroform eingeschlämmtem Kieselgel chromatographiert, mit Chloroform gewaschen und mit 3 % Methanol und Chloroform eluiert. Die mit   3 %    Methanol und Chloroform eluierte Fraktion wird eingedampft. Ausbeute 5,3 g (87% d.Th.) der Titelverbindung als amorpher Feststoff.



   IR-Absorptionsspektrum (als Kaliumbromid-Pressling): 3240, 1740 und 1630   cm-1.     



   (D) Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N -(2-methoxyäthyl)-glycinäthylester.



   Eine Lösung von 3,0 g der in (C) erhaltenen Verbindung in 50 ml Äthanol und 0,5 ml Essigsäure wird mit 0,5 g Pal   ladiummohr    versetzt und 100 Stunden bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das ölige Produkt wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyl äther umgefällt. Ausbeute 2,53 g   (91 %    d.Th.) der Titelverbindung. Das Flavianat schmilzt bei 185 C.



   IR-Absorptionsspektrum (als Kaliumbromid-Pressling):   3375,    3200 und 1740   cm-l.   



   (E) Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N -(2-methoxyäthyl)-glycin.



   Eine Lösung von 2,5 g der in (D) erhaltenen Verbindung in 5 ml Äthanol und 7 ml 1   n Natronlauge    wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung auf 5 ml eingedampft und an 80 ml eines Kationenharzaustauschers in der H+-Form einer Korngrösse von 50 bis 75 Mikron chromatographiert. Der Kationenharzaustauscher wurde in die Chromatographiesäule mit Wasser eingeschlämmt. Danach wird die Säule mit Wasser gewaschen und mit 3prozentiger wässriger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand durch   Um-    fällung mit einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther gereinigt. Ausbeute 1,32 g   (72%    d.Th.) der Titelverbindung als amorpher Feststoff.



   I.R.-Absorptionsspektrum (als Kaliumbromid-Pressling):   3380,    3180 und 1630 cm-1.



   In ähnlicher Weise werden folgende Verbindung hergestellt: Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)    -äthoxyäthyl)-glycin,    Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulfonyl)-L  -methoxyäthyl)-glycin, Nê-(7-Äthyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N  äthyl)-glycin,   N2-(5-Methoxy-l-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-cyclohexyl-    glycin, Nê-(7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-(3-cyclo    hexyl)-propylglycin,    2-[Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-1,2,3,4  -tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-[Nê-(7-Methyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-isoindolin  -1-carbonsäure,

   2-[Nê-(6,7-Dimethyl-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-isoindo    lin-1-carbonsäure,    2-   IN2-(2-Naphthvlsulfonyl)-l-arginyl]      -isoindolin- 1    -carbon säure,   2-[N2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthylsulf     -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, 2-[Nê-(5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]  -isoindolin-1-carbonsäure, 2-[Nê-(5-Chlor-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-1,2,3,4-tetra hydroisochinolin-3 -carbonsäure, 1-[Nê-(5-Hydroxy-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-1,2,3,4  -tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 2-[Nê-(5-Dimethylamino-1-naphthylsulfonyl)-L-arginyl]-iso indolin-1-carbonsäure,    2- [N2-(1 -Naphthylsulfonyl)-L-arginyll - 1,2,3,4-tetrahydroiso-    chinolin-3-carbonsäure.



   Beispiel 2  (A) Nê-(6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N   -phenäthylglycin .   



   Gemäss Beispiel 1 wird NG-Nitro-Nê-(6,7-dimethoxy-2- -naphthylsulfonyl)-L-arginyl-N-phenäthlglycinbenzyl vom F. 133 bis 135 C hergestellt.



   Eine Lösung von 3,0 g dieser Verbindung in 50 ml Ätha- nol und 0,5 ml Essigsäure wird mit 0,5 g Palladiummohr versetzt und 100 Stunden bei Raumtemperatur in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und an 80 ml eines Kationenharzaustauschers in der H+-Form einer Korngrösse von 50 bis 75 Mikron chromatographiert. Der Kationenharzaustauscher wird mit Wasser in die Chromatographiesäule eingeschlämmt. Sodann wird mit Wasser gewaschen und mit 3prozentiger Ammoniaklösung eluiert. Das Eluat wird zur Trockene eingdampft. Ausbeute 1,71 g   (70%    d.Th.) der Titelverbindung als amorpher Feststoff,
IR-Absorptionsspektrum (als Kaliumbromid-Pressling):   3360,    3200 und 1590   cm-1.   

 

   Verschiedene andere Nê-Arylsulfonyl-L-argininmide und deren   Salze    mit Säuren werden auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellt. Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst.  



     TABELLE I   
EMI15.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 51,20 <SEP> 6,17 <SEP> 12,98 <SEP> 3,380
<tb>  <SEP> 13 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> Pulver <SEP> 3,180
<tb>  <SEP> 50,93 <SEP> 6,02 <SEP> 12,63 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 47,67 <SEP> 4,92 <SEP> 11,12 <SEP> 3,375
<tb>  <SEP> 14 <SEP> " <SEP> # <SEP> # <SEP> 1,5 <SEP> 1 <SEP> 185 <SEP> 3,200
<tb>  <SEP> 47,64 <SEP> 4,81 <SEP> 11,12 <SEP> 1,740
<tb>  <SEP> 52,07 <SEP> 6,37 <SEP> 12,67 <SEP> 3,380
<tb>  <SEP> 15 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 1 <SEP> Pulver <SEP> 3,200
<tb>  <SEP> 52,21 <SEP> 6,04 <SEP> 12,51 <SEP> 1,620
<tb>  <SEP> 53,69 <SEP> 6,76 <SEP> 12,04 <SEP> 3,380
<tb>  <SEP> 16 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 3,200
<tb>  <SEP> 53,53 <SEP> 6,69 <SEP> 12,38 <SEP> 1,740
<tb>  <SEP> 51,86 <SEP> 6,13 <SEP> 13,75 <SEP> 3,370
<tb>  

   <SEP> 35 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 3,160
<tb>  <SEP> 51,72 <SEP> 6,11 <SEP> 13,63 <SEP> 1,620
<tb>  <SEP> 47,94 <SEP> 4,85 <SEP> 11,51 <SEP> 3,375
<tb>  <SEP> 36 <SEP> " <SEP> # <SEP> # <SEP> 1 <SEP> 158-160 <SEP> 3,200
<tb>  <SEP> 47,83 <SEP> 4,80 <SEP> 11,43 <SEP> 1,740
<tb>  <SEP> 54,86 <SEP> 7,33 <SEP> 14,54 <SEP> 3,350
<tb> 130 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 210-213
<tb>  <SEP> 54,72 <SEP> 7,21 <SEP> 14,27 <SEP> 1,630
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI16.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 55,73 <SEP> 7,52 <SEP> 14,13 <SEP> 3,350
<tb> 131 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 120-130
<tb>  <SEP> 55,82 <SEP> 7,50 <SEP> 14,01 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 52,15 <SEP> 6,88 <SEP> 14,48 <SEP> 3,300
<tb> 132 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 108-110 <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 52,21 <SEP> 6,71 <SEP> 14,52 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 58,23 <SEP> 6,45 <SEP> 13,58 <SEP> 3,300
<tb> 133 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP> Pulver <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 58,01 <SEP> 6,35 <SEP> 13,46 <SEP> 1,635
<tb>  <SEP> 58,96 <SEP> 6,66 <SEP> 13,22 <SEP> 3,200
<tb> 134 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 58,91 <SEP> 6,79 <SEP> 13,15 <SEP> 1,635
<tb>  <SEP> 55,73 <SEP> 7,52 <SEP> 14,13 <SEP> 3,300
<tb> 135 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 

   <SEP>   <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 55,81 <SEP> 7,40 <SEP> 14,10 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 57,56 <SEP> 7,54 <SEP> 13,43 <SEP> 3,335
<tb> 136 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 170-173
<tb>  <SEP> 57,41 <SEP> 7,39 <SEP> 13,50 <SEP> 1,630
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI17.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 56,78 <SEP> 7,35 <SEP> 13,80 <SEP> 3,200
<tb> 137 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> Pulver <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> 58,96 <SEP> 6,66 <SEP> 13,22 <SEP> 3,300
<tb> 138 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 58,79 <SEP> 6,51 <SEP> 13,19 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 49,07 <SEP> 5,49 <SEP> 13,63 <SEP> 3,150
<tb> 139 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 142-145
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<tb>  <SEP> 49,12 <SEP> 

   5,28 <SEP> 13,59 <SEP> 1,630
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<tb>  <SEP> 56,88 <SEP> 6,71 <SEP> 13,65 <SEP> 1,635
<tb>  <SEP> 56,19 <SEP> 6,77 <SEP> 14,25 <SEP> 3,300
<tb> 143 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.3 <SEP> 2 <SEP> Pulver <SEP> 3,150
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<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI18.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
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<tb> 145 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> (breit)
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<tb> 146 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>  
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   (breit)
<tb>  <SEP> 56,98 <SEP> 6,33 <SEP> 13,81 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> 58,79 <SEP> 5,55 <SEP> 13,39 <SEP> 1,630
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI19.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
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<tb>  <SEP> 59,22 <SEP> 5,73 <SEP> 13,28 <SEP> 1,620
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI20.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 55,33 <SEP> 6,54 <SEP> 14,67 <SEP> 3,200
<tb> 159 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> Pulver <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 55,05 <SEP> 7,12 <SEP> 13,38 <SEP> 3,200
<tb> 161 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 2 <SEP>   <SEP> 1,635
<tb>  <SEP> 55,28 <SEP> 7,00 <SEP> 13,12 <SEP> 1,638
<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 53,28 <SEP> 6,62 <SEP> 13,81 <SEP> 3,320
<tb> 166 <SEP> " <SEP> # <SEP> CH3CO3H <SEP> 2 <SEP>   <SEP> 1,630
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<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 51,15 <SEP> 5,60 <SEP> 12,97 <SEP> 3,320
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<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 54,64 

   <SEP> 6,18 <SEP> 13,85 <SEP> 3,350
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<tb>  <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> 1,140
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI21.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> 56,72 <SEP> 6,81 <SEP> 11,57 <SEP> 1,640
<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 58,73 <SEP> 7,02 <SEP> 13,17 <SEP> 3,300
<tb> 177 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 1,615
<tb>  <SEP> 58,81 <SEP> 7,03 <SEP> 13,17 <SEP> 1,380
<tb>  <SEP> 

   (breit)
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<tb> 179 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 1,620
<tb>  <SEP> 56,38 <SEP> 6,52 <SEP> 14,53 <SEP> 1,160
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI22.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 57,50 <SEP> 7,15 <SEP> 11,56 <SEP> 3,350
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<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 55,58 <SEP> 6,61 <SEP> 16,21 <SEP> 3,350
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<tb>  <SEP> 55,62 <SEP> 6,81 <SEP> 16,03 

   <SEP> 1,140
<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 55,96 <SEP> 7,15 <SEP> 14,19 <SEP> 3,350
<tb> 184 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 1,620
<tb>  <SEP> 56,12 <SEP> 7,28 <SEP> 14,07 <SEP> 1,150
<tb>  <SEP> (breit)
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<tb>  <SEP> 54,08 <SEP> 5,91 <SEP> 12,39 <SEP> 1,625
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI23.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
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<tb> 224  

   <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> 3,200
<tb>  <SEP> 53,66 <SEP> 5,83 <SEP> 14,19 <SEP> 1,635
<tb>  <SEP> 46,62 <SEP> 6,38 <SEP> 14,31 <SEP> 3,350
<tb> 225 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> 3,150
<tb>  <SEP> 46,53 <SEP> 6,21 <SEP> 14,43 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> (breit)
<tb>  <SEP> 49,71 <SEP> 7,02 <SEP> 13,18 <SEP> 3,250
<tb> 226 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> 3,150
<tb>  <SEP> 49,84 <SEP> 7,26 <SEP> 13,36 <SEP> 1,630
<tb>      TABELLE I (Fortsetzung)   
EMI24.1     

  <SEP> Konzentration <SEP> Herstel- <SEP> Eigen- <SEP> Elementaranalyse <SEP> I.R.
<tb>



   <SEP> zur <SEP> Verdop- <SEP> lung <SEP> schaften <SEP> (KBr)
<tb> Nr. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> der <SEP> gemäss <SEP> oder <SEP> F., <SEP> oben: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
<tb>  <SEP> Koagulations- <SEP> Beispiel <SEP>  C <SEP> unten: <SEP> gef.
<tb>



   <SEP> zeit, <SEP>  Mol
<tb>  <SEP> Ar <SEP> R <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> Hydrat <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb>  <SEP> 46,24 <SEP> 6,40 <SEP> 13,48 <SEP> 3,320
<tb> 227 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> Pulver <SEP> 3,150
<tb>  <SEP> 46,31 <SEP> 6,53 <SEP> 13,41 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 40,71 <SEP> 4,95 <SEP> 13,19 <SEP> 3,360
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<tb> 232 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 3,150
<tb>  <SEP> 55,54 <SEP> 6,14 <SEP> 12,35 <SEP> 1,625
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<tb>  <SEP> 57,26 <SEP> 6,04 <SEP> 12,71 <SEP> 1,615
<tb>  <SEP> 46,80 <SEP> 6,11 <SEP> 15,16 <SEP> 3,375
<tb> 234 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>   <SEP> 3,150
<tb>  

   <SEP> 46,61 <SEP> 6,05 <SEP> 15,23 <SEP> 1,630
<tb>  <SEP> 50,82 <SEP> 6,86 <SEP> 12,89 <SEP> 3,360
<tb> 235 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP>   <SEP> 3,120
<tb>  <SEP> 50,71 <SEP> 6,69 <SEP> 12,57 <SEP> 1,620
<tb>   
Die nachstehenden Versuche erläutern die Herstellung der Ausgangsverbindungen.



   Versuch A
Herstellung der Arylsulfonylchloride  (A) Natriumsalz des   6,7-Dimethoxy-2-naphthallnsulfon-    säure.



   Eine Lösung von 70,8 g Natriumsalz der 6,7-Dihydroxy -2-naphthalinsulfonsäure und 77,2 g Natriumhydroxid in 450 ml Wasser wird innerhalb 1 Stunde bei   60"C    tropfenweise und unter Rühren mit 230 ml Dimethylsulfat versetzt.



  Während der Zugabe fällt das Produkt aus. Das Reaktionsgemisch wird anteilweise mit 38,8 g Natriumhydroxid versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Nach stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die entstandene Fällung abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 50 g der Titelverbindung.



   (B)   6, 7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonylchlorid.   



   Eine Suspension von 50 g feinverteiltem Natriumsalz der 6,7-Dimethoxy-2-naphthalinsulfonsäure in 100 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur und unter Rühren tropfenweise mit 62,2 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch in 1 Liter Eiswasser gegossen.



  Die entstandene Fällung wird abfiltriert und sodann in 250 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird mehrmals mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan (1:1) umkristallisiert. Ausbeute 32 g der Titelverbindung vom F. 127,5 bis   129,5"C.   



   Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden Aminosäure-tert.-butylester hergestellt:
EMI25.1     


<tb> Nr. <SEP> Arylsulfonylchlorid <SEP> F., <SEP>  C
<tb>  <SEP> 010 <SEP> S <SEP> OC2H
<tb> 2
<tb> 1 <SEP> 0O2H5 <SEP> 118 <SEP> -119,5
<tb>  <SEP> 010 <SEP>  < 
<tb>  <SEP> 2
<tb> 2 <SEP> OCH <SEP> OCH3 <SEP> 136,5-138,5
<tb>  <SEP> NOCH,
<tb>  <SEP> 0
<tb> 3 <SEP> OlO2s <SEP> 137 <SEP> -139
<tb> 
Versuch B
Herstellung der   Aminosäurederivate     (A)   N-Butylglycin-tert.-butylester.   



   36,5 g Butylamin werden innerhalb 30 Minuten bei 30 bis 700C unter Rühren mit 15,05 g Chloressigsäure-tert.-butylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde auf   70"C    erhitzt. Danach wird überschüssiges Butylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in 40 ml 2 n Natronlauge aufgenommen und mit 50 ml Benzol versetzt und in einem Scheidetrichter kräftig durchgeschüttelt. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach dem Verdampfen des Benzols wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 17,0 g (90,9% d.Th.) der Titelverbindung vom Kp.   76"C/4    Torr.



   Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Aminosäure-tert.-butylester hergestellt.
EMI25.2     


<tb>



  Nr. <SEP> Aminosäurederivat <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
<tb>  <SEP> (CHI)2CH3
<tb>  <SEP> 1 <SEP> HN <  <SEP> 95 C/20
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Ho
<tb>  <SEP> CHlCH(0H3)3
<tb>  <SEP> 2 <SEP> HN= <SEP> 6500/5
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> (OH2)4 <SEP> OH3
<tb>  <SEP> 3 <SEP> HN= <SEP> 89900O/2,5
<tb>  <SEP> CH2Co2-t-C4H9
<tb>  <SEP> 4 <SEP> HN= <SEP> 83-85"C/ <SEP> 1,5
<tb>  <SEP> 4 <SEP> HN <SEP> 83850C/1,5
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4H9
<tb>  <SEP> (CH,)C,
<tb>  <SEP> 5 <SEP> HN <SEP> 125-1300C/4
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CHICH2OCHl
<tb>  <SEP> 6 <SEP> HN= <SEP> 61-62 C/2
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CHICHIO0H1
<tb>  <SEP> 7 <SEP> HN <SEP> 94"C/3
<tb>  <SEP> CH2CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CHH2OCH2
<tb>  <SEP> 8 <SEP> HN <SEP> 60-63 C/3
<tb>  <SEP> CH2CH2CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH3CH2COCH3
<tb>  <SEP> 9 <SEP> HN <SEP> 95970C/5
<tb>  <SEP> CH2COft-C4Hg
<tb>  <SEP> 

   CH,CH,OOH,CH,
<tb> 10 <SEP> HN <SEP> 102 C/4
<tb>  <SEP> CH3CH3CO2-t-C4H9
<tb>  <SEP> CH,C <SEP> 
<tb> 11 <SEP> HN <SEP> 166 C/10
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH2CH2SOH2CH3
<tb> 12 <SEP> HIN=' <SEP> 106-1090C/ <SEP> 1,5
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4H9
<tb>  <SEP> CHICHIS <SEP> OHI
<tb> 13 <SEP> HN <SEP> 97"e/2,5
<tb>  <SEP> CHaCO2-t-C4Hg
<tb> 14 <SEP> HND <SEP> 101"C/5
<tb>  <SEP> CH2CH2CH2CO2-t-C4Hg
<tb> 15 <SEP> HINZU <SEP> 101"C/5
<tb>  <SEP> CH2COft-C4Hg
<tb>   
EMI26.1     


<tb> Nr.

  <SEP> Aminosäurederivat <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
<tb> 16 <SEP> HN=V <SEP> 105/4
<tb>  <SEP> OH3CH2CO2-t-C4H9
<tb> 17 <SEP> HN <SEP> 129-130"C/8
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> OH2
<tb> 18 <SEP> HN= <SEP> 145"C/15
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hs
<tb>  <SEP> CH,-0
<tb> 19 <SEP> HN <SEP> 156"C/10
<tb>  <SEP> OHICHICO2-t-·H9
<tb>  <SEP> (CH2)2CH3
<tb> 20 <SEP> HN <SEP> 93"C/26
<tb>  <SEP> CHCO2-t-C4lHg
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> (CH2)3CH3
<tb> 21 <SEP> HN <SEP> 110 C/27
<tb>  <SEP> CHCO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> (CH2)4cH3
<tb> 22 <SEP> HN <SEP> 124"C/26
<tb>  <SEP> CHCO2-t-C4.Hg
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CHIOHIOCHI
<tb> 23 <SEP> HN <SEP> 88-90 C/6
<tb>  <SEP> CHCO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> OH2
<tb> 24 <SEP> HN <SEP> 116-118 C/2
<tb>  <SEP> CH'CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> OH?CH3 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> HN <SEP> =r <SEP> 167"C/16
<tb>  <SEP> CHCO2-t!C4Hg
<tb>  

   <SEP> CH3
<tb> 26 <SEP> HN·' <SEP> 12500/16
<tb>  <SEP> CHCO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 
EMI26.2     


<tb> Nr. <SEP> Aminosäurederivat <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
<tb>  <SEP> OH3 <SEP> 
<tb> 27 <SEP> HN= <SEP> 141 C/15
<tb>  <SEP> CHCO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> (CH2)30H3
<tb> 28 <SEP> HN= <SEP> 89"C/3
<tb>  <SEP> CH2CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> "°gY <SEP> 
<tb> 29 <SEP> HN <SEP> 11100/1
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4He
<tb> 30 <SEP> HN= <SEP> -Co1
<tb> 30 <SEP> HN <SEP> 91-92/1
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4H9
<tb>  <SEP> C1120H10O202H1
<tb> 31 <SEP> CH2CH2CO2C2Hs <SEP> 115 C/2
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hs
<tb>  <SEP> OH
<tb>  <SEP> 0H30H30H0H3
<tb> 32 <SEP> HN= <SEP> 82-84"C/2
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4H9
<tb>  <SEP> CH,CH,SOSIH,
<tb> 33 <SEP> HN= <SEP> 15000/0,5
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>  <SEP> 0H3CHIOH
<tb> 34 <SEP> HN= <SEP> 95-96"C/2
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4H3
<tb>  <SEP>  

   CH3C=CH
<tb> 35 <SEP> HN
<tb>  <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
<tb>   (B) N-(2-Methoxyäthyl)-glycinäthylester.



   Eine Lösung von 165,2 g 2-Methoxyäthylamin und 202,4 g Triäthylamin in 1 Liter Benzol wird bei Raumtemperatur innerhalb 1 Stunde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 334,0 g Bromessigsäureäthylester in 200 ml Benzol versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt, das auskristallisierte Triäthylamin-hydrobromid abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und das Produkt unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute 242,8 g (75,3 % d.Th.) der Titelverbindung vom Kp. 73 bis   75"C/4    Torr.  



   Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Aminosäureäthylester hergestellt:
EMI27.1     


<tb> Nr. <SEP> Aminosäureäthylester <SEP> F., <SEP> OC <SEP> oder <SEP> Kp.,
<tb>  <SEP> 0Torr
<tb>  <SEP> (CH2)3CH3
<tb> 1 <SEP> HN <SEP> 57-58 C/3
<tb>  <SEP> CH2CO2C2H3
<tb>  <SEP> CH2CH20CH3
<tb> 2 <SEP> HN <SEP> 63-64 C/3
<tb>  <SEP> CH2CH2C02c2'Hs
<tb> CH2% <SEP> 91-930C/2
<tb>  <SEP> CH2CO2c2Hs
<tb> CH2-O
<tb> 4 <SEP> HN= <SEP> 101-20C
<tb>  <SEP> CHCH,CO,C,H,.

  <SEP> HOI
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> co2c2HS
<tb>  <SEP> CO2C2Hs
<tb>  <SEP> 113-116 C/3
<tb>  <SEP> OHICHICHICHI
<tb> 5 <SEP> HN
<tb>  <SEP> CH2CO2c2Hs
<tb>  <SEP> CO2C2Hs
<tb>  <SEP> CH-CH2 <SEP> e
<tb> 6 <SEP> HN= <SEP> 1 <SEP> 161170C/1
<tb>  <SEP> CH2CO2c2Hs
<tb>  <SEP> OCH3
<tb>  <SEP> CH2CHCH3
<tb> 7 <SEP> HN <SEP> 78-80 C/2
<tb>  <SEP> CH2C02C2Hs
<tb>  <SEP> (CH2)3CH3
<tb> 8 <SEP> HN <SEP> 63-64 C
<tb>  <SEP> CHCO2C2Hs <SEP> . <SEP> HOI
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH2CO2c2Hs
<tb>   (C)   N-(2-Methoxyäthyi)-glycin-benzylester-p-toluol-    sulfonat.



   Eine Lösung von 55,8 g N-(2-Methoxyäthyl)-glycin-tert. -butylester in 200 ml Benzol wird mit 63,8 g Benzylalkohol und 72,9 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Das Gemisch wird 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird das entstandene Reaktionswasser abgetrennt.



  Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 300 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Nach 2 Stunden wird die entstandene Fällung abfiltriert, mit wasserfreiem Diäthyl äther gewaschen und aus Äthy]acetat umkristallisiert. Ausbeute 99,2 g   (85 %    d.Th.) der Titelverbindung vom F. 95 bis   96"C.   



   Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende Aminosäurebenzylester-p-toluolsulfonate hergestellt:
EMI27.2     


<tb> Nr. <SEP> Aminosäurebenzylester-p-toluolsul- <SEP> F., <SEP>  C
<tb>  <SEP> fonat
<tb>  <SEP> aH2)20H3
<tb>  <SEP> 1 <SEP> HN= <SEP> 97-99
<tb>  <SEP> CH2CO2CH2C)
<tb>  <SEP> (CH2)3CH3
<tb>  <SEP> 2 <SEP> HN <SEP> 122-124
<tb>  <SEP> 0HI0010H2 <SEP> 
<tb>  <SEP> CH2CH(CH3)2
<tb>  <SEP> 3 <SEP> HNCH2CQCH2 <SEP> 94-95
<tb>  <SEP> cHco,

   <SEP> c <SEP> 7,
<tb>  <SEP> (CH3)20H3
<tb>  <SEP> 4 <SEP> HN <SEP> ,5rN\ <SEP> 66-68
<tb>  <SEP> CH2CH2C02CH2 <SEP> v
<tb>  <SEP> (OH3)4CH1
<tb>  <SEP> 5 <SEP> HN <SEP> 101-102
<tb>  <SEP> CH10020H3 <SEP> 
<tb>  <SEP> CHI <SEP> 
<tb>  <SEP> 6 <SEP> HN <SEP> ns <SEP> 140-143
<tb>  <SEP> 0H30020H3 <SEP> 
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> e
<tb>  <SEP> 7 <SEP> HN <SEP> 154-156
<tb>  <SEP> OHIOHICO2CHI <SEP> w
<tb>  <SEP> OH3OH3 <SEP> 
<tb>  <SEP> 8 <SEP> HN <SEP> 133-135
<tb>  <SEP> CH2CO2CH2 <SEP> v
<tb>  <SEP> 9 <SEP> HN'ö <SEP> 133-135
<tb>  <SEP> CH2CO2CH2O
<tb>  <SEP> OH3
<tb> 10 <SEP> HN <SEP> //wS <SEP> 133-138
<tb>  <SEP> CH3CO1GH3 <SEP> w
<tb>  <SEP> (CH2)2CH3
<tb>  <SEP> 11 <SEP> HN <SEP> n <SEP> 103-106
<tb>  <SEP> 0H0020H3 <SEP> 
<tb>  <SEP> 1
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> (CH,)3CH,
<tb> 12 <SEP> HN <SEP> ,

   <SEP> - <SEP> 92-94
<tb>  <SEP> 0H0O30H3 <SEP> 
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH3
<tb>   
EMI28.1     


<tb> Nr. <SEP> Aminosäurebenzylester-p-toluolsul- <SEP> F., <SEP>  C
<tb>  <SEP> fonat
<tb>  <SEP> 0113 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> HN= <SEP> Y <SEP> 123-126
<tb>  <SEP> CHCO,CH, <SEP> 
<tb>  <SEP> I
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 0HI0H1 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> HN <SEP> 011/ <SEP> 119-123
<tb>  <SEP> 01100
<tb>  <SEP> 22
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> l
<tb>  <SEP> CH, <SEP> -g
<tb> 15 <SEP> HN= <SEP> 130-131
<tb>  <SEP> 0H30020H2 <SEP>  
Versuch C
Herstellung von   2-Pipendincarbonsäuren    und ihren Estern  (A)   4-Methyl-2-pipeHdincarbonsäurenitril.   



   500 g einer in einem Eisbad abgekühlten   10prozentigen    Natriumhypochloritlösung werden innerhalb 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 33,6 g (0,21 Mol) 4-Methylpiperidinacetat in 10 ml Wasser versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsprodukt zweimal mit 500 ml Di äthyl äther extrahiert und der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Ätherlösung eingedampft und der Rückstand tropfenweise zu einer unter Rückfluss kochenden Lösung von 11,8 g (0,21 Mol) Kaliumhydroxid in 100 ml 96prozentigem Äthanol gegeben. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Sodann wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in 50 ml 2 n Natronlauge aufgenommen und mit Diäthyläther extrahiert.



  Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zu einer eisgekühlten Lösung von 27 g (1 Mol) Cyanwasserstoffsäure und 25 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird 4 Stunden bei 10 bis   200C    gerührt und danach mit festem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird destilliert. Ausbeute 17 g (66% d.Th.) 4-Methyl-2-piperidincarbonsäurenitril vom Kp. 96 bis   97"C/10    Torr.



   Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende 2-Piperidincarbonsäurenitrile hergestellt:
EMI28.2     

EMI28.3     


<tb> Nr. <SEP> R7 <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
<tb> 1 <SEP> 4-CH2CH3 <SEP> 105-106 C/9
<tb> 2 <SEP> 4-CH2CH2CH3 <SEP> 116"C/8
<tb>  <SEP> OH3
<tb> 3 <SEP> 4tH <SEP> 104 C/4
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 4 <SEP> 2-CH3
<tb>   (B)   4-Methyl-2-pipendincarbonsäure-hydrnchlond.   



   Eine Lösung von 16 g 4-Methyl-2-piperidincarbonsäurenitril in 250 ml 6 n Salzsäure wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Ausbeute 13 g der Titelverbindung.



     (C)    4-Me   thyl-2-piperidincarbonsäureäthylester.   



   Eine Lösung von 13 g (0,072 Mol) 4-Methyl-2-piperidincarbonsäure-hydrochlorid und 50 ml Thionylchlorid in 300 ml Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Chloroform und gesättigter Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Ausbeute 7,4 g   (60%    d.Th.) der Titelverbindung vom Kp. 76 bis   77"C/    3 Torr.

 

   (D)   4-Methyl-2-piperidincarbonsäurebenzylester-p-toluol-    sulfonat.



   Eine Lösung von 20 g (0,112 Mol) 4-Methyl-2-piperidincarbonsäure-hydrochlorid, 24 g (0,224 Mol) Benzylalkohol und 25,6 g (0,134 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Gleichzeitig wird das entstehende Reaktionswasser abdestilliert.



  Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyl äther und n-Hexan gewaschen und umkristallisiert. Ausbeute 10 g (22% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 160 bis   163"C.     



   Auf die vorstehend beschriebene Weise werden folgende 2-Piperidincarbonsäureester hergestellt:
EMI29.1     

EMI29.2     


<tb> Nr. <SEP> R7 <SEP> Säure- <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
<tb>  <SEP> rest
<tb> 1 <SEP> 4-CH2CH3 <SEP> - <SEP> 82-84"C/3,5
<tb> 2 <SEP> 4-CH2CH2CH3 <SEP> 1101
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 3 <SEP> 4-CH= <SEP> 95-960C/2
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 4 <SEP> 2-CH3 <SEP> - <SEP> 57"C/3
<tb> 
Auf die vorstehend beschriebene Weise wird das Morpholin-3-carbonsäure-hydrochlorid vom F. 200 bis   202"C    hergestellt. Folgende Ausgangsverbindungen zur Herstellung der   N3-Arylsulfonyl-L-argininamide    werden nach folgenden Literaturzitaten hergestellt:
EMI29.3     


<tb> Verbindung <SEP> Literaturzitat
<tb>  <SEP> 00211
<tb> HN)5S <SEP> J. <SEP> Org. <SEP> Chem., <SEP> 29 <SEP> 2203 <SEP> (1964)
<tb> KN/
<tb>  <SEP> c02H
<tb> LD!,T <SEP> j0 <SEP> J.

  <SEP> Org. <SEP> 292203(1964)
<tb>  <SEP> 00211
<tb> l\S <SEP> J. <SEP> Am. <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 59 <SEP> 200 <SEP> (1937)
<tb>  <SEP> 00211
<tb> 11)4 <SEP> Zh. <SEP> Obshch. <SEP> Khim., <SEP> 9 <SEP> 2245 <SEP> (1973)
<tb>  <SEP> NfI
<tb>  <SEP> Ber., <SEP> 44 <SEP> 2034 <SEP> (1911)
<tb> OO <SEP> Ber., <SEP> II
<tb>  <SEP> 2
<tb> t <SEP> 1 <SEP> (D) <SEP> (D) <SEP> oder <SEP> (L) <SEP> Ber., <SEP> 65 <SEP> 927 <SEP> (1932)
<tb>  <SEP> 2
<tb>  <SEP> II
<tb> 
Die Methyl- oder   Äthylester    der vorgenannten Verbindungen werden in üblicher Weise hergestellt. Thiamorpholin -3-carbonsäureäthylester siedet bei   108"C/4    Torr.

 

      Piperidin-2,6-dicarbonsäure-diäthylester-hydrochlorid    wird in üblicher Weise durch Veresterung von Piperidin-2,6 -dicarbonsäure hergestellt; F. 184 bis   18600.    Isoindolin-1-carbonsäure wird analog dem Verfahren zur Herstellung von Isochinolin-3-carbonsäure gemäss Ber., Bd. 44 (1911), S.



  2034 hergestellt. Isoindolin-1-carbonsäureäthylester-hydrochlorid wird in üblicher Weise durch Veresterung von Isoindolin-1-carbonsäure hergestellt; F. 139 bis   140,5"C.    



  
 

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 a nitro, cyano or hydroxyl group, a C1-Clo-alkyl or alkoxy group or a C2-C20 dialkylamino group substituted naphthyl group, one optionally substituted by at least one halogen atom, a nitro, cyano or hydroxyl group, a Cl-Clo -Alkyl- or alkoxy radical or a C2-C20-dialkylamino group substituted phenyl group, a CrC12-aralkyl radical, a group of the formula
EMI2. 1
 wherein the benzene nuclei are optionally substituted by at least one Cl-C5-alkyl and / or alkoxy radical and in which R12 represents a hydrogen atom, a C1-Clo-alkyl or alkoxy radical, and their salts with acids or bases, characterized in that

   that an NG-substituted N2-arylsulfonyl-L-argininamide of the general formula
EMI2. 2nd
 in which R and Ar are as defined above and R 'and R "represent a hydrogen atom or a nitro group and at least one of the radicals R' and R" represents a nitro group which is subjected to hydrogenolysis and optionally the compound obtained with an acid or base in one Salt transferred. 



   Numerous attempts have been made to develop drugs for the prophylaxis and therapy of thromboses.  From US Pat. No. 3,622,615 N2- (p -tolylsulfonyl) -L-arginine esters are known which are thrombin inhibitors.  Finally, DT-OS 2,438,851 describes N2-dansyl-L-arginine esters and amides, which are thrombin inhibitors and are suitable for the prophylaxis and therapy of thromboses. 



   The invention has for its object to provide new N2-arylsulfonyl-L-argininamides which are highly specific thrombin inhibitors and are suitable for the prophylaxis and therapy of thromboses and which are characterized by a low toxicity.  This object is achieved by the invention. 



   The invention thus relates to N2-arylsulfonyl-L-argininamides of the general formula
EMI2. 3rd
 and their salts with acids or bases, in which R has the following meaning: either (a) a group of the general formula
EMI2. 4th
 in which R1 is a C2-C10-alkyl radical, a C3-C10-alkenyl radical, a C3-C10-alkynyl radical, a C2-C10-alkoxyalkyl radical, a C2-C, 0-alkylthioalkyl radical, a C2-Cl0-alkylsulfinylalkyl radical, a C1- C10-hydroxyalkyl radical, a C2-clo-carboxyalkyl radical, a C3-C10-alkoxycarbonylalkyl radical, a C3-clo-alkylcarbonylalkyl radical,

   a C1-C10-haloalkyl radical, a CrC15-aralkyl radical, a C8-Cl5-x-carboxyaralkyl radical, a C3-C10-cycloalkyl radical, a C4-C10-cycloalkylalkyl radical, a furfuryl radical, one optionally by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical substituted tetrahydrofurfuryl radical, a 3-furylmethyl radical, a tetrahydro-3-furylmethyl radical optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical, a tetrahydro optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical -2 (3- or 4) -pyranylmethyl or 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl, a 2-thenyl or 3-thenyl radical,

   a tetrahydro-2-thenyl or tetrahydro-3-thenyl radical which is optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical, R2 is a hydrogen atom, a C1-Cl0-alkyl radical, a C6-C10-aryl radical, one C7-Cl2-aralkyl radical or a 5-indanyl radical and n has the value 1, 2 or 3; or (b) a group of the general formula
EMI3. 1




  in which R3 is a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, a C3-C, 0-alkenyl radical, a C3-C10-alkynyl radical, a C2-C10-alkoxyalkyl radical, a C2-C10-alkylthioalkyl radical, a C2-C10-alkylsulfinylalkyl radical, a C1-C10-hydroxyalkyl radical, a C2-C10-carboxyalkyl radical, a C3-C10-alkoxycarbonyl-alkyl radical, a C3-C30-alkylcarbonylalkyl radical, a C1-C, 0- -haloalkyl radical, a C7-Cls-aralkyl radical, a C8- Cls-a- carboxyaralkyl radical, a C3-C10-cycloalkyl radical, a C4-C1O-cycloalkylalkyl radical, a furfuryl group,

   a tetrahydrofurfuryl group optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, a 3-furylmethyl group, a tetrahydro-3-furylmethyl group optionally substituted by at least one C1-Cs-alkyl and / or alkoxy radical, one optionally by at least a C1-Cs-alkyl and / or alkoxy radical-substituted tetrahydro-2- (3 or 4) pyranylmethyl or 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl group, a 2-thenyl or 3-phenyl group, one optionally by at least a C1-Cs-alkyl and / or alkoxy radical substituted tetrahydro-2-thenyl or tetrahydro-3-thenyl group, R4 a C1-Clo-alkyl radical, a carboxyl group, a C2-C10-alkoxycarbonyl radical.    



  a phenyl group which is optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, a C7-C12-aralkyl radical or a benzyl group which is nucleus-substituted by a C1-C5-alkyl or alkoxy radical and R2 is a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical represents a C6-C10-aryl radical, a C3-C12-aralkyl radical or a 5-indanyl group and m has the value 0, 1 or 2;

   or (c) a group of the general formula
EMI3. 2nd
 in which R6 represents a group of the general formula -COOR8, in which R8 represents a hydrogen atom, a Cl-Cl0-alkyl radical, a C6-CI0-aryl radical, a C7-C12-aralkyl radical or a 5-indanyl group, and (R7) p represents a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, a phenyl, C1-C5-alkoxy or carboxyl group and p has the value 1 to 5 and R6 in the 2- or 3-position and (R7) p in the 2- , 3, 4, 5 or 6 position;

   or (d) a group of the general formula
EMI3. 3rd
 which is optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical and in which R9 denotes a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, a C6-C10-aryl radical, a C7-Cl2-aralkyl radical or a 5-indanyl group and r has the value 1, 2, 3 or 4; or (e) a group of the general formula
EMI3. 4th
 in which Rlo represents a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, a C6-C10-aryl radical, a C7-C12-aralkyl radical or a 5-indanyl group and Z represents an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl group and q has the value 0 or 1 ;

   or (f) a group of the general formula
EMI3. 5
 in which R1 denotes a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, a C6-C10-aryl radical, a C7-Cl2-aralkyl radical or a 5-indanyl group, i the value 0, 1 or 2 and j the value 0, 1 or 2 and the sum of i + j has the value 1 or 2. 

 

   The radical Ar denotes a naphthyl group, a 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl, optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, one by at least one halogen atom, a nitro, cyano, hydroxyl, C1-Clo-alkyl, C1-Clo-alkoxy or C2-C20 dialkylamino group substituted naphthyl group, a phenyl group, one with at least one halogen atom, a nitro, cyano, hydroxyl, C1-C10-alkyl, C1- C10-alkoxy or C2-C20-dialkylamino group substituted phenyl group, a C7-C12-aralkyl radical or a group of the formula
EMI3. 6
  where the benzene nuclei are optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical and R12 is a hydrogen atom,

   represents a C1-Clo-alkyl or Cl-Clo-alkoxy radical. 



   Specific examples of the radical R 1 are the ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl and decyl group.  The alkenyl radical R1 preferably contains 3 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the allyl, 2-butenyl, 3-butenyl and 2-pentenyl group.  The alkynyl radical R preferably contains 3 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the 2-propynyl, 2-butynyl and 3-butynyl groups.  The alkoxyalkyl radical R1 preferably contains 2 to 6 carbon atoms.  Specific examples are methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4- Methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl and 5-butoxypentyl group.  The alkylthioalkyl radical R1 preferably contains 2 to 6 carbon atoms. 

  Specific examples are the methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3 propylthiopropiobutyl -, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthiobutyl and 5-butylthiopentyl group.  The alkylsulfinylalkyl radical R1 preferably contains 2 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylethyl, 2-propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl and 3-ethylsulfinylpropyl groups.  The hydroxyalkyl radical R1 preferably contains 1 to 6 carbon atoms. 

  Specific examples are the hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl and 5-hydroxypentyl groups.  The carboxyalkyl radical R1 preferably contains 2 to 7 carbon atoms.  Specific examples are the carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, 2-carboxybutyl and 4-carboxybutyl groups.  The alkoxycarbonylalkyl radical R1 preferably contains 3 to 8 carbon atoms.  Specific examples are the methoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonyl-ethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-athoxycarbonylbutyl and 4-methoxycarbonylbutyl groups.  A specific example of the Cl-Cl0-alkylcarbonyl radical R1 is the methylcarbonylethyl group. 



   The haloalkyl radical R1 preferably contains 1 to 5 carbon atoms.  Specific examples are the chloromethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 2-chlorobutyl and 4-chlorobutyl groups.  The aralkyl radical R preferably contains 7 to 10 carbon atoms.  Specific examples are the benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 1-phenylethyl and 2-phenylpropyl group.  The a-carboxyaralkyl radical R1 preferably contains 8 to 12 carbon atoms.  Specific examples are the a-carboxybenzyl and a-carboxyphenethyl groups.  Specific examples of the C3-C10 cycloalkyl radical R1 are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclododecyl group. 



  Specific examples of the C4-C10 cycloalkylalkyl radical R1 are the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl and cyclooctylmethyl group.  Specific examples of the Cl-Cl0-alkyl radical R2 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, tert. -Butyl, hexyl, octyl and decyl group.  Specific examples of the CG-Cl0 aryl radical R2 are the phenyl, m-tolyl and naphthyl group.  The aralkyl radical R2 preferably contains 7 to 10 carbon atoms.  Specific examples are the benzyl and phenethyl groups. 



   Specific examples of the C1-C10 alkyl radical R3 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, octyl and decyl group.  The alkenyl radical R2 preferably contains 3 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the allyl, 2-butenyl, 3-butenyl and 2-pentenyl group.  The alkynyl radical R3 preferably contains 3 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the 2-propynyl, 2-butynyl and 3-butynyl groups.  The alkoxyalkyl radical R3 preferably contains 2 to 6 carbon atoms.  Specific examples are methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-propoxyethyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl, 3-propoxypropyl, 4- Methoxybutyl, 4-ethoxybutyl, 4-butoxybutyl and 5-butoxypentyl group.  The alkylthioalkyl radical R3 preferably contains 2 to 6 carbon atoms. 

  Specific examples are the methylthiomethyl, ethylthiomethyl, propylthiomethyl, 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl, 2-propylthioethyl, 3-methylthiopropyl, 2-methylthiopropyl, 3-ethylthiopropyl, 3-propylthiopropyl, Methylthiobutyl, 4-ethylthiobutyl, 4-butylthiobutyl and 5-butylthiopentyl group.  The alkylsulfinylalkyl radical R3 preferably contains 2 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the methylsulfinylmethyl, ethylsulfinylmethyl, propylsulfinylmethyl, 2-methylsulfinylethyl, 2-ethylsulfinylethyl, 2-propylsulfinylethyl, 3-methylsulfinylpropyl and 3-ethylsulfinylpropyl groups.  The hydroxyalkyl radical R3 preferably contains 1 to 6 carbon atoms. 

  Specific examples are the hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl and 5-hydroxypentyl groups.  The carboxyalkyl radical R3 preferably contains 2 to 7 carbon atoms.  Specific examples are the carboxymethyl, 2-carboxyethyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxybutyl, 2-carboxybutyl and 4-carboxybutyl groups.  The alkoxycarbonylalkyl radical R3 preferably contains 3 to 8 carbon atoms.  Specific examples are the methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, 2-ethoxycarbonylpropyl, 3-methoxycarbonylpropyl, 1-methoxycarbonylbutyl, 2-ethoxycarbonylbutyl and 4-methoxycarbonylbutyl groups.     A specific example of the C1-Cl0-alkylcarbonylalkyl radical R3 is the methylcarbonyl ethyl group. 

  The haloalkyl radical R3 preferably contains 1 to 5 carbon atoms.  Specific examples are the chloromethyl, 2-chloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloropropyl, 3-chloropropyl, 2-chlorobutyl and 4-chlorobutyl groups.  The aralkyl radical Rs preferably contains 7 to 10 carbon atoms.  Specific examples are the benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 6-phenylhexyl, 1-phenyl ethyl and 2-phenylpropyl group.  The a-carboxyaralkyl radical R3 preferably contains 8 to 12 carbon atoms.  Specific examples are the a-carboxybenzyl and a-carboxyphenethyl groups.  Specific examples of the C3-C10 cycloalkyl radical R3 are the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and cyclodecyl group.  

  Specific examples of the C4-C10-Cydoalkyl alkylrest are the Cyclopropylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyläthyl- and Cyclooctylmethylgruppe. 



   The alkyl radical R4 preferably contains 1 to 5 carbon atoms.  Specific examples are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl and pentyl group.  The alkoxycarbonyl radical R4 preferably contains 2 to 5 carbon atoms.  Specific examples are the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl groups. 



  The aralkyl radical R4 preferably contains 7 to 10 carbon atoms.  Specific examples are the benzyl and phen ethyl group.  The nucleus-substituted benzyl group is preferably nucleus-substituted by an alkyl or alkoxy radical containing 1 to 3 carbon atoms.   



   Specific examples of the alkyl radical R5 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, tert. -Butyl, hexyl, octyl and decyl group.  Specific examples of the C6-C10 aryl radical R5 are the phenyl, m-tolyl and naphthyl groups.  The aralkyl radical R5 preferably contains 7 to 10 carbon atoms. 



  Specific examples are the benzyl and phenethyl groups. 



   Specific examples of the alkyl radical R8 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, tert. -Butyl, hexyl, octyl and decyl group.  Specific examples of the C6-C10 aryl radical R8 are the phenyl, m-tolyl and naphthyl groups.  The aralkyl radical R8 preferably contains 7 to 10 carbon atoms. 



  Specific examples are the benzyl and phenethyl groups. 



  The alkyl radical (RT) P preferably contains 1 to 6 carbon atoms.  Specific examples are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl, octyl and decyl group. 



   Specific examples of the alkyl radical R9 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, tert. -Butyl, hexyl, octyl and decyl group.  Specific examples of the C6 to C10 aryl radical R are the phenyl, m-tolyl and naphthyl groups.  The aralkyl radical R9 preferably contains 7 to 10 carbon atoms. 



  Specific examples are the benzyl and phenethyl groups. 



   Specific examples of the alkyl radical R10 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, tert. -Butyl, hexyl, octyl and decyl group.  Specific examples of the C6-C10-aryl radical R10 are the phenyl, m-tolyl and naphthyl groups.  The aralkyl radical R10 preferably contains 7 to 10 carbon atoms. 



  Specific examples are the benzyl and phenethyl groups. 



   Specific examples of the alkyl radical R11 are the methyl, ethyl, propyl, butyl, tert. -Butyl, hexyl, octyl and decyl groups.  Specific examples of the C6-C10 aryl radical R1l are the phenyl, m-tolyl and naphthyl group.  The aralkyl radical R11 preferably contains 7 to 10 carbon atoms. 



  Specific examples are the benzyl and phenylethyl groups. 



   Specific examples of the radical Ar are the 1-naphthyl and 2-naphthyl groups, the 5,6,7, 8-tetrahydro-1-naphthyl and 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl groups or one by at least one fluorine -, Chlorine, bromine or iodine atom, a nitro, cyano or hydroxyl group, a Cl-Cs alkyl or alkoxy radical, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Methoxy, athoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec. -Butoxy-, tert. -Butoxy- or Pentyloxygruppe, or a dialkylamino group with 2 to 10 carbon atoms substituted naphthyl group.  Specific examples of the dialkylamino group are the dimethylamino, diethylamino and N-methyl-N-ethylamino group. 



  Ar can also have the following meaning:
A phenyl group, a phenyl group substituted by at least one fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitro, cyano or hydroxyl group, an alkyl or alkoxy radical with preferably 1 to 5 carbon atoms or a dialkylamino group with preferably 2 to 10 carbon atoms, an aralkyl radical with preferably 7 to 10 carbon atoms, such as the benzyl or phenethyl group, a group of the formula
EMI5. 1
 wherein the benzene nuclei are optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical and R12 has the above meaning.  The alkyl or alkoxy radical R12 preferably contains 1 to 5 carbon atoms. 



   In the compounds of the general formula I, R1 means, for example, a C1-C10-alkyl radical such as the propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and octyl group, a C3-C6-alkenyl radical, such as allyl group, a C3-C6 Alkynyl radical, such as the 2-propynyl group, a C2-C6-alkoxyalkyl radical, such as the 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl group, a C2-C6-alkylthioalkyl radical, such as the 2-ethylthioethyl and 2-methylthioethyl group, a C2-C6-alkylsulfinylalkyl group, such as the 2-methylsulfinylethyl group, a C 1-C6-hydroxyalkyl group, such as the 2-hydroxyethyl and 3-hydroxybutyl group, a C2-C7-carboxyalkyl group, such as the 1-carboxybutyl group,

   a C3-C6-alkoxy-carbonylalkyl radical, such as the 2-ethoxycarbonylethyl group, a C7-Cl0-aralkyl radical, such as the benzyl and phenethyl group, a C1-C12-z-carboxyaralkyl radical, such as the z-carboxyphenyl group, a C3-Cl0 -Cycloalkyl radical, such as the
Cyclopropyl, cyclohexyl and cycloheptyl group, a C4-C10-cycloalkylalkyl radical, such as the cyclohexylmethyl group, a furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetra hydro-3-furylmethyl, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro -2-thenyl and tetrahydro-3-thenyl group. 



   The radical R3 in the compounds of the general formula I means, for example, a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl radical, such as the methyl, propyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and octyl group, a C3-C6-alkenyl radical , such as allyl group, a C3-C6-alkynyl group, such as the 2-propynyl group, a C2-C6-alkoxyalkyl group, such as the 2-methoxyethyl, 2-methoxypropyl, 2-ethoxyethyl and 3-methoxypropyl group, a C2-C6 -Alkylthioalkylrest, such as the 2-ethylthioethyl and 2-methylthioäthylgruppe, a QC, -Alkyl-sulfinylalkylrest, such as the 2-methylsulfinyläthylgruppe, a Cl-C6-hydroxyalkyl residue, such as the 2-hydroxyethyl and 3-hydroxybutylgruppe, a C2-C7 Carboxyalkyl radical, such as the 1-carboxybutyl group, a C3-C8-alkoxycarbonylalkyl radical,

   like the 2-ethoxycarbonylethyl group; a C7-Cl0-Ar-alkyl radical, such as the benzyl and phenethyl group, a C3- -C12-a-carboxyaralkyl radical, such as the a-carboxyphenethyl group, a C3-Cl0-cycloalkyl radical, such as the cyclopropyl, cyclohexyl and cycloheptyl group C4-C10-cycloalkyl-alkyl radical, such as the cyclohexylmethyl group, a furfuryl, tetrahydrofurfuryl, 3-furylmethyl, tetarhydro-3-furylmethyl, 2-thenyl, 3-thenyl, tetrahydro-2-thenyl and tetrahydro- 3-thenyl group. 



   The radical R4 in the compounds of the general formula lists, for example, a C1-C5-alkyl radical, such as the methyl and propyl group, a carboxyl group, a C2-Cs-alkoxycarbonyl radical, such as the ethoxycarbonyl group, a C7-Cl0-aralkyl radical, such as that Benzyl group, or a benzyl group substituted in the core by a C1-C3 alkoxy radical, such as the 4-methoxybenzyl group.  The radical R7, which is preferably in the 2-, 4- or 6-position, is, for example, a hydrogen atom, a Cl-C6-alkyl radical, such as the methyl, ethyl, propyl and isopropyl group, a phenyl or carboxyl group. 



   Specific examples of the rest of the general formula
EMI6. 1
 are the 3-carboxy-4-morpholino, 3-carboxy-4-thiamorpholino, 1-oxo-3-carboxy-4-thiamorpholino and 4-carboxy-3-thiazolidinyl groups. 



   Specific examples of the rest of the general formula
EMI6. 2nd
 are the 2-carboxy-1, 2,3,4-tetrahydro-1-quinolyl-, 3-carboxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl-, 1-carboxy-1,2,3, 4-tetrahydro-2-isoquinolyl, 2-carboxy-1-indolinyl and 1-carboxy-2-isoindolinyl group. 



   Specific examples of the radicals R2, R5, R3, R1, Rlo and Rll are hydrogen atoms, CrCio-alkyl radicals, such as the methyl, ethyl, tert. -Butyl and octyl groups, C8-C10 aryl groups such as the phenyl and m-tolyl groups, C7-C10 aralkyl groups such as the benzyl group and the 5-indanyl group. 



   Specific examples of the radical Ar are the 1-naphthyl, 2-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl and 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl group, one by at least a chlorine or bromine atom, a hydroxyl group, a C1-Cs, in particular C1-C3-alkyl or alkoxy radical, or a C2-C10, in particular C2-C4-dialkylamino radical, naphthyl group, a phenyl group or one substituted by at least one chlorine atom, a C1-C5, preferably C1-C3 and especially C1-alkyl or alkoxy substituted phenyl group, a C7-C, 0-aralkyl group, such as the phenethyl group, a group of the formula
EMI6. 3rd

The preferred radicals Ar are 1-naphthyl, 2-naphthyl, 5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthyl-, 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl-, 5-chloro 1-naphthyl,

   6-chloro-2-naphthyl-, 6-bromo-1-naphthyl-, 5-hydroxy-1-naphthyl-, 7-hydroxy-2-naphthyl-, 6-methyl-2-naphthyl-, 6-methyl-1 -naphthyl, 7-methyl-1-naphthyl-, 7-methyl-2-naphthyl-, 6-ethyl-2naphthyl-, 6,7-dimethyl-1-naphthyl-, 6,7-dimethyl-2-naphthyl-, 6-isopropyl-2-naphthyl-, 5-methoxy-1-naphthyl-, 6-methoxy-2-naphthyl-, 7-methoxy-2-naphthyl-, 4,6-dimethoxy-2-naphthyl-, 6,7 -Dimethoxy-2-naphthyl-, 6,7-diethoxy-2-naphthyl-, 5-dimethylamino-1-naphthyl-, 5-dimethylamino-2-naphthyl-, 5-diethylamino-1-naphthyl-, 6th -Di methylamino- 1-naphthyl-, 6-dimethylamino-2-naphthyl-, 4-chlorophenyl-, 2,4,5-trichlorophenyl-, p-tolyl-, anisyl-,

   3,4-dimethoxyphenyl and 3,4,5-trimethoxyphenyl group and the group
EMI6. 4th

Specific examples of compounds of general formula 1 are: Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-propylglycine, N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -N-propyl-glycine tert. -butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine-tert . -butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-isobutylglycine,
N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylglycine, N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-hexylglycine, N2- (6 , 7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-octylglycine, N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, N2- (6,7-diethoxy -2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine,

    Nê- (6,7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, Nê- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, Nê- (7-methoxy -2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-propylglycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N-pentylglycine, Nê- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, Nê- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine ethyl ester, Nê- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -N-butylglycine benzyl ester, Nê- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl-ss-alanine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -butylglycine , Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -pentylglycine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N

   -butyl-ss-alanine, Nê- (6-bromo-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglyciny, Nê- (6-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentylglycine, Nê- ( 7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, Nê- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N-allylglycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2-propynyl-glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl- N- (2-methoxyethyl) -glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycinoctyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine benzyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2 -naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine-3-methylphenyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2nd

   -methoxyethyl) -glycine-5-indanyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -Larginyl-N- (2-methoxyethyl) -ss-alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl ) -Larginyl-N- (2-methoxyethyl) -ss-alanine ethyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -N- (2-methoxyethyl) -N- (3-carboxypropyl) -L-argininamide , Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -N- (2-methoxyethyl) -N- (3-tert-butoxycarbonylpropyl) -L-argininamide, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (3-methoxypropyl) -glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxyethyl) -ss-alain, Nê- (6, 7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxypropyl) -glycine, Nê- (6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-meth oxyethyl) - glycine, Nê- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine, Nê- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2nd

   -methoxyethyl) -glycine ethyl ester, Nê- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine, Nê- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N - (2-methoxyethyl) glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine ethyl ester, Nê- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -ss-alanine, Nê- (1-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine, Nê- (5 -Chlor-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine, Nê- (6-chloro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine, Nê- (7-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl ) glycine, Nê- (6,7-dimethyl-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-meth

   oxyethyl) -glycine, Nê- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine, Nê- (7-hydroxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- ( 2-methoxyethyl) -glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethylthioethyl) -glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N- (2-methylthioethyl) -glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methylsulfinylethyl) -glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2 -naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-hydroxyethyl) -glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (3-hy droxybutyl) -glycine, Nê- ( 6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (1-carboxybutyl) -glycine, N3- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl) -glycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl

   glycine tert-butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phen ethylflycin, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl -ss-alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl -ss-alanine-tert. -butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phen ethyl-ss-alanine, Nê- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- benzylglycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phenethylglycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-ss -alanine, Nê- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (3-carboxypropyl) -L-argininamide, Nê- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (3-tert.   -butoxycarbonylpropyl) -L-argininamide, Nê- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl

   glycine, Nê- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl-ss-alanine, Nê- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro -1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -phenethylglycine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -benzylglycine, Nê- (5,6,7,8 - tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -benzyl-ss-alanine, Nê- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phenethlyglycine, Nê- (6,7-dimethoxy- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N - (?

  ; -carh oxyphenäthyl) -glycine,
Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl hexylmethylglycine,
Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cy hexylmethylglycine tert. -butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl heptylglycine,
Nê- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexylglycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexglycine, Nê- (6-methoxy -2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexy methylglycine, Nê- (5-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexy methyl-ss-alanine, Nê- (5-methoxy-2-naphthylsulfonyl ) -L-arginyl-N-cyclohexy methyl-ss-alanine tert. -butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cy hexylglyÅan, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyc

   hexyl-ss-alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginy hexyl-ss-alanine tert.     -butyl ester, N-cyclopropyl-N- (3-carboxypropyl) -N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-argininamide, Nê- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohex N2- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- -cyclohexylglycine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -cyclohexylmethylglycine , Nê- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexy-methylglycine, Nê- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-furfurylglycine, Nê- (7-methyl -2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahy furfurylglycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-furfury glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- arginyl-N-furfuryl glycine tert. -butyl ester, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydro

   furfurylglycine, Nê- (5-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) tetrahydrofurfurylglycine, Nê- (5-chloro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydr furfurylglycine, Nê- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl -tetrahydrofurfurylglycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetra hydrofurfurylglycine, N2- (5, 6,7, 8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -tetra-hydrofurfurylglycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tet hydrofurfurylglycine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-Nb -oc- alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl-?

  ; -alanine-tet. -butyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-pentyl-a-alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-ben -x-alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phe ethyl-os-alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl- N hexylza-alanine, Nê- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyc hexylmethyl-α-alanine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -propylalanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -?

  ; -alanine, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylnorvaline, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl-aspartic acid, Nê- (6 , 7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl aspartic acid diethyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-ben aspartic acid, Nê- (6,7-dimethoxy -2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzyl aspartic acid diethyl ester, Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-meth -ss-phenylalanine, Nê- (6,7-dimethoxy- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-me -ss- (4-methoxyphenyl) -alanine, 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2 -piperidinecarboxylic acid, 1 - [Nê- (6,7-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperi dincarboxylic acid ethyl ester, 1- [Nê- (6-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -2-piperidine carboxylic acid , 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid,

   1- [Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl -2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê- (5-methoxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4- methyl -2-piperidinecarboxylic acid, 1-CN2- (5-methoxy-l-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] 4-methyl- -2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester, 1-IN2- (4, 6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -l -arginy -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê (6,7-diethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl -2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê- (6, 7, -dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-propyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl ] -4-iso propyl-2-piperidinecarboxylic acid,

   1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -6 -methyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [N- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] - 2-methyl -2-piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -3 -piperidinecarboxylic acid, 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -3 -piperidinecarboxylic acid methyl ester, 1- [Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -3-piperi dincarboxylic acid, 1- [Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) - L-arginyl] -2,6-piperidinedicarboxylic acid, 1- [Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylphenyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- -naphthylsulfnyl) -L-arginyl] - 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid, ethyl 1- [Nê- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylate,

   1-N2- (2-naphthylsulfonyl) -l-arginyl] -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1 - [N2- (2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl-2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester , 1 - [N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylj- -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [N2- (5,6,7,8-tetrahydro -2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] - -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester, 1 - [N2- (6-chloro-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylj -4-isopropyl -2-piperidinecarboxylic acid, 1- [ N2- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginylj-2-piperidinecarboxylic acid, 1 - [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl- -2-piperidinecarboxylic acid, l -

   [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-ethyl-2-piperidinecarboxylic acid, 1- [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl- -2-piperidinecarboxylic acid, 1 - [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-isopropyl--2-piperidinecarboxylic acid ethyl ester, 1 - [N2- (6-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl] -4-isopropyl -2-piperidinecarboxylic acid, l - [N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylj -2-hexa methyleniminecarboxylic acid, 4- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -3-thia morpholine carboxylic acid, 4- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -3-carb oxythiamorpholine-1-oxide, 4- [N2- (6.7- Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -3-mor pholine carboxylic acid,

   4- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylj-3-morpholinecarboxylic acid, 3- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-thiazolidinedicarboxylic acid , 2- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -1,2,3,4- -tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2- [N2- (6,7-dimethoxy- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -isoindoline-1-carboxylic acid, N2- (4-chlorophenylsulfonyl) -L-arginyl-N-butylglycine, N2- (2,4,5-trichlorophenylsulfonyl) -L-arginyl- N-butylglycine, N2-tosyl-L-arginyl-N-butylglycine, N2- (4-methoxyphenylsulfonyl) -L-arginyl-N-benzylglycine, N2- (3, 4-dimethoxyphenylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2nd -methoxy-ethyl) -glycine, N2- (3,4,5-trimethoxyphenylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-meth-oxyethyl) -glycine,

     N2-phenethylsulfonyl-L-arginyl-N-furfurylglycine, Nt (1,4-benzodioxane-6-sulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine, N2- (6,7-ethylenedioxy- 2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2- methoxyethyl) glycine and 1- [N2- (2-dibenzofuranyl) -L-arginylj-2-piperidinecarboxylic acid.    



   The following compounds of the general formula 1 are particularly preferred: N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-butyl-glycine, N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl- N-butylglycine, N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-meth-oxyethyl) -glycine, N2- (6,

   7-dimethoxy-2-naphthyisulfonyl) -L-arginyi-N- (2- methoxyethyl) -glycine ethyl ester, N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2- methoxyethyl) -glycine, N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (2-methoxy-ethyl) -glycine, [Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) - L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine, N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyWL-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine, N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -tetrahydrofurylglycine, N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetra-hydrofurfurylglycine, 1- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -urarginylj -4- methyl-2-piperidinecarboxylic acid,

   1- [N2- (7-Methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4-methyl -2-piperidinecarboxylic acid and 1- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylj -4-ethyl -2 -piperidinecarboxylic acid and its salts with acids or
Bases. 



   The compounds of general formula I can contain an asymmetric carbon atom to which the carboxylic acid or carboxylic acid ester group is attached.  Thus, the compounds can be in the form of the racemates and as diastereomers in the D and L forms. 



   The compounds of general formula I, which may be in the form of diastereomers, are more active in the D form than in the L form. 



   The process according to the invention is illustrated by the following reaction scheme:
EMI9. 1
 R and Ar have the meaning given above, R 'and R "are hydrogen atoms or nitro groups, and at least one of the radicals R' and R" is a nitro group. 



   The NG substituent is split off from the compounds of the general formula XX by hydrogenolysis. 



  At the same time, the benzyl ester residue, which may be present as R, is split off by hydrogenolysis to form the free carboxyl group.  The hydrogenolysis is carried out in an inert solvent, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, in the presence of a hydrogenation catalyst, such as Raney nickel, palladium or platinum, in a hydrogen atmosphere at temperatures from 0 C to the boiling point of the solvent used for a period of 2 carried out up to 120 hours.  The hydrogen pressure is not critical.  Atmospheric pressure is sufficient. 



  When the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.  The N2-arylsulfonyl-L-argininamides of the general formula I obtained can be purified, for example, by recrystallization from a solvent, such as a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran, diethyl ether and methanol or water and methanol, or by chromatography on silica gel. 



   The compounds of general formula XX used according to the process can be prepared according to the following reaction scheme:
EMI10. 1

R, Ar, R 'and R "have the meaning given above, X is a halogen atom, R"' an amino protecting group, for example a benzyloxycarbonyl or tert.  Butoxycarbonyl group. 

 

   The L-argininamides of the general formula V used can be protected by protecting the guanidino and a-amino group of L-arginine of the formula II by reaction with nitric acid and with acetic acid, formic acid, phthalic acid, trifluoroacetic acid, p-methoxybenzyloxycarbonyl chloride, benzoic acid, benzyloxycarbonyl chloride.  -Butoxycarbonyl chloride or trityl chloride, and subsequent condensation of the resulting NG-nitrated-N2-substituted L-arginine of the general formula III with the corresponding amino acid derivative of the general formula IV by conventional methods, for example the acid chloride, azide, mixed anhydride, activated ester - Or carbodiimide method can be produced. 



   The amino acid derivatives used to prepare the compounds of the general formula V are represented by the following general formulas:
EMI11. 1

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rg, Rlo, R11, Z, n, m, p, r, q, i and j have the above meaning. 



   The amino acid derivatives of the general formulas VIII and IX can be prepared by condensation of a haloacetic acid, 3-halopropionic acid or 4-halobutyric acid compound with the corresponding amine of the general formula R1H2 or R3NH2; see.  J.  Org. 



  Chem. , Vol.  25 (1960), p.  728 to 732.  The reaction can be carried out in the absence or in the presence of a solvent, such as benzene or diethyl ether, in the presence of an organic base, such as triethylamine or pyridine, at temperatures from 0 to 80 ° C. for a period of from 10 minutes to 20 hours.  After the reaction has ended, the amino acid derivative formed is separated off by customary methods, for example extracted with a solvent, or the reaction mixture is evaporated and the residue is purified by distillation under reduced pressure. 



   Of the amino acid derivatives, the amino acid is tert.  -butyl esters are preferred because they can be readily converted to other esters by acidolysis in the presence of the corresponding alcohol using an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid or an organic acid such as p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid. 



  The process is illustrated by the following reaction scheme based on the preparation of the 2-piperidinecarboxylic acid derivatives of the general formula X:
EMI11. 2nd

In the first stage of the reaction scheme reproduced above, an appropriately substituted piperidine of the general formula XIV is treated with an aqueous sodium hypochlorite solution at temperatures from -5 to 0.degree.  The compound of general formula XV obtained is isolated by extraction with a solvent such as diethyl ether and then reacted with potassium hydroxide in a lower aliphatic alcohol as a solvent.  The corresponding 1,2-dehydropiperidine of the general formula XVI is obtained. 

  By treating this compound with a cyanating agent such as hydrogen cyanide or potassium cyanide, the corresponding one
Obtain 2-cyano compound of the general formula XVII, which is hydrolyzed by the reaction with an inorganic acid, such as hydrochloric acid or sulfuric acid, to give the 2-piperidinecarboxylic acid of the general formula XVIII. 



   The compounds of general formula XX used are obtained by selective cleavage of the N2 substituent from the compound of general formula V by catalytic hydrogenation or acidolysis and subsequent condensation of the compound of general formula XIX obtained with an arylsulfonyl halide of general formula VII, preferably the chloride, in Presence of a base and in a solvent. 



   The reaction is generally carried out in an inert solvent and in the presence of excess base, for example an organic base, such as triethylamine or pyridine, or a solution of an inorganic base, such as sodium hydroxide or potassium carbonate, at from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used during a Period of 10 minutes to 15 hours.  A mixture of benzene and diethyl ether, diethyl ether and water or dioxane and water is preferably used as the solvent.  When the reaction has ended, the salt formed is extracted with water and the solvent is evaporated under reduced pressure. 

  This leaves the compound of general formula XX which can be purified, for example, by recrystallization from a solvent, such as a mixture of diethyl ether and tetrahydrofuran, diethyl ether and methanol or water and methanol, or by chromatography on silica gel. 



   The arylsulfonyl halides of the general formula VII used can be prepared by halogenating the corresponding arylsulfonic acid or its salts, such as, for example, the sodium salts.  In practice, halogenation is carried out either in the absence or in the presence of a solvent, for example a halogenated hydrocarbon or dimethylformamide, in the presence of a halogenating agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide or phosphorus pentachloride, at temperatures from -10 to 200 "C for a period from 5 minutes to 5 hours.  When the reaction has ended, the reaction mixture is poured into ice water and the mixture is extracted with a solvent such as diethyl ether, benzene, ethyl acetate or chloroform. 

  The arylsulfonyl halide obtained can be purified by recrystallization from a solvent such as hexane or benzene. 



   The compounds of the general formula I form salts with inorganic and organic acids.  Those compounds of the general formula I in which R2, Ra, Re, Re, Rlo or R1 represent a hydrogen atom and which contain a free carboxyl group form salts with a wide variety of inorganic or organic bases.  Examples of the acids which can be used for salt formation are hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, lactic acid, tartaric acid, gluconic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. 

  Examples of the bases which can be used for salt formation are sodium, potassium and ammonium hydroxide, triethylamine, procaine, dibenzylamine, 1-ephenamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and N-ethylpiperidine.  By treating the salts with a base or  The free amides are regenerated by acid. 



   The compounds of general formula I and their salts are valuable medicinal substances because of their specific thrombin inhibition and their low toxicity.  They can therefore be used for the determination of thrombin in the blood as well as for the prophylaxis and therapy of thromboses.  The compounds of general formula I are also valuable inhibitors of platelet aggregation. 



   The thrombin inhibition of the compounds of the invention is compared with the effectiveness of the thrombin inhibitor N2- (p-tolylsulfonyl) -L-arginine methyl ester known from US Pat. No. 3,622,615 by determining the fibrinogen coagulation time. 



   The measurement was carried out as follows:
A fibrinogen solution is prepared by dissolving 150 mg bovine fibrinogen (Cohn fraction I) in 40 ml of a borate saline buffer (pH 7.4).  To prepare a blank sample, 0.8 ml of this fibrinogen solution is mixed with 0.1 ml of a borate-sodium chloride buffer (pH 7.4).  A further 0.8 ml of the original fibrinogen solution is mixed with 0.1 ml of a sample solution in the same buffer.  Finally, each of these two solutions is mixed in an ice bath with 0.1 ml of a thrombin solution (5 units / ml).  After the addition, the reaction mixtures are immediately removed from the ice bath and placed in a bath thermostatted at 25 ° C. 

  The coagulation time is the time that elapses between the introduction into the bath heated to 25 ° C and the time of the first appearance of fibrin threads.  In cases where no sample was added, the coagulation time is 50 to 55 seconds. 



   The results are summarized in Table I.  The term concentration required to double the coagulation time means the concentration of the active ingredient required to double the normal coagulation time from 50 to 55 seconds to 100 to 110 seconds.  The concentration required to double the coagulation time when using N2- (p -tolylsulfonyl) -L-arginine methyl ester is 1100 micromoles. 



   The inhibitors of the general formula I given in Table I are characterized by the radicals R and Ar. 



  The compound used for salt formation is also specified. 



   When a solution of the compounds of the general formula I is administered intravenously to animals, the thrombin inhibition remains in the bloodstream for 1 to 3 hours.  The half-life of the compounds in the bloodstream is about 60 minutes.  The physiological conditions of the experimental animals (rats, rabbits, dogs and chimpanzees) are well maintained.  The experimental decrease in fibrinogen in animals caused by thrombin infusion is successfully controlled by the simultaneous infusion of the compounds of the invention. 

 

   The acute toxicity (LD, 0) is determined 24 hours after intraperitoneal administration of the compounds of the general formula I to male mice with a body weight of 20 g.  It is about 1000 to 10,000 mg / kg body weight. 



   Representative LDs0 values for compounds of the invention are summarized in the table below: Compound LDeo (mg / kg) N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-butylglycine> 1500 N2- (6.7- Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine 1900-2400 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-ethoxyethyl) -ss -alanine 660-1000 N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine 660-1000 compound LDso (mg / kg) N2- (7-methoxy-2 -naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine 2000 N2- (5,6,7,

   8-tetrahydro-1-naphthylsulfonyl) - -L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine> 1500 N2- (6,7-dimethyl- -naphthylsulfonyl) -L- -arginyl-N- (2-methoxyethyl) -glycine> 1500 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-ethylthioethyl) -glycine> 1000 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl -N-benzylglycine> 1000 N2- (4,6-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-benzylglycine> 1000 N2- (5-methoxy- -naphthylsulfonyl) -L- -arginyl-N-benzylglycine> 1000 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-phenethylglycine> 1500 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-cyclohexylglycine> 1500 N - ( 6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-cyclohexylmethylglycine> 1500 N2- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine

   600 Nê (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-tetrahydrofurfurylglycine 620 N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-butylalanine> 1500 N2- (4, 6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N-cyclohexylmethylalanine> 1500 1 - [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginylj -2-piperidinecarboxylic acid 1500 1 - [N2- (7 -Methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- -arginyl] -4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid, ethyl ester 670-1000 1 - [N2- (4,6-Dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) - -L-arginyl] -4 -methyl-2-pipcridinecarboxylic acid 670-1000 1- [N2- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -4 -methyl-2-piperidinecarboxylic acid 700-1000 1- [N2- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl ) -L-arginyl] -2-piperidinecarboxylic acid 700-1000 <RTI

    ID = 13.15> 4- [N2- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L- -arginyl] -3-morpholine carboxylic acid> 1000 2- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl ] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid> 1000 2- [N2- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -1-isoindolinecarboxylic acid> 1000
The LD> 0 values for N2-dansyl-N-butyl-L-argininamide and N2-dansyl-N-methyl-N-butyl-L-argininamide are 75 and 70 mg / kg under the same conditions.



   The compounds of the general formula I can be administered parenterally in the form of conventional medicinal products, i.e. administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously, or orally.



  In addition to the active ingredient, the medicinal preparations contain customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries.



   The examples illustrate the invention.



   Example 1 (A) NG-Nitro-N2- {tert-butoxyearbonylJ-L-arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester.



   A solution of 28.3 g of NG-nitro-N2- (tert-butoxycarbonyl) -L-arginine in 450 ml of anhydrous tetrahydrofuran is mixed at -5 ° C. with stirring with 12.4 ml of triethylamine and 12.4 ml of isobutyl chloroformate. After 15 minutes, the reaction mixture is mixed with 14.2 g of N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester and stirred at -5 "C for 15 minutes.



  The reaction mixture is then warmed to room temperature. The solvent is evaporated, the residue is taken up in 400 ml of ethyl acetate and washed successively with 200 ml of water, 100 ml of percent sodium bicarbonate solution, 100 ml of 10 percent citric acid solution and 200 ml of water. The ethyl acetate solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is dissolved in 20 ml of chloroform and the solution is added to a column of silica gel slurried with chloroform, 80 cm in length and 6 cm in diameter. The product is eluted first with chloroform and then with a mixture of 3% methanol and chloroform. The fraction eluted with 3% methanol and chloroform is evaporated to dryness. Yield 25.8 g (63% of theory) of the title compound in the form of a syrup.



   IR absorption spectrum (as potassium bromide pellet): 3300, 1740 and 1690 cm-1.



   (B) NG-Nitro-L-argìnyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester hydrochloride.



   A solution of 29.8 g of the compound obtained in (A) in 50 ml of ethyl acetate is mixed at 0 C with stirring with 80 ml of a 10 percent solution of hydrogen chloride in ethyl acetate. After 3 hours, the solution is mixed with 200 ml of anhydrous diethyl ether. A viscous oily product precipitates. The product is filtered off and washed with anhydrous diethyl ether. Yield 24.1 g of the title compound as an amorphous solid.



   (C) NG-Nitro-N2 - ((6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L -arginyl-N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester.



   A solution of 4.0 g of the compound obtained in (B) in 20 ml of water and 20 ml of dioxane is mixed with 2.5 g of sodium bicarbonate and then at 5 ° C. with stirring with a solution of 3.5 g of 6,7-dimethoxy- 2-naphthalenesulfonyl chloride in 30 ml of dioxane. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The solvent is then evaporated, the residue is dissolved in 40 ml of chloroform and washed with 10 ml of 1N hydrochloric acid and 20 ml of water. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on 50 g of silica gel slurried with chloroform, washed with chloroform and eluted with 3% methanol and chloroform. The fraction eluted with 3% methanol and chloroform is evaporated. Yield 5.3 g (87% of theory) of the title compound as an amorphous solid.



   IR absorption spectrum (as potassium bromide pellet): 3240, 1740 and 1630 cm-1.



   (D) Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N - (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester.



   A solution of 3.0 g of the compound obtained in (C) in 50 ml of ethanol and 0.5 ml of acetic acid is mixed with 0.5 g of palladium black and shaken for 100 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated. The oily product is reprecipitated from a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield 2.53 g (91% of theory) of the title compound. The flavianate melts at 185 C.



   IR absorption spectrum (as potassium bromide pellet): 3375, 3200 and 1740 cm-l.



   (E) Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N - (2-methoxyethyl) glycine.



   A solution of 2.5 g of the compound obtained in (D) in 5 ml of ethanol and 7 ml of 1N sodium hydroxide solution is stirred at room temperature for 30 hours. The solution is then evaporated to 5 ml and chromatographed on 80 ml of a cation resin exchanger in the H + form with a grain size of 50 to 75 microns. The cation resin exchanger was slurried into the chromatography column with water. The column is then washed with water and eluted with 3 percent aqueous ammonia solution. The eluate is evaporated to dryness and the residue is purified by reprecipitation with a mixture of ethanol and diethyl ether. Yield 1.32 g (72% of theory) of the title compound as an amorphous solid.



   I.R. absorption spectrum (as potassium bromide pellet): 3380, 3180 and 1630 cm-1.



   The following compound is prepared in a similar manner: Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -ethoxyethyl) -glycine, Nê- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulfonyl) -L -methoxyethyl) -glycine, Nê- (7-ethyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N ethyl) -glycine, N2- (5-methoxy-l-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-cyclohexyl-glycine, Nê- (7-methoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N- (3-cyclohexyl) propylglycine, 2- [Nê- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -1.2 , 3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2- [Nê- (7-methyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] isoindoline -1-carboxylic acid,

   2- [Nê- (6,7-dimethyl-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -isoindo lin-1-carboxylic acid, 2- IN2- (2-naphthvlsulfonyl) -l-arginyl] -isoindoline-1-carbon acid , 2- [N2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylsulf -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, 2- [Nê- (5,6,7,8-tetrahydro -1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -isoindoline-1-carboxylic acid, 2- [Nê- (5-chloro-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -1,2,3,4-tetra hydroisoquinoline-3 - carboxylic acid, 1- [Nê- (5-hydroxy-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -1,2,3,4 -tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid, 2- [Nê- (5-dimethylamino-1-naphthylsulfonyl) -L-arginyl] -iso indoline-1-carboxylic acid, 2- [N2- (1-naphthylsulfonyl) -L-arginyll - 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid.



   Example 2 (A) Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N -phenethylglycine.



   According to Example 1, NG-nitro-Nê- (6,7-dimethoxy-2-naphthylsulfonyl) -L-arginyl-N-phenäthlglycinbenzyl from F. 133 to 135 C is produced.



   A solution of 3.0 g of this compound in 50 ml of ethanol and 0.5 ml of acetic acid is mixed with 0.5 g of palladium black and shaken for 100 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is washed several times with anhydrous diethyl ether and chromatographed on 80 ml of a cation resin exchanger in the H + form with a grain size of 50 to 75 microns. The cation resin exchanger is slurried into the chromatography column with water. It is then washed with water and eluted with 3 percent ammonia solution. The eluate is evaporated to dryness. Yield 1.71 g (70% of theory) of the title compound as an amorphous solid,
IR absorption spectrum (as potassium bromide pellet): 3360, 3200 and 1590 cm-1.

 

   Various other N-arylsulfonyl-L-arginine mides and their salts with acids are prepared in the manner described above. The test results are summarized in Table I.



     TABLE I
EMI15.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 51.20 <SEP> 6.17 <SEP> 12.98 <SEP> 3,380
 <tb> <SEP> 13 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> powder <SEP> 3,180
 <tb> <SEP> 50.93 <SEP> 6.02 <SEP> 12.63 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 47.67 <SEP> 4.92 <SEP> 11.12 <SEP> 3,375
 <tb> <SEP> 14 <SEP> " <SEP> # <SEP> # <SEP> 1.5 <SEP> 1 <SEP> 185 <SEP> 3,200
 <tb> <SEP> 47.64 <SEP> 4.81 <SEP> 11.12 <SEP> 1,740
 <tb> <SEP> 52.07 <SEP> 6.37 <SEP> 12.67 <SEP> 3,380
 <tb> <SEP> 15 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2.5 <SEP> 1 <SEP> powder <SEP> 3,200
 <tb> <SEP> 52.21 <SEP> 6.04 <SEP> 12.51 <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 53.69 <SEP> 6.76 <SEP> 12.04 <SEP> 3,380
 <tb> <SEP> 16 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> 3,200
 <tb> <SEP> 53.53 <SEP> 6.69 <SEP> 12.38 <SEP> 1,740
 <tb> <SEP> 51.86 <SEP> 6.13 <SEP> 13.75 <SEP> 3,370
 <tb>

    <SEP> 35 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 3,160
 <tb> <SEP> 51.72 <SEP> 6.11 <SEP> 13.63 <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 47.94 <SEP> 4.85 <SEP> 11.51 <SEP> 3,375
 <tb> <SEP> 36 <SEP> " <SEP> # <SEP> # <SEP> 1 <SEP> 158-160 <SEP> 3,200
 <tb> <SEP> 47.83 <SEP> 4.80 <SEP> 11.43 <SEP> 1,740
 <tb> <SEP> 54.86 <SEP> 7.33 <SEP> 14.54 <SEP> 3,350
 <tb> 130 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 210-213
 <tb> <SEP> 54.72 <SEP> 7.21 <SEP> 14.27 <SEP> 1,630
 <tb> TABLE I (continued)
EMI16.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 55.73 <SEP> 7.52 <SEP> 14.13 <SEP> 3,350
 <tb> 131 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 120-130
 <tb> <SEP> 55.82 <SEP> 7.50 <SEP> 14.01 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 52.15 <SEP> 6.88 <SEP> 14.48 <SEP> 3,300
 <tb> 132 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 108-110 <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 52.21 <SEP> 6.71 <SEP> 14.52 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 58.23 <SEP> 6.45 <SEP> 13.58 <SEP> 3,300
 <tb> 133 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 30 <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 58.01 <SEP> 6.35 <SEP> 13.46 <SEP> 1,635
 <tb> <SEP> 58.96 <SEP> 6.66 <SEP> 13.22 <SEP> 3,200
 <tb> 134 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 58.91 <SEP> 6.79 <SEP> 13.15 <SEP> 1,635
 <tb> <SEP> 55.73 <SEP> 7.52 <SEP> 14.13 <SEP> 3,300
 <tb> 135 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2

    <SEP> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.81 <SEP> 7.40 <SEP> 14.10 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 57.56 <SEP> 7.54 <SEP> 13.43 <SEP> 3,335
 <tb> 136 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 170-173
 <tb> <SEP> 57.41 <SEP> 7.39 <SEP> 13.50 <SEP> 1,630
 <tb> TABLE I (continued)
EMI17.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 56.78 <SEP> 7.35 <SEP> 13.80 <SEP> 3,200
 <tb> 137 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 56.85 <SEP> 7.29 <SEP> 13.71 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 58.96 <SEP> 6.66 <SEP> 13.22 <SEP> 3,300
 <tb> 138 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 58.79 <SEP> 6.51 <SEP> 13.19 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 49.07 <SEP> 5.49 <SEP> 13.63 <SEP> 3.150
 <tb> 139 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 142-145
 <tb> <SEP> 48.90 <SEP> 5.38 <SEP> 13.42 <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 47.47 <SEP> 5.43 <SEP> 12.58 <SEP> 3.150
 <tb> 140 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> powder
 <tb> <SEP> 47.29 <SEP> 5.31 <SEP> 12.39 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 49.07 <SEP> 5.49 <SEP> 13.63 <SEP> 3,150
 <tb> 141 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>
 <tb> <SEP> 49.12 <SEP>

   5.28 <SEP> 13.59 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 57.01 <SEP> 6.98 <SEP> 13.85 <SEP> 3,300
 <tb> 142 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 123-130
 <tb> <SEP> 56.88 <SEP> 6.71 <SEP> 13.65 <SEP> 1,635
 <tb> <SEP> 56.19 <SEP> 6.77 <SEP> 14.25 <SEP> 3,300
 <tb> 143 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.3 <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> 3.150
 <tb> <SEP> 56.00 <SEP> 6.50 <SEP> 14.00 <SEP> 1,630
 <tb> TABLE I (continued)
EMI18.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
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 <tb> 144 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.2 <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> (wide)
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 <tb> <SEP> 60.09 <SEP> 6.16 <SEP> 12.93 <SEP> 3,300
 <tb> 145 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 59.79 <SEP> 6.02 <SEP> 12.61 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 58.73 <SEP> 7.01 <SEP> 13.17 <SEP> 3,380
 <tb> 146 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP>
 <tb> <SEP> 14 <SEP> 58.66 <SEP> 6.91 <SEP> 12.91 <SEP> 1,635
 <tb> <SEP> 52.59 <SEP> 6.10 <SEP> 14.61 <SEP> 3,380
 <tb> 147 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 147-150
 <tb> <SEP> 52.31 <SEP> 6.01 <SEP> 14.33 <SEP> 1,640
 <tb> <SEP> 57.23 <SEP> 6.61 <SEP> 13.91 <SEP> 3,300
 <tb> 148 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> powder <SEP>

   (wide)
 <tb> <SEP> 56.98 <SEP> 6.33 <SEP> 13.81 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 58.69 <SEP> 5.71 <SEP> 13.68 <SEP> 3,300
 <tb> 149 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3.150
 <tb> <SEP> 58.79 <SEP> 5.55 <SEP> 13.39 <SEP> 1,630
 <tb> TABLE I (continued)
EMI19.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 56.19 <SEP> 6.77 <SEP> 14.25 <SEP> 3,190
 <tb> 150 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.95 <SEP> 6.58 <SEP> 13.97 <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 53.53 <SEP> 6.33 <SEP> 14.19 <SEP> 3,350
 <tb> 151 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 20 <SEP> 2 <SEP> 130-135
 <tb> <SEP> 53.28 <SEP> 6.19 <SEP> 13.97 <SEP> 1,640
 <tb> <SEP> 54.42 <SEP> 6.55 <SEP> 13.80 <SEP> 3,350
 <tb> 152 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 152-157
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 <tb> <SEP> 52.71

    <SEP> 6.29 <SEP> 16.07
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 <tb> <SEP> 50.81 <SEP> 5.70 <SEP> 13.89 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 59.41 <SEP> 5.95 <SEP> 13.33 <SEP> 3,170
 <tb> 156 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 59.22 <SEP> 5.73 <SEP> 13.28 <SEP> 1,620
 <tb> TABLE I (continued)
EMI20.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 55.33 <SEP> 6.54 <SEP> 14.67 <SEP> 3,200
 <tb> 159 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.26 <SEP> 6.62 <SEP> 14.58 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.05 <SEP> 7.12 <SEP> 13.38 <SEP> 3,200
 <tb> 161 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.2 <SEP> 2 <SEP> <SEP> 1,635
 <tb> <SEP> 55.28 <SEP> 7.00 <SEP> 13.12 <SEP> 1,638
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 53.28 <SEP> 6.62 <SEP> 13.81 <SEP> 3,320
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 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 51.15 <SEP> 5.60 <SEP> 12.97 <SEP> 3,320
 <tb> 167 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 50.86 <SEP> 5.66 <SEP> 12.87 <SEP> 1,680
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 54.64

    <SEP> 6.18 <SEP> 13.85 <SEP> 3,350
 <tb> 168 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 1,640
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 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 56.27 <SEP> 6.61 <SEP> 13.12 <SEP> 3,350
 <tb> 169 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 55.98 <SEP> 6.78 <SEP> 13.24 <SEP> 1,380
 <tb> <SEP> 1,140
 <tb> TABLE I (continued)
EMI21.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> (wide)
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 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 58.73 <SEP> 7.02 <SEP> 13.17 <SEP> 3,300
 <tb> 177 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> 1,615
 <tb> <SEP> 58.81 <SEP> 7.03 <SEP> 13.17 <SEP> 1,380
 <tb> <SEP>

   (wide)
 <tb> <SEP> 58.13 <SEP> 7.32 <SEP> 11.30 <SEP> 3,380
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 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 56.42 <SEP> 6.38 <SEP> 14.31 <SEP> 3,350
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 <tb> <SEP> 56.38 <SEP> 6.52 <SEP> 14.53 <SEP> 1,160
 <tb> TABLE I (continued)
EMI22.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 56.13 <SEP> 6.80 <SEP> 12.12 <SEP> 3,400
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 <tb> <SEP> 56.08 <SEP> 6.83 <SEP> 12.12 <SEP> 1,740
 <tb> <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 58.00 <SEP> 6.82 <SEP> 13.53 <SEP> 3,350
 <tb> 181 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 57.83 <SEP> 6.77 <SEP> 13.63 <SEP> 1,160
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 57.50 <SEP> 7.15 <SEP> 11.56 <SEP> 3,350
 <tb> 182 <SEP> " <SEP> # <SEP> CH3CO3H <SEP> 1 <SEP> <SEP> 1.730
 <tb> <SEP> 57.61 <SEP> 7.11 <SEP> 11.81 <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.58 <SEP> 6.61 <SEP> 16.21 <SEP> 3,350
 <tb> 183 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 0.35 <SEP> 1 <SEP> <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 55.62 <SEP> 6.81 <SEP> 16.03

    <SEP> 1,140
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.96 <SEP> 7.15 <SEP> 14.19 <SEP> 3,350
 <tb> 184 <SEP> " <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 56.12 <SEP> 7.28 <SEP> 14.07 <SEP> 1,150
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 55.74 <SEP> 7.45 <SEP> 12.04 <SEP> 3,400
 <tb> 185 <SEP> " <SEP> # <SEP> CH2COOH <SEP> 1 <SEP> <SEP> 1.730
 <tb> <SEP> 55.90 <SEP> 7.51 <SEP> 12.18 <SEP> 1.625
 <tb> <SEP> 54.38 <SEP> 6.21 <SEP> 12.69 <SEP> 3,300
 <tb> 186 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 54.08 <SEP> 5.91 <SEP> 12.39 <SEP> 1.625
 <tb> TABLE I (continued)
EMI23.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 52.06 <SEP> 5.76 <SEP> 13.80 <SEP> 3,320
 <tb> 189 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> powder <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 52.31 <SEP> 5.81 <SEP> 13.51 <SEP> 1,390
 <tb> <SEP> 1,155
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 <tb> <SEP> 46.63 <SEP> 5.94 <SEP> 14.23 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 51.38 <SEP> 5.82 <SEP> 13.03 <SEP> 3,380
 <tb> 218 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3,300
 <tb> <SEP> 51.24 <SEP> 5.79 <SEP> 12.87 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 53.76 <SEP> 5.95 <SEP> 14.25 <SEP> 3,400
 <tb> 224

    <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3,200
 <tb> <SEP> 53.66 <SEP> 5.83 <SEP> 14.19 <SEP> 1,635
 <tb> <SEP> 46.62 <SEP> 6.38 <SEP> 14.31 <SEP> 3,350
 <tb> 225 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3,150
 <tb> <SEP> 46.53 <SEP> 6.21 <SEP> 14.43 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> (wide)
 <tb> <SEP> 49.71 <SEP> 7.02 <SEP> 13.18 <SEP> 3,250
 <tb> 226 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3,150
 <tb> <SEP> 49.84 <SEP> 7.26 <SEP> 13.36 <SEP> 1,630
 <tb> TABLE I (continued)
EMI24.1

   <SEP> concentration <SEP> manufac <SEP> proprietary <SEP> elementary analysis <SEP> I.R.
 <tb>



    <SEP> for <SEP> doubling <SEP> lung <SEP> <SEP> (KBr)
 <tb> No. <SEP> # <SEP> (I) <SEP> pelung <SEP> the <SEP> according to <SEP> or <SEP> F., <SEP> above: <SEP> ber. <SEP> (cm-1)
 <tb> <SEP> coagulation <SEP> example <SEP> C <SEP> below: <SEP> found
 <tb>



    <SEP> time, <SEP> mol
 <tb> <SEP> Ar <SEP> R <SEP> acid <SEP> or <SEP> hydrate <SEP> C <SEP> H <SEP> N
 <tb> <SEP> 46.24 <SEP> 6.40 <SEP> 13.48 <SEP> 3,320
 <tb> 227 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> powder <SEP> 3.150
 <tb> <SEP> 46.31 <SEP> 6.53 <SEP> 13.41 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 40.71 <SEP> 4.95 <SEP> 13.19 <SEP> 3,360
 <tb> 231 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3,150
 <tb> <SEP> 40.60 <SEP> 4.78 <SEP> 13.03 <SEP> 1,620
 <tb> <SEP> 55.59 <SEP> 6.29 <SEP> 12.47 <SEP> 3,350
 <tb> 232 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> 3,150
 <tb> <SEP> 55.54 <SEP> 6.14 <SEP> 12.35 <SEP> 1.625
 <tb> <SEP> 57.43 <SEP> 6.13 <SEP> 12.88 <SEP> 3,350
 <tb> 233 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> 3.130
 <tb> <SEP> 57.26 <SEP> 6.04 <SEP> 12.71 <SEP> 1,615
 <tb> <SEP> 46.80 <SEP> 6.11 <SEP> 15.16 <SEP> 3,375
 <tb> 234 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 2 <SEP> <SEP> 3.150
 <tb>

    <SEP> 46.61 <SEP> 6.05 <SEP> 15.23 <SEP> 1,630
 <tb> <SEP> 50.82 <SEP> 6.86 <SEP> 12.89 <SEP> 3,360
 <tb> 235 <SEP> # <SEP> # <SEP> - <SEP> 1 <SEP> <SEP> 3,120
 <tb> <SEP> 50.71 <SEP> 6.69 <SEP> 12.57 <SEP> 1,620
 <tb>
The experiments below explain the preparation of the starting compounds.



   Trial A
Preparation of the arylsulfonylchloride (A) sodium salt of 6,7-dimethoxy-2-naphthallensulfonic acid.



   A solution of 70.8 g of sodium salt of 6,7-dihydroxy-2-naphthalenesulfonic acid and 77.2 g of sodium hydroxide in 450 ml of water is added dropwise with stirring at 230 ° C. with 230 ml of dimethyl sulfate.



  The product precipitates during the addition. The reaction mixture is mixed with 38.8 g of sodium hydroxide and stirred for a further hour. After standing at room temperature for hours, the resulting precipitate is filtered off, washed with ethanol and dried. Yield 50 g of the title compound.



   (B) 6, 7-Dimethoxy-2-naphthalenesulfonyl chloride.



   A suspension of 50 g of finely divided sodium salt of 6,7-dimethoxy-2-naphthalenesulfonic acid in 100 ml of dimethylformamide is mixed dropwise with room temperature and with stirring with 62.2 ml of thionyl chloride. After 30 minutes, the reaction mixture is poured into 1 liter of ice water.



  The resulting precipitate is filtered off and then dissolved in 250 ml of benzene. The benzene solution is washed several times with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from a mixture of benzene and n-hexane (1: 1). Yield 32 g of the title compound of mp 127.5 to 129.5 "C.



   Amino acid tert-butyl esters are prepared by the process described above:
EMI25.1


 <tb> No. <SEP> arylsulfonyl chloride <SEP> F., <SEP> C
 <tb> <SEP> 010 <SEP> S <SEP> OC2H
 <tb> 2
 <tb> 1 <SEP> 0O2H5 <SEP> 118 <SEP> -119.5
 <tb> <SEP> 010 <SEP> <
 <tb> <SEP> 2
 <tb> 2 <SEP> OCH <SEP> OCH3 <SEP> 136.5-138.5
 <tb> <SEP> STILL
 <tb> <SEP> 0
 <tb> 3 <SEP> OlO2s <SEP> 137 <SEP> -139
 <tb>
Attempt B
Preparation of the amino acid derivatives (A) N-butylglycine tert-butyl ester.



   36.5 g of butylamine are mixed with 30.05 g of tert-butyl chloroacetate with stirring at 30 to 700 ° C. within 30 minutes. The reaction mixture is heated for a further hour at 70 ° C. Excess butylamine is then distilled off under reduced pressure, the residue is taken up in 40 ml of 2N sodium hydroxide solution and mixed with 50 ml of benzene and shaken vigorously in a separating funnel. The benzene solution is separated off with water washed, dried over sodium sulfate and filtered. After evaporation of the benzene, the residue is distilled under reduced pressure. Yield 17.0 g (90.9% of theory) of the title compound of bp 76 "C / 4 Torr.



   The following amino acid tert-butyl esters are prepared in the manner described above.
EMI25.2


 <tb>



  No. <SEP> amino acid derivative <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
 <tb> <SEP> (CHI) 2CH3
 <tb> <SEP> 1 <SEP> HN < <SEP> 95 C / 20
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Ho
 <tb> <SEP> CHlCH (0H3) 3
 <tb> <SEP> 2 <SEP> HN = <SEP> 6500/5
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> (OH2) 4 <SEP> OH3
 <tb> <SEP> 3 <SEP> HN = <SEP> 89900O / 2.5
 <tb> <SEP> CH2Co2-t-C4H9
 <tb> <SEP> 4 <SEP> HN = <SEP> 83-85 "C / <SEP> 1.5
 <tb> <SEP> 4 <SEP> HN <SEP> 83850C / 1.5
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4H9
 <tb> <SEP> (CH,) C,
 <tb> <SEP> 5 <SEP> HN <SEP> 125-1300C / 4
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CHICH2OCHl
 <tb> <SEP> 6 <SEP> HN = <SEP> 61-62 C / 2
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CHICHIO0H1
 <tb> <SEP> 7 <SEP> HN <SEP> 94 "C / 3
 <tb> <SEP> CH2CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CHH2OCH2
 <tb> <SEP> 8 <SEP> HN <SEP> 60-63 C / 3
 <tb> <SEP> CH2CH2CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH3CH2COCH3
 <tb> <SEP> 9 <SEP> HN <SEP> 95970C / 5
 <tb> <SEP> CH2COft-C4Hg
 <tb> <SEP>

   CH, CH, OOH, CH,
 <tb> 10 <SEP> HN <SEP> 102 C / 4
 <tb> <SEP> CH3CH3CO2-t-C4H9
 <tb> <SEP> CH, C <SEP>
 <tb> 11 <SEP> HN <SEP> 166 C / 10
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH2CH2SOH2CH3
 <tb> 12 <SEP> HIN = ' <SEP> 106-1090C / <SEP> 1.5
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4H9
 <tb> <SEP> CHICHIS <SEP> OHI
 <tb> 13 <SEP> HN <SEP> 97 "e / 2.5
 <tb> <SEP> CHaCO2-t-C4Hg
 <tb> 14 <SEP> HND <SEP> 101 "C / 5
 <tb> <SEP> CH2CH2CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> 15 <SEP> ADD <SEP> 101 "C / 5
 <tb> <SEP> CH2COft-C4Hg
 <tb>
EMI26.1


 <tb> No.

   <SEP> amino acid derivative <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
 <tb> 16 <SEP> HN = V <SEP> 105/4
 <tb> <SEP> OH3CH2CO2-t-C4H9
 <tb> 17 <SEP> HN <SEP> 129-130 "C / 8
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> OH2
 <tb> 18 <SEP> HN = <SEP> 145 "C / 15
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hs
 <tb> <SEP> CH, -0
 <tb> 19 <SEP> HN <SEP> 156 "C / 10
 <tb> <SEP> OHICHICO2-t- · H9
 <tb> <SEP> (CH2) 2CH3
 <tb> 20 <SEP> HN <SEP> 93 "C / 26
 <tb> <SEP> CHCO2-t-C4lHg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> (CH2) 3CH3
 <tb> 21 <SEP> HN <SEP> 110 C / 27
 <tb> <SEP> CHCO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> (CH2) 4cH3
 <tb> 22 <SEP> HN <SEP> 124 "C / 26
 <tb> <SEP> CHCO2-t-C4.Hg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> CHIOHIOCHI
 <tb> 23 <SEP> HN <SEP> 88-90 C / 6
 <tb> <SEP> CHCO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> OH2
 <tb> 24 <SEP> HN <SEP> 116-118 C / 2
 <tb> <SEP> CH'CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> OH? CH3 <SEP>
 <tb> 25 <SEP> HN <SEP> = r <SEP> 167 "C / 16
 <tb> <SEP> CHCO2-t! C4Hg
 <tb>

    <SEP> CH3
 <tb> 26 <SEP> HN · ' <SEP> 12500/16
 <tb> <SEP> CHCO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb>
EMI26.2


 <tb> No. <SEP> amino acid derivative <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
 <tb> <SEP> OH3 <SEP>
 <tb> 27 <SEP> HN = <SEP> 141 C / 15
 <tb> <SEP> CHCO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> (CH2) 30H3
 <tb> 28 <SEP> HN = <SEP> 89 "C / 3
 <tb> <SEP> CH2CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> CH2 <SEP> "° gY <SEP>
 <tb> 29 <SEP> HN <SEP> 11100/1
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4He
 <tb> 30 <SEP> HN = <SEP> -Co1
 <tb> 30 <SEP> HN <SEP> 91-92 / 1
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4H9
 <tb> <SEP> C1120H10O202H1
 <tb> 31 <SEP> CH2CH2CO2C2Hs <SEP> 115 C / 2
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hs
 <tb> <SEP> OH
 <tb> <SEP> 0H30H30H0H3
 <tb> 32 <SEP> HN = <SEP> 82-84 "C / 2
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4H9
 <tb> <SEP> CH, CH, SOSIH,
 <tb> 33 <SEP> HN = <SEP> 15000 / 0.5
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> <SEP> 0H3CHIOH
 <tb> 34 <SEP> HN = <SEP> 95-96 "C / 2
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4H3
 <tb> <SEP>

   CH3C = CH
 <tb> 35 <SEP> HN
 <tb> <SEP> CH2CO2-t-C4Hg
 <tb> (B) N- (2-methoxyethyl) glycine ethyl ester.



   A solution of 165.2 g of 2-methoxyethylamine and 202.4 g of triethylamine in 1 liter of benzene is added dropwise at room temperature over a period of 1 hour while stirring with a solution of 334.0 g of ethyl bromoacetate in 200 ml of benzene. After the addition has ended, the mixture is heated under reflux for 2 hours, then cooled, the crystallized triethylamine hydrobromide is filtered off and washed with benzene. The filtrate is evaporated and the product distilled under reduced pressure. Yield 242.8 g (75.3% of theory) of the title compound of bp. 73 to 75 "C / 4 Torr.



   The following amino acid ethyl esters are prepared in the manner described above:
EMI27.1


 <tb> No. <SEP> amino acid ethyl ester <SEP> F., <SEP> OC <SEP> or <SEP> Kp.,
 <tb> <SEP> 0Torr
 <tb> <SEP> (CH2) 3CH3
 <tb> 1 <SEP> HN <SEP> 57-58 C / 3
 <tb> <SEP> CH2CO2C2H3
 <tb> <SEP> CH2CH20CH3
 <tb> 2 <SEP> HN <SEP> 63-64 C / 3
 <tb> <SEP> CH2CH2C02c2'Hs
 <tb> CH2% <SEP> 91-930C / 2
 <tb> <SEP> CH2CO2c2Hs
 <tb> CH2-O
 <tb> 4 <SEP> HN = <SEP> 101-20C
 <tb> <SEP> CHCH, CO, C, H ,.

   <SEP> HOI
 <tb> <SEP> I
 <tb> <SEP> co2c2HS
 <tb> <SEP> CO2C2Hs
 <tb> <SEP> 113-116 C / 3
 <tb> <SEP> OHICHICHICHI
 <tb> 5 <SEP> HN
 <tb> <SEP> CH2CO2c2Hs
 <tb> <SEP> CO2C2Hs
 <tb> <SEP> CH-CH2 <SEP> e
 <tb> 6 <SEP> HN = <SEP> 1 <SEP> 161170C / 1
 <tb> <SEP> CH2CO2c2Hs
 <tb> <SEP> OCH3
 <tb> <SEP> CH2CHCH3
 <tb> 7 <SEP> HN <SEP> 78-80 C / 2
 <tb> <SEP> CH2C02C2Hs
 <tb> <SEP> (CH2) 3CH3
 <tb> 8 <SEP> HN <SEP> 63-64 C
 <tb> <SEP> CHCO2C2Hs <SEP>. <SEP> HOI
 <tb> <SEP> I
 <tb> <SEP> CH2CO2c2Hs
 <tb> (C) N- (2-methoxyethyi) glycine benzyl ester p-toluenesulfonate.



   A solution of 55.8 g of N- (2-methoxyethyl) glycine tert. -butyl ester in 200 ml of benzene is mixed with 63.8 g of benzyl alcohol and 72.9 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The mixture is heated under reflux for 10 hours. At the same time, the water of reaction formed is separated off.



  When the reaction has ended, the solution is evaporated under reduced pressure and 300 ml of anhydrous diethyl ether are added to the residue. After 2 hours, the precipitate formed is filtered off, washed with anhydrous diethyl ether and recrystallized from ethyl acetate. Yield 99.2 g (85% of theory) of the title compound of melting point 95 to 96 "C.



   The following amino acid benzyl ester p-toluenesulfonates are prepared in the manner described above:
EMI27.2


 <tb> No. <SEP> amino acid benzyl ester-p-toluenesul <SEP> F., <SEP> C
 <tb> <SEP> fonat
 <tb> <SEP> aH2) 20H3
 <tb> <SEP> 1 <SEP> HN = <SEP> 97-99
 <tb> <SEP> CH2CO2CH2C)
 <tb> <SEP> (CH2) 3CH3
 <tb> <SEP> 2 <SEP> HN <SEP> 122-124
 <tb> <SEP> 0HI0010H2 <SEP>
 <tb> <SEP> CH2CH (CH3) 2
 <tb> <SEP> 3 <SEP> HNCH2CQCH2 <SEP> 94-95
 <tb> <SEP> cHco,

    <SEP> c <SEP> 7,
 <tb> <SEP> (CH3) 20H3
 <tb> <SEP> 4 <SEP> HN <SEP>, 5rN \ <SEP> 66-68
 <tb> <SEP> CH2CH2C02CH2 <SEP> v
 <tb> <SEP> (OH3) 4CH1
 <tb> <SEP> 5 <SEP> HN <SEP> 101-102
 <tb> <SEP> CH10020H3 <SEP>
 <tb> <SEP> CHI <SEP>
 <tb> <SEP> 6 <SEP> HN <SEP> ns <SEP> 140-143
 <tb> <SEP> 0H30020H3 <SEP>
 <tb> <SEP> CH2 <SEP> e
 <tb> <SEP> 7 <SEP> HN <SEP> 154-156
 <tb> <SEP> OHIOHICO2CHI <SEP> w
 <tb> <SEP> OH3OH3 <SEP>
 <tb> <SEP> 8 <SEP> HN <SEP> 133-135
 <tb> <SEP> CH2CO2CH2 <SEP> v
 <tb> <SEP> 9 <SEP> HN'ö <SEP> 133-135
 <tb> <SEP> CH2CO2CH2O
 <tb> <SEP> OH3
 <tb> 10 <SEP> HN <SEP> // wS <SEP> 133-138
 <tb> <SEP> CH3CO1GH3 <SEP> w
 <tb> <SEP> (CH2) 2CH3
 <tb> <SEP> 11 <SEP> HN <SEP> n <SEP> 103-106
 <tb> <SEP> 0H0020H3 <SEP>
 <tb> <SEP> 1
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> (CH,) 3CH,
 <tb> 12 <SEP> HN <SEP>,

    <SEP> - <SEP> 92-94
 <tb> <SEP> 0H0O30H3 <SEP>
 <tb> <SEP> I
 <tb> <SEP> CH3
 <tb>
EMI28.1


 <tb> No. <SEP> amino acid benzyl ester-p-toluenesul <SEP> F., <SEP> C
 <tb> <SEP> fonat
 <tb> <SEP> 0113 <SEP>
 <tb> 13 <SEP> HN = <SEP> Y <SEP> 123-126
 <tb> <SEP> CHCO, CH, <SEP>
 <tb> <SEP> I
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> 0HI0H1 <SEP>
 <tb> 14 <SEP> HN <SEP> 011 / <SEP> 119-123
 <tb> <SEP> 01100
 <tb> <SEP> 22
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> l
 <tb> <SEP> CH, <SEP> -g
 <tb> 15 <SEP> HN = <SEP> 130-131
 <tb> <SEP> 0H30020H2 <SEP>
Attempt C
Production of 2-pipendincarboxylic acids and their esters (A) 4-methyl-2-pipeHdincarbonsonitrile.



   A solution of 33.6 g (0.21 mol) of 4-methylpiperidine acetate in 10 ml of water is added dropwise to 500 g of a 10 percent sodium hypochlorite solution cooled in an ice bath within 1 hour. After the addition has ended, the reaction product is extracted twice with 500 ml of diethyl ether and the ether extract is dried over sodium sulfate. The ether solution is then evaporated and the residue is added dropwise to a refluxing solution of 11.8 g (0.21 mol) of potassium hydroxide in 100 ml of 96 percent ethanol. The mixture is refluxed for a further 10 minutes. Then the ethanol is distilled off, the residue is taken up in 50 ml of 2N sodium hydroxide solution and extracted with diethyl ether.



  The ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is added to an ice-cooled solution of 27 g (1 mol) of hydrocyanic acid and 25 ml of concentrated hydrochloric acid in 300 ml of water. The solution is stirred for 4 hours at 10 to 200C and then made alkaline with solid sodium hydroxide. The reaction product is extracted with diethyl ether, the ether extract is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The product is distilled. Yield 17 g (66% of theory) of 4-methyl-2-piperidinecarbonsonitrile of bp. 96 to 97 "C / 10 Torr.



   The following 2-piperidinecarboxylic acid nitriles are prepared in the manner described above:
EMI28.2

EMI28.3


 <tb> No. <SEP> R7 <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
 <tb> 1 <SEP> 4-CH2CH3 <SEP> 105-106 C / 9
 <tb> 2 <SEP> 4-CH2CH2CH3 <SEP> 116 "C / 8
 <tb> <SEP> OH3
 <tb> 3 <SEP> 4tH <SEP> 104 C / 4
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 4 <SEP> 2-CH3
 <tb> (B) 4-methyl-2-pipendincarboxylic acid hydrochloride.



   A solution of 16 g of 4-methyl-2-piperidinecarbonitrile in 250 ml of 6N hydrochloric acid is heated under reflux for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated and the residue is recrystallized from water. Yield 13 g of the title compound.



     (C) ethyl 4-methyl-2-piperidinecarboxylate.



   A solution of 13 g (0.072 mol) of 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid hydrochloride and 50 ml of thionyl chloride in 300 ml of ethanol is heated under reflux for 4 hours. The solvent is then distilled off under reduced pressure and the residue is mixed with a mixture of chloroform and saturated potassium carbonate solution. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled. Yield 7.4 g (60% of theory) of the title compound of bp. 76 to 77 "C / 3 Torr.

 

   (D) 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid benzyl ester p-toluenesulfonate.



   A solution of 20 g (0.112 mol) of 4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid hydrochloride, 24 g (0.224 mol) of benzyl alcohol and 25.6 g (0.134 mol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 100 ml of benzene is heated under reflux for 5 hours . At the same time, the water of reaction formed is distilled off.



  After the reaction has ended, the solvent is distilled off and the residue is washed with a mixture of diethyl ether and n-hexane and recrystallized. Yield 10 g (22% of theory) of the title compound of mp 160 to 163 "C.



   The following 2-piperidinecarboxylic acid esters are prepared in the manner described above:
EMI29.1

EMI29.2


 <tb> No. <SEP> R7 <SEP> acid <SEP> Kp., <SEP> 0Torr
 <tb> <SEP> rest
 <tb> 1 <SEP> 4-CH2CH3 <SEP> - <SEP> 82-84 "C / 3.5
 <tb> 2 <SEP> 4-CH2CH2CH3 <SEP> 1101
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 3 <SEP> 4-CH = <SEP> 95-960C / 2
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 4 <SEP> 2-CH3 <SEP> - <SEP> 57 "C / 3
 <tb>
The morpholine-3-carboxylic acid hydrochloride is produced in the manner described above from F. 200 to 202 "C. The following starting compounds for the preparation of the N3-arylsulfonyl-L-argininamides are prepared according to the following literature citations:
EMI29.3


 <tb> connection <SEP> literature citation
 <tb> <SEP> 00211
 <tb> HN) 5S <SEP> J. <SEP> Org. <SEP> Chem., <SEP> 29 <SEP> 2203 <SEP> (1964)
 <tb> KN /
 <tb> <SEP> c02H
 <tb> LD !, T <SEP> j0 <SEP> J.

   <SEP> Org. <SEP> 292203 (1964)
 <tb> <SEP> 00211
 <tb> l \ S <SEP> J. <SEP> on <SEP> Chem. <SEP> Soc., <SEP> 59 <SEP> 200 <SEP> (1937)
 <tb> <SEP> 00211
 <tb> 11) 4 <SEP> Zh. <SEP> Obshch. <SEP> Khim., <SEP> 9 <SEP> 2245 <SEP> (1973)
 <tb> <SEP> NfI
 <tb> <SEP> Ber., <SEP> 44 <SEP> 2034 <SEP> (1911)
 <tb> OO <SEP> Ber., <SEP> II
 <tb> <SEP> 2
 <tb> t <SEP> 1 <SEP> (D) <SEP> (D) <SEP> or <SEP> (L) <SEP> Ber., <SEP> 65 <SEP> 927 <SEP> (1932)
 <tb> <SEP> 2
 <tb> <SEP> II
 <tb>
The methyl or ethyl esters of the aforementioned compounds are prepared in a conventional manner. Thiamorpholine -3-carboxylic acid ethyl ester boils at 108 "C / 4 Torr.

 

      Piperidine-2,6-dicarboxylic acid diethyl hydrochloride is prepared in the usual way by esterification of piperidine-2,6-dicarboxylic acid; F. 184 to 18600. Isoindoline-1-carboxylic acid is analogous to the process for the preparation of isoquinoline-3-carboxylic acid according to Ber., Vol. 44 (1911), S.



  Made in 2034. Isoindoline-1-carboxylic acid ethyl ester hydrochloride is prepared in the usual way by esterification of isoindoline-1-carboxylic acid; F. 139 to 140.5 "C.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N2-Arylsulfonyl-L-argininamiden der allgemeinen Formel EMI1.1 in der R folgende Bedeutung hat: (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI1.2 in der R1 einen C2-CIo-Alkyl-, C3-C1O-Alkenyl-, C3-Clo-Al- kinyl-, C2-C10-Alkoxyalkyl-, C2-C10-Alkylthioalkyl-, C2-C10 -Alkylsulfinylalkyl-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C2-C10-Carboxyalkyl-, C3-C10-Alkoxycarbonylalkyl-, C3-C10-Alkylcarbonylalkyl-, C1-C10-Halogenzlkyl-, C7-C15-Aralkyl-, C8-C15-&alpha;  PATENT CLAIM Process for the preparation of N2-arylsulfonyl-L-arginine amides of the general formula EMI1.1  in which R has the following meaning: (a) a group of the general formula EMI1.2  in the R1 a C2-C10-alkyl, C3-C1O-alkenyl, C3-Clo-alkynyl, C2-C10-alkoxyalkyl-, C2-C10-alkylthioalkyl-, C2-C10 -alkylsulfinylalkyl-, C1- C10-hydroxyalkyl-, C2-C10-carboxyalkyl-, C3-C10-alkoxycarbonylalkyl-, C3-C10-alkylcarbonylalkyl-, C1-C10-haloalkyl, C7-C15-aralkyl-, C8-C15-? ;-Carb- oxyaralkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C4-C10-Cycloalkylalkyl-, Furfurylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydrofurfurylrest, einen 3-Furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-3-furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2(3- oder 4)-pyranylmethyloder 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylrest, einen 2-Thenyloder 3-Thenylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2-thenyl- oder Tetrahydro-3-thenylrest, R2 ein Wasserstoffatom, ; -Carboxyaralkyl, C3-C10-cycloalkyl, C4-C10-cycloalkylalkyl, furfuryl, a tetrahydrofurfuryl radical optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, a 3-furylmethyl radical, one optionally by at least a C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical substituted tetrahydro-3-furylmethyl radical, a tetrahydro-2 (3- or 4) -pyranylmethyl or 1,4-dioxa optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical -2-cyclohexylmethyl radical, a 2-thenyl or 3-thenyl radical, a tetrahydro-2-thenyl or tetrahydro-3-thenyl radical optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, R2 a hydrogen atom, einen C1-ClO-Alkylrest, einen C6-C1O-Arylrest, einen C7-C,fAralkylrest oder einen 5-Indanylrest bedeutet und n den Wert 1, 2 oder 3 hat; (b) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI1.3 in der R3 ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkyl-, C3-C10- -Alkenyl-, C3-C1O-Alkinyl-, C2-C1O-Alkoxyalkyl-, C2-C1o-Al- kylthioalkyl-, C2-C10-Alkylsulfinylalkyl-, C1-C10-Hydroxyalkyl-, C2-C10-Carboxyalkyl-, C3-C10-Alkoxycarbonylalkyl-, C3-C10-Alkoxycarbonylalkyl-, C3-C10-Halogenalkyl-, C7-C15 -Aralkyl-, C8-C15-&alpha;  represents a C1-ClO-alkyl radical, a C6-C1O-aryl radical, a C7-C, f-aralkyl radical or a 5-indanyl radical and n has the value 1, 2 or 3; (b) a group of the general formula EMI1.3  in the R3 a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl, C3-C10- alkenyl, C3-C1O-alkynyl, C2-C1O-alkoxyalkyl, C2-C1o-alkylthioalkyl, C2-C10-alkylsulfinylalkyl -, C1-C10-hydroxyalkyl-, C2-C10-carboxyalkyl-, C3-C10-alkoxycarbonylalkyl-, C3-C10-alkoxycarbonylalkyl-, C3-C10-haloalkyl-, C7-C15-aralkyl-, C8-C15-? ;-Carboxyaralkyl-, C3-C10-Cycloalkyl-, C4-C10-Cycloalkylalkyl-, Furfuryl-, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydrofurfurylrest, einen 3-Furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-Cs-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-3-furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-Cs -Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2(3oder 4)-pyranylmethyl- oder 1,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylrest, einen 2-Thenyl- oder 3-Thenylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen Cl-Cs-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2-thenyl- oder Tetrahydro-3-thenylrest, R4 einen C1-ClO-Alkylrest, eine Carboxylgruppe, Carboxyaralkyl, C3-C10-cycloalkyl, C4-C10-cycloalkylalkyl, furfuryl, a tetrahydrofurfuryl radical optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, a 3-furylmethyl radical, one optionally by at least one C1-Cs-alkyl and / or alkoxy radical substituted tetrahydro-3-furylmethyl radical, a tetrahydro-2 (3 or 4) -pyranylmethyl- or 1,4-dioxa- optionally substituted by at least one C1-Cs-alkyl and / or alkoxy radical 2-cyclohexylmethyl radical, a 2-thenyl or 3-thenyl radical, a tetrahydro-2-thenyl or tetrahydro-3-thenyl radical which is optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical, R4 is a C1-ClO-alkyl radical , a carboxyl group, einen C2-C10-Alkoxycarbonyirest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Phenylrest, einen C7-Cl2-Aralkylrest oder einen durch einen C1-C5-Alkyl- oder Alkoxyrest kernsubstituierten Benzylrest, und R5 ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkyl-, C6-C10-Aryl-, C,-C12-Aralkyl- oder 5-Indanylrest bedeutet und m den Wert 0,1 oder 2 hat;  a C2-C10-alkoxycarbonyl radical, a phenyl radical optionally substituted by at least one C1-C5-alkyl and / or alkoxy radical, a C7-Cl2-aralkyl radical or a benzyl radical which is nucleus-substituted by a C1-C5-alkyl or alkoxy radical, and R5 is a hydrogen atom represents a C1-C10-alkyl, C6-C10-aryl, C, -C12-aralkyl or 5-indanyl radical and m has the value 0.1 or 2; ; (c) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI1.4 in der R6 eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR3 darstellt, in der R3 ein Wasserstoffatom, einen Cl-Clo-Alkyl-, C6-C1O-Aryl-, C7-Cl2-Aralkyl- oder 5-Indanylrest und (R7)p ein Wasserstoffatom, einen C1- C10-Alkylrest, eine Phenyl-, C1-Cs-Alkoxy- oder Carboxylgruppe darstellt und p den Wert 1 bis 5 hat und R6 in der 2- oder 3-Stellung und (R7)P in der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung steht; ; (c) a group of the general formula EMI1.4  in which R6 represents a group of the general formula -COOR3, in which R3 represents a hydrogen atom, a Cl-Clo-alkyl, C6-C1O-aryl, C7-Cl2-aralkyl or 5-indanyl radical and (R7) p represents a hydrogen atom represents a C1-C10-alkyl radical, a phenyl, C1-Cs-alkoxy or carboxyl group and p has the value 1 to 5 and R6 in the 2- or 3-position and (R7) P in the 2-, 3rd -, 4-, 5- or 6-position; ; (d) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI1.5 die gegebenenfalls durch mindestens einen C1-Q-Alkyl- und/ oder Alkoxyrest substituiert ist und in der R9 ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkyl-, C6-C1O-Aryl-, C7-C12-Aralkyl- oder 5-Indanylrest bedeutet und r den Wert 1, 2, 3 oder 4 hat; (e) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI1.6 in der Rlo ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkyl-, C6-ClO- -Aryl-, C7-C12-Aralkyl- oder 5-Indanylrest und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet und q den Wert 0 oder 1 hat; ; (d) a group of the general formula EMI1.5  which is optionally substituted by at least one C1-Q-alkyl and / or alkoxy radical and in which R9 denotes a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl, C6-C1O-aryl, C7-C12-aralkyl or 5-indanyl radical and r is 1, 2, 3 or 4; (e) a group of the general formula EMI1.6  in which Rlo represents a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl, C6-ClO- aryl, C7-C12-aralkyl or 5-indanyl radical and Z represents an oxygen or sulfur atom or a sulfinyl group and q represents the value 0 or 1 Has; oder (f) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI1.7 in der Rll ein Wasserstoffatom, einen C1-C10-Alkyl-, C6-ClO- -Aryl-, C7-C12-Aralkyl- oder 5-Indanylrest bedeutet, i den Wert 0, 1 oder 2 und j den Wert 0, 1 oder 2 hat und die Summe von i + j den Wert 1 oder 2 hat, und Ar eine Naphthyl- oder gegebenenfalls durch mindestens einen C1-C5- -Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierte 5,6,7,8-Tetrahydronaphthylgruppe, eine durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe, einen C1-Clo-Al- kyl- oder Alkoxyrest oder eine C2-C20-Dialkylaminogruppe substituierte Naphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano- oder Hydroxylgruppe,  or (f) a group of the general formula EMI1.7  in which R11 represents a hydrogen atom, a C1-C10-alkyl, C6-ClO- aryl, C7-C12-aralkyl or 5-indanyl radical, i the value 0, 1 or 2 and j the value 0, 1 or 2 and the sum of i + j has the value 1 or 2, and Ar is a naphthyl or 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl group optionally substituted by at least one C1-C5- alkyl and / or alkoxy radical, one by at least one halogen atom, a nitro, cyano or hydroxyl group, a C1-Clo-alkyl or alkoxy radical or a C2-C20 dialkylamino group substituted naphthyl group, one optionally substituted by at least one halogen atom, a nitro, cyano or hydroxyl group, einen Cl-Clo-Alkyl- oder Alkoxyrest oder eine C2-C20-Dialkylaminogruppe substituierte Phenylgruppe, einen CrC12-Aralkylrest, eine Gruppe der Formel EMI2.1 wobei die Benzolkerne gegebenenfalls durch mindestens einen Cl-C5-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituiert sind und in der R12 ein Wasserstoffatom, einen C1-Clo-Alkyl- oder Alkoxyrest darstellt, und ihren Salzen mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein NG-substituiertes N2-Arylsulfonyl-L-argininamid der allgemeinen Formel EMI2.2 in der R und Ar die vorstehende Bedeutung haben und R' und R" ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe darstellen und mindestens einer der Reste R' und R" eine Nitrogruppe bedeutet,  a Cl-Clo-alkyl or alkoxy radical or a C2-C20-dialkylamino group substituted phenyl group, a CrC12-aralkyl radical, a group of the formula EMI2.1  wherein the benzene nuclei are optionally substituted by at least one Cl-C5-alkyl and / or alkoxy radical and in which R12 represents a hydrogen atom, a C1-Clo-alkyl or alkoxy radical, and their salts with acids or bases, characterized in that an NG-substituted N2-arylsulfonyl-L-argininamide of the general formula EMI2.2  in which R and Ar have the above meaning and R 'and R "represent a hydrogen atom or a nitro group and at least one of the radicals R' and R" represents a nitro group, der Hydrogenolyse unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.  subject to hydrogenolysis and optionally converting the compound obtained into a salt with an acid or base. Es wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, Arzneistoffe zur Prophylaxe und zur Therapie von Thrombosen zu entwickeln. Aus der US-PS 3 622 615 sind N2-(p -Tolylsulfonyl)-L-argininester bekannt, die Thrombin-Inhibitoren darstellen. Schliesslich sind in der DT-OS 2 438 851 N2-Dansyl-L-argininester und -amide beschrieben, die Throm bin4nhibitoren darstellen und sich zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eignen.  Numerous attempts have been made to develop drugs for the prophylaxis and therapy of thromboses. From US Pat. No. 3,622,615 N2- (p -tolylsulfonyl) -L-arginine esters are known which are thrombin inhibitors. Finally, DT-OS 2,438,851 describes N2-dansyl-L-arginine esters and amides, which are thrombin inhibitors and are suitable for the prophylaxis and therapy of thromboses. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue N2-Arylsulfonyl-L-argininamide zu schaffen, die hochspezifische Thrombin-Inhibitoren darstellen und sich zur Prophylaxe und Therapie von Thrombosen eignen und die sich durch eine niedrige Toxizität auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.  The invention has for its object to provide new N2-arylsulfonyl-L-argininamides which are highly specific thrombin inhibitors and are suitable for the prophylaxis and therapy of thromboses and which are characterized by a low toxicity. This object is achieved by the invention. Gegenstand der Erfindung sind somit N2-Arylsulfonyl -L-argininamide der allgemeinen Formel EMI2.3 und ihre Salze mit Säuren oder Basen, in der R folgende Bedeutung hat: entweder (a) eine Gruppe der allgemeinen Formel EMI2.4 in der R1 einen C2-C10-Alkylrest, einen C3-C10-Alkenylrest, einen C3-C10-Alkinylrest, einen C2-C10-Alkoxyalkylrest, einen C2-C,0-Alkylthioalkylrest, einen C2-Cl0-Alkylsulfinylalkylrest, einen C1-C10-Hydroxyalkylrest, einen C2-clo-carboxyalkyl- rest, einen C3-C10-Alkoxycarbonylalkylrest, einen C3-Clo-Al- kylcarbonylalkylrest,  The invention thus relates to N2-arylsulfonyl-L-argininamides of the general formula EMI2.3  and their salts with acids or bases, in which R has the following meaning: either (a) a group of the general formula EMI2.4  in which R1 is a C2-C10-alkyl radical, a C3-C10-alkenyl radical, a C3-C10-alkynyl radical, a C2-C10-alkoxyalkyl radical, a C2-C, 0-alkylthioalkyl radical, a C2-Cl0-alkylsulfinylalkyl radical, a C1- C10-hydroxyalkyl radical, a C2-clo-carboxyalkyl radical, a C3-C10-alkoxycarbonylalkyl radical, a C3-clo-alkylcarbonylalkyl radical, einen C1-C10-Halogenalkylrest, einen CrC15-Aralkylrest, einen C8-Cl5-x-Carboxyaralkylrest, einen C3-C10-Cycloalkylrest, einen C4-C10-Cycloalkylalkylrest, einen Furfurylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen Cl-Cs-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydrofurfurylrest, einen 3-Furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen Cl-Cs-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-3-furylmethylrest, einen gegebenenfalls durch mindestens einen Cl-Cs-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2(3- oder 4)-pyranylmethyl- oder 1 ,4-Dioxa-2-cyclohexylmethylrest, einen 2-Thenyl- oder 3-Thenylrest,  a C1-C10-haloalkyl radical, a CrC15-aralkyl radical, a C8-Cl5-x-carboxyaralkyl radical, a C3-C10-cycloalkyl radical, a C4-C10-cycloalkylalkyl radical, a furfuryl radical, one optionally by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical substituted tetrahydrofurfuryl radical, a 3-furylmethyl radical, a tetrahydro-3-furylmethyl radical optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical, a tetrahydro optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical -2 (3- or 4) -pyranylmethyl or 1,4-dioxa-2-cyclohexylmethyl, a 2-thenyl or 3-thenyl radical, einen gegebenenfalls durch mindestens einen Cl-Cs-Alkyl- und/oder Alkoxyrest substituierten Tetrahydro-2-thenyl- oder Tetrahydro-3-thenylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen C1-Cl0-Alkylrest, einen C6-C10-Aryl- rest, einen C7-Cl2-Aralkylrest oder einen 5-Indanylrest bedeutet und n den Wert 1, 2 oder 3 hat; oder (b) eine Gruppe der allgemeinen Formel **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  a tetrahydro-2-thenyl or tetrahydro-3-thenyl radical which is optionally substituted by at least one Cl-Cs-alkyl and / or alkoxy radical, R2 is a hydrogen atom, a C1-Cl0-alkyl radical, a C6-C10-aryl radical, one C7-Cl2-aralkyl radical or a 5-indanyl radical and n has the value 1, 2 or 3; or (b) a group of the general formula ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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